Plegridy 63 microgrammes + 94 microgrammes, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs, immunostimulants,interférons, Code ATC : L03AB13
Le peginterféron bêta-1a est un interféron bêta-1a conjugué à une molécule linéaire unique deméthoxy poly(éthylèneglycol)-O-2-méthylpropionaldéhyde (20 kDa
mPEG-O-2-méthylpropionaldéhyde) de 20 000 Da à raison d'un taux de substitution de 1 mole depolymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d'environ 44 kDa dont la fractionprotéique constitue environ 23 kDa.
Mécanisme d'action
On ne connaît pas le mécanisme d'action exact du peginterféron bêta-1a dans la sclérose en plaques(SEP). Le peginterféron bêta-1a se lie au récepteur de type I de l'interféron à la surface des cellules etinduit une série d'évènements intracellulaires menant à la régulation de l'expression du gène sensible àl'action de l'interféron. Les effets biologiques qui peuvent être induits par peginterféron bêta-1aincluent une régulation à la hausse des cytokines anti-inflammatoires (par exemple IL-4, IL-10,IL-27), une régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (par exemple IL-2, IL-12, IFN-γ,TNF-α) et l'inhibition de la migration des cellules T activées à travers la barrière hémato-encéphalique. D'autres mécanismes peuvent cependant être impliqués. Sachant que laphysiopathologie de la SEP n'est pas clairement établie, il n'est pas possible de savoir si le mécanismed'action du peginterféron bêta-1a dans la SEP correspond au même processus que celui des effetsbiologiques décrits ci-dessus.
Effets pharmacodynamiques
Le peginterféron bêta-1a est un interféron bêta-1a conjugué à une molécule linéaire unique deméthoxy poly(éthylèneglycol) de 20 kDa au niveau du groupe alpha-aminé du résidu d'acides aminésen position N-terminale.
Les interférons sont une famille de protéines synthétisées naturellement par des cellules en réponse àdes stimuli biologiques et chimiques et entraînent de nombreuses réactions cellulaires classées selonleur nature (antivirale, antiproliférative, et immunomodulatrice). Les propriétés pharmacologiques dupeginterféron bêta-1a concordent avec celles de l'interféron bêta-1a et pourraient être médiées par lapartie protéique de la molécule.
Les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées en mesurant l'induction des gènes sensibles àl'interféron, y compris les gènes codants pour la 2′-5′- oligo adénylate synthétase (2′-5′-OAS), laprotéine résistante au myxovirus A (MxA), et plusieurs chemokines et cytokines, ainsi que lanéoptérine (D-érythro-1, 2, 3,-trihydroxypropylptérine), un produit de l'enzyme induite parl'interféron, la GTP-cyclohydrolase I. L'induction de gène chez les sujets humains sains était la plusimportante en terme de niveau de pic et d'exposition (aire sous la courbe des effets) pour lepeginterféron bêta-1a que pour l'interféron bêta-1a (IM) non pégylé lors de l'administration d'unedose à activité équivalente (6 MIU). La durée de cette réponse était maintenue et prolongée pour lepeginterféron bêta-1a, avec des élévations détectées jusqu'à 15 jours versus 4 jours pour l'interféronbêta-1a non pégylé. Des hausses de concentration de néoptérine ont été observées chez les sujets sainset les patients atteints de SEP traités par peginterféron bêta-1a, avec une élévation maintenue etprolongée sur 10 jours versus 5 jours pour l'interféron bêta-1a non pégylé. Les concentrations denéoptérine reviennent à la valeur initiale après l'intervalle posologique de deux semaines.
Efficacité et sécurité cliniques par la voie sous-cutanée
L'efficacité et la sécurité du peginterféron bêta-1a ont été évaluées versus placebo après un an dansl'étude clinique randomisée en double aveugle d'une durée de 2 ans réalisée chez des patients atteints
de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude ADVANCE). 1 512 patients randomisés ont reçu125 microgrammes de peginterféron bêta-1a par injection sous-cutanée toutes les 2 (n = 512) ou 4
(n = 500) semaines comparativement à un groupe placebo (n = 500).
Le critère d'évaluation principal était le taux annualisé de poussées sur 1 an.
Le schéma de l'étude et les caractéristiques des patients sont présentés dans le Tableau 3.
Il n'existe pas de données disponibles issues d'études cliniques d'efficacité/sécurité comparantdirectement l'interféron bêta-1a pégylé et non pégylé ; de même il n'existe pas de données disponiblesprovenant de patients passant d'un traitement par l'interféron non pégylé à un traitement parl'interféron pégylé.
Tableau 3 : Schéma de l'étude

Schéma de l'étude
Histoire de la maladie	Patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant présenté au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes, et 1 poussée au cours de l'année précédente, avec un score EDSS de ≤ 5,0
Suivi	1 an
Population de l'étude	83 % patients naïfs de traitement 47 % ≥ 2 poussées au cours de l'année précédente 38 % au moins 1 lésion Gd+ à l'inclusion 92 % ≥ 9 lésions T2 à l'inclusion 16 % EDSS ≥ 4 17 % traités précédemment
Caractéristiques à l'inclusion
Âge moyen (ans)	37
Durée moyenne/médiane de la maladie (nb d'années)	3,6/2,0
Nombre moyen de poussées au cours des 3 dernières années	2,5
Score EDSS moyen à l'inclusion	2,5

SEP récurrente-rémittente : sclérose en plaques récurrente-rémittente
EDSS : expanded disability status scale
Gd+ : lésions rehaussées par le gadolinium
Le peginterféron bêta-1a administré toutes les 2 semaines a significativement réduit le taux annualiséde poussées de 36 % par rapport au groupe placebo (p = 0,0007) à un an (Tableau 4) avec uneréduction similaire du taux annualisé de poussées dans les différents sous-groupes de patients définisselon les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion. Lepeginterféron bêta-1a a également réduit significativement le risque de poussées de 39 % (p = 0,0003),le risque de progression du handicap confirmé à 12 semaines de 38 % (p=0,0383) et à 24 semaines(analyse post-hoc) de 54 % (p = 0,0069), le nombre de nouvelles lésions T2 ou lésions élargies en T2de 67 % (p < 0,0001), le nombre de lésions rehaussées Gd de 86 % (p < 0,0001) et le nombre denouvelles lésions T1 hypointenses de 53 % par rapport au placebo (p < 0,0001). Un effet thérapeutiquea été observé dès 6 mois avec le peginterféron bêta-1a 125 microgrammes toutes les 2 semainesmontrant une réduction de 61 % (p<0,0001) des nouvelles lésions T2 ou lésions élargies en T2 parrapport au placebo. Sur l'ensemble des critères d'évaluation des poussées et des critères IRM, lepeginterféron bêta-1a 125 microgrammes administré toutes les deux semaines a eu un effetthérapeutique numériquement plus important à un an que le peginterféron bêta-1a administré toutes lesquatre semaines.
Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l'efficacité était maintenue au-delà de la première année del'étude versus placebo. Sur deux ans, les patients traités par peginterféron bêta-1a toutes les
2 semaines ont présenté une diminution statistiquement significative par rapport aux patients traitéspar peginterféron bêta-1a administré toutes les 4 semaines, dans une analyse post-hoc des critèresd'évaluation comprenant le taux annualisé de poussées (24 %, p = 0,0209), le risque de poussées
(24 %, p = 0,0212), le risque de progression du handicap confirmée à 24 semaines (36 %, p = 0,0459),et les critères d'évaluation IRM (lésions T2 nouvelles ou élargies en T2 60 %, Gd+ 71 %, et lesnouvelles lésions hypointenses T1 53 % ; p < 0,0001 pour tous les critères). Dans l'étude d'extensionATTAIN, l'efficacité à long terme du peginterféron bêta-1a a été maintenue avec le traitement continupendant une durée allant jusqu'à 4 ans, comme le montrent les évaluations cliniques et IRM del'activité de la SEP. Sur 1 468 patients au total, 658 patients ont poursuivi le traitement parpeginterféron bêta-1a pendant au moins 4 ans.
Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats cliniques et IRM

	Placebo	Peginterféron bêta- 1a 125 microgrammes toutes les 2 semaines	Peginterféron bêta- 1a 125 microgrammes toutes les 4 semaines
Critères d'évaluation clinique
N	500	512	500
Taux annualisé de poussées	0,397	0,256	0,288
Ratio IC à 95 % Valeur de P		0,64 0,50 – 0,83 p = 0,0007	0,72 0,56 – 0,93 p = 0,0114
Pourcentage de patients présentant des poussées	0,291	0,187	0,222
Risque relatif IC à 95 % Valeur de P		0,61 0,47 – 0,80 p = 0,0003	0,74 0,57 – 0,95 p = 0,020
Pourcentage avec une progression du handicap confirmée sur 12 semaines*	0,105	0,068	0,068
Risque relatif IC à 95 % Valeur de P		0,62 0,40 – 0,.97 p = 0,0383	0,62 0,40 – 0,97 p = 0,0380
Pourcentage avec une progression du handicap confirmée sur 24 semaines	0,084	0,040	0,058
Risque relatif IC à 95 % Valeur de P		0,46 (0,26 – 0,81) p = 0,0069	0,67 (0,41 – 1,10) p = 0,1116
Critères d'évaluation IRM
N	476	457	462
Nb moyen [médian] de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou élargies en T2 (Intervalle)	13,3 [6.0] (0 – 148)	4,1 [1,0] (0 – 69)	9,2 [3,0] (0 – 113)
ratio moyen du nombre de lésions (IC à 95 %) Valeur de P		0,33 (0,27 – 0,40) p ≤ 0,0001	0,72 (0,60 – 0,87) p = 0,0008
Nb moyen [médian] de lésions rehaussées (intervalle)	1,4^ [0,0] (0 – 39)	0,2 [0,0] (0 – 13)	0,9 [0,0] (0 – 41)
% de réduction versus placebo Valeur de P		86 p < 0,0001	36 p = 0,0738
Nb moyen [médian] de nouvelles lésions hypointenses T1 (intervalle)	3,8 [1,0] (0 – 56)	1,8 [0,0] (0 – 39)	3,1 [1,0] (0 – 61)
% de réduction versus placebo Valeur de P		53 p < 0,0001	18 0,0815

IC : intervalle de confiance
* La progression confirmée du handicap était définie comme étant une augmentation d'au moins
1 point chez les patients avec un EDSS initial ≥ 1 ou une augmentation de 1,5 chez les patientsprésentant une valeur initiale EDSS de 0, maintenue sur 12/24 semaines.
^n = 477
Les patients en échec d'un traitement de la SEP précédent n'ont pas été inclus dans l'étude.
Des sous-groupes de patients présentant une maladie plus active ont été définis par le nombre depoussées et les critères IRM, comme décrit ci-dessous, avec les résultats d'efficacité suivants :
- Pour les patients ayant eu ≥ 1 poussée l'année précédente et ≥ 9 lésions T2 ou ≥ 1 lésion Gd+(n = 1401), le taux annualisé de poussées à 1 an était de 0,39 pour le groupe placebo, 0,29pour le groupe peginterféron bêta-1a toutes les 4 semaines et 0,25 pour le groupepeginterféron bêta-1a toutes les 2 semaines.
Les résultats dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux de la population générale.
- Pour les patients ayant eu ≥ 2 poussées l'année précédente et au moins 1 lésion Gd+ (n = 273),le taux annuel de poussée à 1 an était de 0,47 pour le groupe placebo, 0,35 pour le groupepeginterféron bêta-1a toutes les 4 semaines et 0,33 pour le groupe peginterféron bêta-1a toutesles 2 semaines.
Les résultats dans ce sous-groupe étaient numériquement comparables à ceux de la populationgénérale mais n'étaient pas statistiquement différents.
Étude de bioéquivalence IM et SC
Une étude croisée en ouvert a inclu 136 sujets en vue d'évaluer la bioéquivalence de doses uniques de125 microgrammes de Plegridy administrées par injection SC et IM chez des volontaires sains.
La concentration sérique de néoptérine, un marqueur de l'activité de l'interféron bêta, aprèsl'administration de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a IM et SC, a été mesurée pourl'analyse pharmacodynamique (PD).
La concentration sérique de néoptérine en fonction du temps après l'administration de doses uniquesde 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a SC ou de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1aIM était similaire, les concentrations maximales (E_pic) étant atteintes à une E_Tmax médiane de40,1 heures et de 44,0 heures, respectivement. La moyenne géométrique des taux de néoptérine, entrel'administration de la dose et la concentration maximale, a augmenté de manière similaire entre les2 voies d'injection, passant de 8,0 à 22,6 nmol/L pour la voie SC et de 8,1 à 23,2 nmol/L pour la voieIM. L'exposition systémique totale à la néoptérine (EASC_0-336h et EASC_0-504h) était également similaireentre les 2 voies d'administration.
La bioequivalence ayant été démontrée entre les voies d'administration IM et SC, un profil d'efficacitésimilaire est attendu entre le peginterféron bêta-1a IM et SC
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'étudesréalisées avec Plegridy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usagepédiatrique).