Pitolisant (chlorhydrate) 17,8 mg comprimé

L'exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d'études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu'à 216 mg et pendant des durées allant jusqu'à 28 jours.
Absorption
Le pitolisant est bien et rapidement absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte environ trois heures après l'administration. La C_max et l'ASC à l'état d'équilibre (moyenne géométrique, CV%) de la dose thérapeutique (18 mg) sont respectivement de 35,5 ng/mL (59,2%) et 378 ng.h/mL
(86,3%).
Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint après 5 à 6 jours d'administration, ce qui entraîne une augmentation du taux sérique d'environ 2 fois. La variabilité interindividuelle est plutôt élevée (Geom CV% de 59,2 et 86,3 pour la C_max et l'ASC_0-24h respectivement), certains volontaires montrant un profil élevé aberrant (sans problèmes de tolérance).
La pharmacocinétique du pitolisant n'est pas influencée par la prise alimentaire concomitante.
Distribution
Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (91,4-95,2 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma.
Le pitolisant est largement distribué avec un volume apparent de distribution de 5-10 L/kg.
Biotransformation
Le métabolisme du pitolisant chez l'homme est bien caractérisé et représente la principale voie d'élimination. Les principaux métabolites non conjugués sont des formes clivées de pitolisant conduisant à des métabolites majeurs inactifs de type acide carboxylique, dont trois sont majeurs et dans une moindre mesure cinq dérivés hydroxylés/N-oxydés dans plusieurs positions, trouvés dans l'urine et le sérum. En combinant la contribution de l'enzyme déterminée in vitro avec l'exposition des principaux métabolites identifiés dans l'étude du bilan de masse, la contribution globale estimée des enzymes CYP dans le métabolisme pitolisant est de 60% pour le CYP2D6 et d'environ 30% pour le CYP3A4/3A5 lorsque le phénotype du CYP2D6 est de type métaboliseur extensif (normal). Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant deux conjugués à la glycine de métabolites de type acide carboxylique du pitolisant et un glucuronide d'un métabolite cétonique et monohydroxylé-désaturé du pitolisant.
Inhibition/Induction
Sur les microsomes hépatiques, le pitolisant et ses principaux métabolites n'inhibent pas significativement les activités des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ou CYP3A4 et des isoformes d'uridine diphosphate glucuronosyl transférases UGT1AT1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 and UGT2B7 jusqu'à des concentrations de 13,3 µM, un niveau considérablement plus élevé que les niveaux atteints avec la dose thérapeutique. Le pitolisant est un inhibiteur du CYP2D6 de puissance modérée (CI₅₀ = 2,6 µM).
D'après les données in vitro, le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire le CYP3A4 et le CYP2B6 à des concentrations thérapeutiques et, par extrapolation, le CYP2C, les UGT et la P-gp.
Une étude clinique a été menée pour évaluer l'effet du pitolisant sur le CYP3A4 et le CYP2B6 en utilisant le midazolam et le bupropion comme substrat modèle du CYP3A4 et du CYP2B6, respectivement. Le pitolisant n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et n'est donc pas un inducteur du CYP2B6 ou du CYP1A2 et doit être considéré comme un inducteur limite/faible du CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.
Des études in vitro montrent que le pitolisant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n'est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n'est pas un inhibiteur important des OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50% envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à la concentration de 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI₅₀ extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM (voir rubrique 4.5).
Élimination
La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures.
L'élimination est principalement urinaire (environ 90 %) sous la forme de métabolites pharmacologiquement inactifs non conjugués et de métabolites conjugués à la glycine et glucuronide. Une faible fraction (2,3 %) est retrouvée dans les fèces,
Linéarité/non-linéarité
Une évaluation croisée des données à dose unique montre que les expositions au pitolisant augmentent proportionnellement avec des doses comprises entre 18 et 216 mg de pitolisant, mais légèrement plus que proportionnellement à la dose pour des doses cliniques de 4,5 à 18mg.
Populations particulières
Il est peu probable qu'il y ait des différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du pitolisant en raison du sexe. Le pitolisant n'a pas été étudié chez la population obèse avec un IMC> 40 kg / m².
Patients âgés
Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. En conséquence, la posologie devra être ajustée en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Chez des patients insuffisants rénaux (stade 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, soit une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 89 ml/min), il a été observé une augmentation d'un facteur de 2,5 de la C_max et l'ASC (voir rubrique 4.2). Le mécanisme sous-jacent est inconnu.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC a augmenté d'un facteur 1,4 tandis que la C_max est restée inchangée, par rapport aux volontaires sains normaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté d'un facteur 2,4, tandis que la C_max est restée inchangée (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été évaluée.
Race
Toutes les études ont été réalisées principalement chez des Caucasiens (Caucasiens = 270; Noirs = 38; Asiatiques = 20; Autres = 3). Sur la base des données fournies par le demandeur, l'exposition semble être similaire entre les différentes races.
Phénotypes du CYP2D6 et polymorphisme du CYP3A
L'exposition au pitolisant était plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 après une dose unique et à l'état d'équilibre ; La C_max et l'ASC_(0-tau) étaient environ 2,7 fois et 3,2 fois supérieures au jour 1 et 2,1 fois et 2,4 fois supérieures au jour 7. La demi-vie sérique du pitolisant était plus longue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs extensifs (normaux).
Chez les sujets métaboliseurs intermédiaires, extensifs (normaux) ou ultra-rapides du CYP2D6, le CYP2D6 est la principale enzyme impliquée dans la biotransformation du pitolisant, le CYP3A est impliqué dans une moindre mesure et le polymorphisme génétique du CYP3A4 et du CYP3A5 est peu susceptible d'avoir un effet significatif sur la pharmacocinétique du pitolisant.
Chez ces sujets, les inhibiteurs du CYP2D6 auront un effet sur la pharmacocinétique du pitolisant, et pas les inhibiteurs du CYP3A. Chez les sujets métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6, les inducteurs du CYP3A peuvent conduire à une élimination encore plus rapide du pitolisant et à des expositions plus faibles par rapport aux autres sous-groupes. Cela peut entraîner des expositions inférieures aux concentrations thérapeutiques.
Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 ou métaboliseurs intermédiaires, extensifs ou ultra-rapides du CYP2D6 prenant des inducteurs du CYP3A, le CYP3A est significativement impliqué dans la biotransformation du pitolisant et le CYP2D6 est impliqué dans une moindre mesure. Ce n'est que dans ces conditions que les polymorphismes génétiques des CYP3A4 et 3A5 peuvent avoir un effet significatif sur la pharmacocinétique du pitolisant.
Chez les sujets qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6, les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A auront un effet bien moindre sur la pharmacocinétique du pitolisant et des inhibiteurs du CYP2D6. Chez les sujets métaboliseurs intermédiaires, extensifs ou ultra-rapides du CYP2D6 prenant un inducteur du CYP3A, un inhibiteur du CYP3A entraînera une diminution de la contribution du CYP3A au métabolisme global. Cependant, l'exposition est très probablement similaire à celle des sujets qui ne prennent pas d'inducteur du CYP3A. Ainsi, dans cette sous-population, il est peu probable que l'inhibition du CYP3A affecte la pharmacocinétique du pitolisant.

Chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires réversibles sont survenus à T_max et pourraient être imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l'homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au système nerveux central, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux plus fortes doses, les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons).
Le pitolisant bloque le canal hERG avec une CI₅₀ dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un faible allongement du QTc chez le chien.
Des études précliniques réalisées chez la souris, le singe et le rat ont évalué la dépendance et le potentiel addictogène. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée des études de tolérance, dépendance et d'auto-administration.
Le pitolisant ne présente aucun effet génotoxique ni cancérogène.
Un effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques maternelles (marge de sécurité pour la tératogenèse de 7,3 et 2,6 chez le rat et le lapin, respectivement). À fortes doses, le pitolisant a entrainé des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité, sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles ; le pitolisant a également entraîné une diminution du pourcentage d'embryons vivants et une augmentation des pertes post-implantatoires chez les rats femelles (marge de sécurité de 2,3). Le pitolisant a entraîné un retard de développement post-natal (marge de sécurité de 2,3).
Le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont secrétés dans le lait maternel chez l'animal.
Etudes de toxicité juvénile
Les études de toxicité juvénile chez le rat ont indiqué que l'administration de fortes doses de pitolisant avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions qui pourraient être attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l'homme.