Plérixafor 20 mg/ml solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants ; Code ATC : L03AX16
Mécanisme d'action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l'administration du plérixafor et l'élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d'une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d'autorenouvellement à long terme.
Effets pharmacodynamiques
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor en association avec G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Dans le but de comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du plérixafor après l'administration de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien (n=61) traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane : 63,7 kg, min : 34,2 kg, max : 70 kg). La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois supérieure (AUC₀-_10h) par rapport à la dose de 0,24 mg/kg (tableau 2). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2% [60,0% vs 54,8%] basé sur des données du laboratoire local et 11,7% [63,3% vs 51,6%] basé sur des données du laboratoire central) pour atteindre le taux cible de ≥ 5 x 10⁶ de cellules CD34+/kg, par rapport à une dose en fonction du poids. Le temps médian pour atteindre un taux ≥ 5 x 10⁶ de cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les deux groupes était similaire. Le poids corporel de 83 kg a été sélectionné comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose en fonction du poids à une dose fixe (83 kg x 0.24 mg = 19.92 mg/kg).
Tableau 2. Comparaisons des expositions systémiques (AUC_0-10h) sous dose fixe et dose en fonction du poids corporel

Doses	Moyenne Géométrique AUC
Fixe 20 mg (n=30)	3991,2
0.24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32;1,54)

Efficacité et sécurité cliniques
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de Mozobil ou de placebo était de 0,24 mg/kg administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 10⁶ cellules/kg) et minimum (2 x 10⁶ cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 3 et5 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 4 et6.
Tableau 3. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien

Critère d'évaluation de l'efficacitéb	Mozobil et G-CSF (n = 150)	Placebo et G-CSF (n = 148)	valeur pa
Patients atteignant ≥ 5 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec la prise de greffe réussie	86 (57,3 %)	28 (18,9 %)	< 0,001
Patients atteignant ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie	126 (84,0 %)	64 (43,2 %)	< 0,001

^a valeur p calculée par le test Chi² de Pearson
^b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 x 10⁶cellules/kg en
≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu
≥ 2 x 10⁶ cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 4. Etude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥ 5 x 10⁶ cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

Jours	Proportion de patients a dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 147b)	Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n = 142b)
1	27,9 %	4,2 %
2	49,1 %	14,2 %
3	57,7 %	21,6 %
4	65,6 %	24,2 %

^a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
^b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau5. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple

Critère d'évaluation de l'efficacitéb	Mozobil et G-CSF (n = 148)	Placebo et G-CSF (n = 154)	valeur pa
Patients atteignant ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie	104 (70,3 %)	53 (34,4 %)	< 0,001

^a valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
^b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 10⁶ cellules/kg en
≤ 2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF
(n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 10⁶ cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 10⁶ cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 6. Etude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥ 6 x 10⁶ cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

Jours	Proportion de patients a dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 144b)	Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n = 150b)
1	54,2 %	17,3 %
2	77,9 %	35,3 %
3	86,8 %	48,9 %
4	86,8 %	55,9 %

^a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
^b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Protocole de rattrapage
Lors de l'essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe de Placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 10⁶ cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe Placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients, (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 10⁶ cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à
12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse. (Tableau 7). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
Tableau 7. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil

Etude	Mozobil et G-CSF		Placebo et G-CSF
	Médiane	Moyenne (DS)	Médiane	Moyenne (DS)
AMD3100-3101	5,0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
AMD3100-3102	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7,3)

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des résultats d'études réalisées avec Mozobil chez les enfants de 0 à 1 an traités par une chimiothérapie myélosuppressive dans le cadre d'une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'efficacité et la tolérance de Mozobil ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d'Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860).
Les patients atteints de leucémie, présentant un pourcentage élevé persistant d'envahissement médullaire avant mobilisation, ou ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés en 2:1 en utilisant Mozobil à 0,24 mg/kg plus mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie)
versus contrôle (mobilisation standard seule). L'âge médian était 5,3 ans (minimum : 1, maximum : 18) dans le bras Mozobil, versus 4,7 ans (minimum : 1, maximum : 17) dans le bras contrôle. Seulement 1 patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras de traitement plérixafor. Il y a eu un déséquilibre entre les bras de traitement, concernant le nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant l'administration de plérixafor), avec moins de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique dans le bras plérixafor. Les taux médians de cellules CD34+ à l'inclusion étaient de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil versus 35 cellules/µl dans le bras contrôle. L'analyse principale a montré que 80% des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse prévue et le matin avant la cytaphérèse, versus 28,6% des patients dans le bras contrôle (p=0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique de l'inclusion jusqu'au jour de la cytaphérèse a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras contrôle.