Pitolisant (chlorhydrate) 4,45 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC: N7XX11.
Mécanisme d'action
Le pitolisant est un antagoniste/agoniste inverse puissant, actif par voie orale du récepteur H3 de l'histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l'activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d'éveil majeur dont les projections s'étendent sur l'ensemble du cerveau. Le pitolisant module également divers systèmes de neurotransmetteurs, augmentant la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau, sans toutefois augmenter la libération de dopamine dans le complexe striatal dont le noyau accumbens.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, les mesures objectives de la capacité à maintenir l'état de veille (par exemple Test de Maintien d'Eveil (MWT= Maintenance of Wakefulness Test)) et tâche d'attention soutenue (SART)) ont montré que le pitolisant améliore le niveau et la durée de l'état d'éveil et de la vigilance diurne.
Efficacité et sécurité clinique
Population adulte
La narcolepsie (avec ou sans cataplexie) est une maladie chronique. L'efficacité du pitolisant jusqu'à 36 mg par jour dans le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie a été démontrée dans 2 études principales, multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles, d'une durée de 8 semaines (Harmony I et Harmony CTP). Harmony Ibis, étude avec un schéma similaire, a été conduite à une dose allant jusqu'à 18 mg par jour. Des données de sécurité à long terme du pitolisant dans cette indication sont disponibles dans l'étude à long terme en ouvert HARMONY III.
La première étude pivot (Harmony I), randomisée, en double aveugle, versus placebo et modafinil (400 mg/jour), en groupes parallèles avec adaptation flexible de la dose, a été menée chez 94 patients (31 traités par pitolisant, 30 par placebo et 33 par modafinil). Le traitement a été instauré à 9 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l'efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d'une semaine. La dose de 36 mg une fois par jour a été atteinte chez la plupart des patients (60 %). Le critère
principal était l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS : Epworth Sleepiness Scale), qui mesure la somnolence diurne excessive. Les résultats ont été significativement supérieurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (différence moyenne : -3,33 ; IC95% [-5,83 à -0,83] ; p<0,05) mais n'étaient pas significativement différents de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil (différence moyenne : 0,12 ; IC95% [-2,5 à 2,7]). L'effet éveillant a été établi avec des valeurs similaires pour les deux médicaments actifs (Figure 1).
Figure 1 : Modification du score moyen sur l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS : Epworth Sleepiness Scale) de l'inclusion dans l'étude à la semaine 8 (jour 56) lors de l'étude Harmony I
semaine 8
semaine 2

semaine 3

semaine 7

Ces résultats sur l'ESS ont été confirmés par deux tests de laboratoire de maintien de l'éveil et de l'attention (Test de maintien de l'éveil (MWT : Maintenance of Wakefulness Test) (p=0,044)) et Tâche de maintien de l'attention à une réponse (SART : Sustained Attention to Response Task) (p=0,053, presque mais non significatif)).
La fréquence des attaques de cataplexie chez les patients présentant ce symptôme a été diminuée de manière significative (p = 0,034) avec le pitolisant (-65%) par rapport au placebo (-10%). Le taux journalier de cataplexies (moyenne géométrique) était de 0,52 au début et de 0,18 à la dernière visite dans le groupe pitolisant et de 0,43 au début et de 0,39 à la dernière visite dans le groupe placebo, avec un risque relatif rR = 0,38 [0,16 ; 0,93] (p = 0,034).
La deuxième étude pivot (Harmony Ibis) a inclus 165 patients (67 traités par pitolisant, 33 par placebo et 65 par modafinil). Le schéma de l'étude était similaire à celui de l'étude Harmony I, exceptée la dose maximale de pitolisant, atteinte par 75% des patients, qui était de 18 mg une fois par jour au lieu de 36 mg pour l'étude Harmony I. Suite à un déséquilibre important, modifiant la comparaison des résultats avec ou sans ré-allocation des sites, l'approche la plus conservative a montré une diminution non significative du score ESS avec le pitolisant par rapport au placebo (placebo - pitolisant = -1.94 avec p = 0,065). Les résultats des taux de cataplexie à 18 mg une fois par jour ne sont pas cohérents avec ceux de la première étude pivot (36 mg une fois par jour).
L'amélioration des deux tests objectifs d'éveil et d'attention, MWT et SART, avec le pitolisant était significative par rapport au placebo (p = 0,009 et p = 0,002, respectivement) et non significative par rapport au modafinil (p = 0,713 et p = 0,294, respectivement).
Harmony CTP, une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, pitolisant versus placebo, a été conçue pour établir l'efficacité du pitolisant chez les patients narcoleptiques avec une haute fréquence de cataplexies. Le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine entre les 2 semaines d'inclusion et les 4 semaines de la période de traitement stable à la fin de l'étude. 105 patients narcoleptiques avec une fréquence initiale élevée de cataplexies hebdomadaires ont été inclus (54 patients traités avec pitolisant et 51 avec placebo). Le traitement a été instauré à la dose de 4,5 mg
une fois par jour et a été augmenté, selon l'efficacité et la tolérance, à 9 mg, 18 mg ou 36 mg une fois par jour, par palier d'une semaine. La plupart des patients (65%) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour.
D'après le critère principal d'efficacité, taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie, les résultats avec pitolisant étaient significativement supérieurs à ceux du groupe placebo (p <0,0001), avec une diminution progressive de 64% entre le début et la fin du traitement (Figure 2). A l'inclusion, la moyenne géométrique des taux hebdomadaires des épisodes de cataplexie était de 7,31 (médiane=6,5 [4,5; 12]) et 9,15 (médiane=8,5 [5,5; 15.5]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement. Au cours de la période stable (jusqu'à la fin du traitement), la moyenne géométrique a diminué pour atteindre 6,79 (médiane=6 [3; 15]) et 3,28 (médiane=3 [1.3; 6]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement, chez les patients ayant eu au moins un épisode de cataplexie. Le taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie observé dans le groupe pitolisant était environ la moitié de celui observé dans le groupe placebo : l'effet de taille du pitolisant par rapport au placebo est résumé par le rapport rR (Pt / Pb), rR = 0,512; IC95% [0,435 à 0,603]; p <0,0001. La taille de l'effet du pitolisant par rapport au placebo basé sur un modèle de taux hebdomadaire d'épisodes de cataplexie basé sur une méthode BOCF (baseline observation carried forward) avec le centre comme effet fixe était de 0,581 ; IC95% [0,493 à 0,686] ; p<0,0001.
Figure 2 : Modification du taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie (moyenne géométrique) entre l'inclusion et la semaine 7 lors de l'étude Harmony CTP
Baseline semaine 1 semaine 2 semaine 3 semaine 4 semaine 5 semaine 6 semaine 7
*p<0.0001 vs placebo
L'effet du pitolisant sur la somnolence diurne excessive a également été évalué dans cette population en utilisant le score ESS. Dans le groupe pitolisant, l'ESS a diminué de façon significative entre le début et la
fin du traitement par rapport au placebo avec une variation moyenne observée de -1,9 ± 4,3 et -5,4 ± 4,3
(moyenne ± écart-type) pour le placebo et le pitolisant respectivement (p <0,0001) (Figure 3). Cet effet sur la somnolence diurne excessive a été confirmé par les résultats du test de maintien de l'éveil (MWT). La moyenne géométrique des ratios (MWT_Final / MWT_Baseline) était de 1,8 (IC95% 1,19 - 2,71, p = 0,005). La valeur du MWT dans le groupe pitolisant était 80% plus élevée que dans le groupe placebo.
Figure 3 : Modification du score moyen sur l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS : Epworth Sleepiness Scale) (moyenne ± ETM) entre l'inclusion et la semaine 7 lors de l'étude Harmony CTP
semaine 3
semaine 6
semaine 2
semaine 7
L'étude de phase III à long terme en ouvert (HARMONY III) a évalué la sécurité à long terme du pitolisant chez des patients souffrant de narcolepsie (avec ou sans cataplexie) sur 12 mois et avec une période d'extension jusqu'à 5 ans. 102 patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie ont été inclus dans la période de suivi de 12 mois. 68 patients ont terminé la première période de 12 mois. 45, 38, 34 et 14 patients ont terminé les périodes de suivi de 2, 3, 4 et 5 ans, respectivement.
La dose maximale reçue pendant l'étude était de 36 mg / jour chez 85% des patients. Après 12 mois de traitement, les améliorations de la somnolence diurne excessive évaluées par le score ESS des patients restants sont de la même ampleur que celles observées dans les autres essais menés chez les patients narcoleptiques. La diminution du score ESS moyen (SD) était de -3,62 (4,63) après 1 an.
Après 12 mois de traitement avec le pitolisant, la fréquence des symptômes tels que attaques de sommeil, paralysies du sommeil, cataplexies et hallucinations a été améliorée.
Aucun problème majeur de sécurité n'a été identifié. Les résultats de sécurité observés étaient similaires à ceux rapportés dans les essais précédents où le pitolisant était administré à 36 mg une fois par jour pendant 3 mois seulement.
Population pédiatrique
L'efficacité du pitolisant à des posologies allant jusqu'à 36 mg une fois par jour pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans a été étudiée dans une étude de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo, en groupes parallèles. 110 patients ont été randomisés (72 patients dans le groupe pitolisant, 38 dans le groupe placebo). Le traitement a été initié à 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l'efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalle d'une semaine. Les patients pesant moins de 40 kg sont restés à une posologie maximale de 18 mg. La majorité des patients (60 %) ont atteint la posologie de 36 mg une fois par jour. 35 patients (31,8 %) étaient âgés de 6 à 11 ans et 75 patients (68,2 %) étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. Pour évaluer l'efficacité du pitolisant sur la somnolence diurne excessive et la cataplexie , le score total de l'échelle de narcolepsie d'Ullanlinna (UNS) a été utilisé comme critère d'efficacité principal, évalué par le changement entre l'inclusion et la fin de la période en double aveugle. L'estimation de la différence des moyennes des MC (moindres carrés) (ES) [IC à 95 %] de l'UNS entre les groupes de traitement (pitolisant moins placebo) était de -3,69 (1,37) [-6,38 ; -0,99], p=0,0073. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'échelle pédiatrique de somnolence diurne (PDSS), le sous-score UNS de cataplexie et le taux hebdomadaire de cataplexie (WRC). L'estimation de la différence des moyennes des MC (SE) [IC à 95 %] du score total PDSS entre les groupes de traitement (pitolisant moins placebo) était de -3,41 (1,07) [-5,52 ; -1,31], p=0,0015. Dans le sous-groupe de patients narcoleptiques de type 1, qui n'avaient pas de niveau minimum de cataplexie requis à l'inclusion (N=61 dans le groupe pitolisant ; N=29 dans le groupe placebo), l'estimation de la différence des moyennes des MC (SE) [IC à 95 %] du sous-score de cataplexie entre les groupes de traitement (pitolisant moins placebo) était de -1,77 (0,78) [-3,29 ; -0,24], p=0,0229 et le ratio entre le WRC
dans le groupe pitolisant et le WRC dans le groupe placebo, ajusté par rapport à l'inclusion, était en faveur du pitolisant (0,42 [IC à 95 % : 0,18 ; 1,01], p=0,0540).
Tableau 1: Résumé des résultats d'efficacité après 8 semaines dans l'étude pédiatrique de phase 3

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Echelle Ullanlinna de Narcolepsie (UNS)
Score total
Moyenne à l'inclusion (DS) Moyenne à la fin du traitement (DS) Moyenne des MC (ES) – changement par rapport à l'inclusion Estimation (IC à 95%) Valeur de p	23.68 (9.08) 21.77 (9.25) -2.60 (1.35)	24.63 (7.80) 18.23 (8.14) -6.29 (1.14) -3.69 (-6.38; -0.99) 0.0073
Score pédiatrique de somnolence diurne (PDSS)
Moyenne à l'inclusion (DS) Moyenne à la fin du traitement (DS) Moyenne des MC (ES) – changement par rapport à l'inclusion Estimation (IC à 95%) Valeur de p	20.00 (3.49) 17.96 (5.60) -2.11 (0.89)	20.16 (3.64) 14.57 (5.37) -5.53 (0.66) -3.41 (-5.52; -1.31) 0.0015
	Placebo (n= 29)	Pitolisant (n= 61)
UNS-Sous-score de cataplexie*
Moyenne à l'inclusion (DS) Moyenne à la fin du traitement (DS) Moyenne des MC (ES) – changement par rapport à l'inclusion Estimation (IC à 95%) Valeur de p	9.03 (4.33) 8.07 (4.62) -1.12 (0.64)	8.93 (3.96) 6.02 (4.00) -2.88 (0.44) -1.77 (-3.29; -0.24) 0.0229
Taux hebdomadaire de cataplexie* (WRC)
Moyenne à l'inclusion (DS) Moyenne des MC (ES) Estimation (IC à 95%) Valeur de p	13.44 (26.92) 5.05 (0.37)	8.63 (17.73) 2.14 (0.27) 0.42 (0.18; 1.01) 0.0540

DS : déviation standard ; MC : moindres carrés ; ES : erreur standard ; IC : intervalle de confiance
*mesuré uniquement chez les patients avec narcolepsie de type I
Figure 4 Evolution du score total moyen de l'échelle de narcolepsie Ullanlinna (moyenne ± SEM) entre le début et la fin du traitement (analyse sur l'ensemble des données)
28
26
Placebo
Pitolisant
₂₄ 24.63
23.68
22
21.77
20
18
18.23
16
0
Baseline Fin de traitement
Baseline=[score V1 (J-14) + score V2 (J0)]/2
Fin de traitement=[score V6 (J49) + score V7 (J56)]/2
SEM = erreur standard de la moyenne