Pombiliti 105 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe ou d'autres maladies métaboliques ou neuromusculaires héréditaires.
La cipaglucosidase alfa doit être administrée en association avec des gélules de 65 mg de miglustat. Pour cette raison, le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du miglustat gélules de 65 mg doit être consulté avant de prendre la cipaglucosidase alfa afin de déterminer le nombre de gélules (basé sur le poids corporel), l'heure de la prise et la durée de jeûne nécessaires.
<u>Posologie </u>
La dose recommandée de la cipaglucosidase alfa est de 20 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines. La perfusion de Pombiliti doit commencer une heure après la prise des gélules de miglustat.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">miglustat.</td> </tr> </table><b>Figure 1. Calendrier de dosage </b>
- La perfusion de cipaglucosidase alfa doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
La réponse des patients au traitement doit être évaluée systématiquement sur la base d'une évaluation complète de toutes les manifestations cliniques de la maladie. En cas de réponse insuffisante ou d'effets secondaires intolérables, l'arrêt de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doit être envisagé, voir rubrique 4.4. La prise des deux médicaments doit être soit poursuivie, soit interrompue.
<i>Passage d'un traitement enzymatique substitutif (TES) à un autre </i>
En cas de passage d'un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, le patient peut commencer le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat au moment prévu pour l'administration suivante (c.-à-d. environ 2 semaines après la dernière administration de la TES).
Les patients qui sont passés d'un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doivent être informés de poursuivre toute prémédication utilisée avec le TES précédent afin de minimiser les réactions liées à la perfusion (RLP). En fonction de la tolérance, la prémédication peut être modifiée, voir rubrique 4.4.
<i>Dose manquée </i>
Si la perfusion de la cipaglucosidase alfa ne peut pas être commencée dans les 3 heures suivant l'administration orale du miglustat, le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat doit être reprogrammé au moins 24 heures après la prise du miglustat. Si l'administration a été omise à la fois pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, le traitement doit avoir lieu dès que possible.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Personnes âgées </i>
L'expérience relative à l'utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés, voir rubrique 5.2.
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
La sécurité et l'efficacité de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n'ont pas été évaluées chez les patients présentants une insuffisance rénale et/ou hépatique. En cas d'administration toutes les deux semaines, l'augmentation de l'exposition plasmatique au miglustat résultant d'une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère ne devrait pas avoir d'impact perceptible sur l' exposition à la cipaglucosidase alfa et ne devrait pas affecter l'efficacité et la sécurité d'emploi de la cipaglucosidase alfa de manière cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. La sécurité d'emploi et l'efficacité de la cipaglucosidase alfa chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été évaluée. Par conséquent, aucun schéma posologique ne peut être recommandé pour ces patients.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de la cipaglucosidase alfa en association avec le traitement par le miglustat n'ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
La cipaglucosidase alfa doit être administrée par perfusion intraveineuse.
La perfusion de la dose de 20 mg/kg est normalement administrée sur une durée de 4 heures si elle est tolérée. La perfusion doit être administrée de manière progressive. Une perfusion initiale de cipaglucosidase alfa à un débit de 1 mg/kg/h est recommandée. Ce débit de perfusion peut être progressivement augmenté à 2 mg/kg/h environ toutes les 30 minutes en l'absence de signes de réactions liées à la perfusion (RLP), jusqu'à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h. Le débit de perfusion doit être déterminé en fonction de l'expérience antérieure du patient pendant la perfusion. Le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion peut être interrompue temporairement en cas de RLP légères à modérées. En cas d'allergie sévère, d'anaphylaxie, de RLP graves ou sévères, l'administration doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré, voir rubriques 4.3 et 4.4.
<i>Perfusion à domicile </i>
La perfusion de cipaglucosidase alfa à domicile peut être envisagée chez les patients qui tolèrent bien leurs perfusions et qui n'ont pas d'antécédents de RLP modérées ou sévères depuis quelques mois. La décision de faire passer un patient aux perfusions à domicile doit être prise après évaluation et sur recommandation du médecin traitant. Les comorbidités sous-jacentes d'un patient et sa capacité à respecter les exigences liées à la perfusion à domicile doivent être prises en compte lors de l'évaluation de son éligibilité à recevoir une perfusion à domicile. Les critères suivants doivent être considérés :
• Le patient ne doit présenter aucune affection concomitante en cours qui, selon l'avis du médecin, pourrait affecter la capacité du patient à tolérer la perfusion.
• Le patient est considéré comme médicalement stable. Une évaluation complète doit être effectuée avant le début de la perfusion à domicile.
• Le patient doit avoir reçu pendant quelques mois des perfusions de cipaglucosidase alfa sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe, dans un hôpital ou dans un autre cadre approprié aux soins ambulatoires. La documentation d'un schéma de perfusions bien tolérées est une condition préalable à l'initiation de la perfusion à domicile.
• Le patient doit être volontaire et capable de se conformer aux procédures de perfusion à domicile. • L'infrastructure, les ressources et les procédures de perfusion à domicile, y compris la formation, doivent être établies et mises à la disposition du professionnel de santé. Le professionnel de santé doit être toujours disponible pendant la perfusion à domicile et pendant une durée déterminée après la perfusion, en fonction de la tolérance du patient avant de commencer la perfusion à domicile.
Si le patient présente des réactions indésirables pendant la perfusion à domicile, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré (voir rubrique 4.4). Il peut être nécessaire de réaliser les perfusions suivantes dans un hôpital ou dans un cadre approprié de soins ambulatoires jusqu'à l'arrêt de la survenue de toute réaction indésirable de ce type . La dose et le débit de la perfusion ne doivent pas être modifiés sans consulter le médecin responsable.
Le produit reconstitué avant la dilution est une solution d'aspect transparent à opalescent, incolore à légèrement jaune. Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Atteinte respiratoire
Cardiopathie
Femme en âge de procréer
Grossesse
Titre élevé d'IgG
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Des mesures contraceptives fiables doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement, voir rubrique 5.3. Ce médicament n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception fiable.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez la femme enceinte. La cipaglucosidase alfa seule n'a pas montré de toxicité sur la reproduction. Les études chez l'animal avec le miglustat seul ainsi qu'avec la cipaglucosidase alfa et le miglustat ont montré une toxicité sur la reproduction, voir rubrique 5.3. La cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait, voir rubrique 5.3. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de la cipaglucosidase alfa sur la fertilité.
Les données précliniques n'ont pas révélé de résultats défavorables significatifs avec la cipaglucosidase alfa, voir rubrique 5.3.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
| La maladie de Pompe est causée par un déficit en alpha-glucosidase acide (GAA) qui dégrade le |
| glycogène en glucose dans les lysosomes. La cipaglucosidase alfa est conçue pour remplacer |
| l'enzyme endogène absente ou altérée. |
La cipaglucosidase alfa est stabilisée par le miglustat, minimisant la perte d'activité enzymatique dans le sang pendant la perfusion de cette enzyme hydrolytique spécifique du glycogène, enrichie en N-glycanes bis-M6P pour une liaison à haute affinité avec le récepteur du mannose-6-phosphate (CI-MPR) indépendant des cations. Après fixation, elle est internalisée dans le lysosome, où elle subit un clivage protéolytique et une coupure des groupements N-glycanes, qui sont tous deux nécessaires pour produire la forme la plus mature et la plus active de l'enzyme GAA. La cipaglucosidase alfa exerce alors une activité enzymatique en clivant le glycogène, en réduisant le glycogène intramusculaire et en améliorant les lésions tissulaires.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude clinique de phase 3 de 52 semaines, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contre traitement actif, a été menée chez des patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, à raison de 195 mg ou 260 mg en fonction du poids du patient, ou pour recevoir 20 mg/kg de l'alglucosidase alfa en association avec un placebo, toutes les deux semaines pendant 52 semaines. La population d'efficacité comprenait un total de 122 patients, dont 95 avaient été préalablement traités une TES par l'alglucosidase alfa (préalablement traités par TES) et 27 n'avaient jamais reçu de TES (naïfs de TES).
Les données démographiques, les scores au test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Distance, 6MWD) à l'inclusion et la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite en position assise étaient généralement similaires dans les 2 bras de traitement, voir Tableau 2. Plus des deux tiers (67 %) des patients préalablement traités par TES étaient sous TES depuis plus de 5 ans avant d'entrer dans l'étude de phase 3 (moyenne de 7,4 ans).
Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion
| Caractéristiques à l'inclusion | Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n = 85 |
Alglucosidase alfa en association avec le placebo n = 37 |
| Âge au moment du consentement éclairé (ans) moyenne (ET) |
47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
| Sexe masculin (en n et %) | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
| Poids (kg), moyenne (ET) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
| Préalablement traités par TES, n (%) | 65 (76,5) | 30 (81.1) |
| Âge à la première dose de TES (ans), moyenne (ET) |
40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
| 6MWD (m), moyenne (ET) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| CVF % en position assise, moyenne (ET) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD : distance de marche de 6-minutes; CVF % : capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET : écart-type ; TES : thérapie enzymatique de substitution
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'évaluation du test 6MWD (critère d'évaluation principal) et la CVF prédite en pourcentage en position assise. Les principaux critères d'évaluation pharmacodynamiques comprenaient les taux de créatine kinase (CK) sériques et de tétrasaccharides de glucose urinaires (Hex-4).
Fonction motrice
Test de marche de 6 minutes (6MWD) à 52 semaines
Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat présentaient une amélioration moyenne de la distance de marche de 20 mètres par rapport à l'inclusion , contre une amélioration moyenne de 8,3 mètres chez les patients traités par l'alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat de 11,7 mètres (IC à 95 % [-1,0, 24,4] p = 0,07) (Tableau 3).
Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l'inclusion de 15,9 mètres, contre une amélioration moyenne de 1 mètre avec le traitement par l'alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
Les patients naïfs d'ERT traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l'inclusion de
28,5 mètres, contre 52,7 mètres chez les patients traités par l'alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 7), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa/miglustat de -24,2 mètres (IC à 95 % [-60,0, 11,7]).
Tableau 3 : Résumé du test de marche de 6 minutes chez tous les patients à 52 semaines
| 6MWD (mètres) | Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat |
Alglucosidase alpha en association avec un placebo |
| A l'inclusion n Moyenne (ET) Médiane |
n = 85 357,9 (111,8) 359,5 |
n = 37 351,0 (121,3) 365,5 |
| Variation par rapport à l'inclusion à la semaine 52 n Moyenne (ET) (IC à 95 %) |
n = 85 20,0 (3,5) (13,1, 26,9) |
n = 37 8,3 (5,3) (-2,2, 18,8) |
| Variation par rapport à la semaine 52 Diff. des moyennes (ErT) (IC à 95 %) Valeur de p bilatérale |
11,7 (6,4) (-1,0, 24,4) p = 0,07* |
|
Diff. : différence ; ET : écart type ; ErT : erreur type ; IC : intervalle de confiance
*Données estimées basées sur un modèle mixte pour mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT OBS) et excluant les valeurs aberrantes.* Le critère d'évaluation principal n'a pas atteint la supériorité.
Fonction pulmonaire
CVF en % de la valeur prédite en position assise à 52 semaines
Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l'inclusion , contre -3,7 % chez les patients traités par l'alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
Chez les patients prélablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l'inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l'alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
Chez les patients naïfs de TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20), la variation moyenne de la CVF par rapport à l'inclusion était de -5,2 %, contre -2,4 % chez les patients traités par l'alglucosidase alfa-placebo (n = 7), indiquant un déclin similaire de – 2,8% entre les deux groupes avec un IC à 95 % (-7,8, 2,3).
Tableau 4 : Résumé de la CVF en % de la valeur prédite chez tous les patients à 52 semaines
| CVF prédite en pourcentage en position assise |
Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat |
Alglucosidase alpha en association avec un placebo |
| Inclusion Moyenne (ET) Médiane |
n = 85 70,7 (19,6) 70,0 |
n = 37 69,7 (21,5) 71,0 |
| Variation par rapport à l'inclusion à la semaine 52 n Moyenne (ET) (IC à 95 %) |
n = 85 -1,4 (0,6) (-2,5, -0,3) |
n = 37 -3,7 (0,9) (-5,4, -2,0) |
| Variation par rapport à la semaine 52 Diff. des moyennes (ErT) (IC à 95 %) |
2,3 (1,1) (0,2, 4,4) |
|
Diff. : différence ; ET : écart type ; ErT : erreur type ; IC : intervalle de confiance
Données rapportées basées sur un modèle mixte pour l'analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) avec le point temporel réel des évaluations (population ITT-OBS) excluant les valeurs aberrantes dans la population ITT.
Critères d'évaluation secondaires
Les effets observés pour les critères d'évaluation secondaires vont dans le sens des conclusions issues du test de marche de 6 minutes et de la CVF en % de la valeur prédite en position assise.
Les patients traités par 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le stabilisateur enzymatique, le miglustat, toutes les deux semaines ont montré une réduction moyenne de la CK
de -22,4 % par rapport à une augmentation moyenne de +15,6 % chez les patients traités par l'alglucosidase alfa-placebo et une réduction moyenne de -31,5 % de l'Hex-4 par rapport à une augmentation moyenne de +11,0 % chez les patients traités par l'alglucosidase alfa et placebo, après 52 semaines.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la cipaglucosidase alfa dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement de la glycogénose de type II (maladie de Pompe) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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Source : BDPM
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