Pirfénidone 267 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Esbriet doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Posologie
<i>Adultes </i>
La mise en route du traitement comprend une phase d'initiation de 14 jours pendant laquelle la dose administrée sera augmentée progressivement par paliers successifs jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 2403 mg par jour, selon le schéma suivant :
<b>• </b>jours 1 à 7 : une dose de 267 mg administrée trois fois par jour (soit 801 mg/jour)
<b>• </b>jours 8 à 14 : une dose de 534 mg administrée trois fois par jour (soit 1602 mg/jour)
<b>• </b>jour 15 et au-delà : une dose de 801 mg administrée trois fois par jour (soit 2403 mg/jour)
La dose quotidienne d'entretien recommandée d'Esbriet est de 801 mg 3 fois par jour avec un aliment, soit au total 2403 mg/jour.
Des doses supérieures à 2403 mg/jour ne sont pas recommandées, quel que soit l'état clinique du patient (voir rubrique 4.9).
En cas d'interruption du traitement par Esbriet pendant 14 jours consécutifs ou plus, celui-ci sera repris en respectant une nouvelle phase d'ascension progressive de la dose selon le schéma préconisé lors de la mise en route initiale du traitement, en augmentant la dose progressivement par paliers successifs sur une période de 14 jours jusqu'à la dose quotidienne d'entretien recommandée.
En cas d'interruption de moins de 14 jours consécutifs, le traitement peut être repris directement à la dose précédente quotidienne d'entretien, sans passer par une phase d'augmentation progressive de la dose.
<i>Ajustements posologiques et autres considérations pour une utilisation sûre </i>
<i>Troubles gastro-intestinaux : </i>en cas d'intolérance au traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament au moment des repas. Si les symptômes persistent néanmoins, la dose quotidienne de pirfénidone pourra être réduite à 267 mg ou 534 mg, 2 à 3 fois par jour au cours des repas, en essayant, une fois que les symptômes ont régressé, de ré-augmenter la dose en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement pendant 1 à 2 semaines, pour permettre leur résorption.
<i>Réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée : </i>En cas de survenue de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d'intensité légère à modérée, il convient de rappeler au patient qu'il doit utiliser quotidiennement une protection écran solaire et éviter l'exposition au soleil (voir rubrique 4.4). Il peut être envisagé de réduire la dose quotidienne de pirfénidone à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). Si l'éruption cutanée persiste malgré tout après 7 jours, le traitement devra être interrompu pendant 15 jours, en veillant à respecter une nouvelle phase de ré-augmentation de la posologie selon le schéma recommandé pour l'initiation de la dose lorsque le traitement sera réinstauré.
En cas de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d'intensité sévère, le patient devra interrompre le traitement immédiatement et consulter un médecin (voir rubrique 4.4). Après disparition des lésions cutanées, il peut être envisagé de réinstaurer le traitement si le médecin le considère approprié, et en respectant de toute façon une phase d'ascension progressive de dose par paliers successifs selon le schéma préconisé pour l'initiation du traitement.
<i>Fonction hépatique : </i>en cas d'augmentation importante des enzymes hépatiques : alanine et/ou aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT), avec ou sans augmentation de la bilirubinémie, le traitement devra être interrompu ou la posologie devra être diminuée selon les recommandations précisées à la rubrique 4.4.
Populations spéciales
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique
5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Il n'y a pas lieu d'envisager un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stades A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d'augmentation des taux plasmatiques de pirfénidone en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise chez ces patients lors du traitement par Esbriet. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30-50 mL/min). Le traitement par Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.3 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Esbriet dans la population pédiatrique pour l'indication de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Mode d'administration
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau sans être croqués, avec un aliment, pour réduire le risque de nausées et de vertiges (voir rubriques 4.8 et 5.2).
Source : EMA
Contre-indications
Atteinte hépatique
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale
Source : ANSM
Interactions
pirfénidone <> fluvoxamineContre-indication
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Esbriet chez la femme enceinte.
Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.
Des rats ayant reçu de hautes doses (≥ 1000 mg/kg/jour) d'Esbriet ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Esbriet pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Esbriet, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fécondité n'a été observé dans les études précliniques (voir
rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibroses induites par la bléomycine et par une transplantation).
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le
« facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-1-bêta (IL-1β) et il a été montré que la pirfénidone réduit l'accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.
La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Esbriet a été étudiée dans quatre études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Trois des études de phase 3 (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.
Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par Esbriet, à raison de 2403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l'inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite. Dans les populations groupées des études PIPF-004 et PIPF-006 traitées à la dose de 2 403 mg/jour, comprenant au total 692 patients, la valeur médiane de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 73,9 % dans le groupe Esbriet (valeurs extrêmes : 50 % - 123 %) et 72,0 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 48 % - 138 %). La valeur médiane de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 45,1 % dans le groupe Esbriet (valeurs extrêmes : 25 % - 81 %) et de 45,6 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 21 % - 94 %). Dans l'étude PIPF-004, 2,4 % des patients groupe Esbriet et 2,1 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l'inclusion. Dans l'étude PIPF-006, 1,0 % des patients du groupe Esbriet et 1,4 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l'inclusion.
Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l'inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (N = 174), par comparaison avec les patients ayant reçu le placebo (N = 174; p = 0,001, ANCOVA de rang). Le traitement par Esbriet réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). À la semaine 72, une baisse par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique supérieure ou égale à 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu Esbriet, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 2).
| Tableau 2 Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 - étude PIPF-004 |
||
| Pirfénidone 2403 mg/jour (N = 174) | Placebo (N = 174) | |
| Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons | 35 (20 %) | 60 (34 %) |
| Baisse de moins de 10 % | 97 (56 %) | 90 (52 %) |
| Pas de baisse (modification de la CVF > 0%) | 42 (24 %) | 24 (14 %) |
Bien que l'analyse ANCOVA susmentionnée n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse supérieure ou égale à 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-004.
Dans l'étude PIPF-006, le traitement par Esbriet (N = 171) n'a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 72, par comparaison avec le placebo (N = 173; p = 0,501). Cependant, le traitement par Esbriet a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, une baisse de la CVF ≥ 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu Esbriet et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 3).
| Tableau 3 Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 - étude PIPF-006 |
||
| Pirfénidone 2403 mg/jour (N = 171) | Placebo (N = 173) | |
| Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons | 39 (23 %) | 46 (27 %) |
| Baisse de moins de 10 % | 88 (52 %) | 89 (51 %) |
| Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) | 44 (26 %) | 38 (22 %) |
La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l'étude PIPF-006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse ≥ 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-006.
L'analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006, a retrouvé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]).
L'étude PIPF-016 comparait le traitement par Esbriet, à la dose de 2403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients, la médiane de la CVF et de la DLCO était respectivement de 68 % (valeurs extrêmes : 48–91 %) et 42 % (valeurs extrêmes : 27– 170 %). A l'inclusion, 2 % des patients avaient une CVF inférieure à 50 % et 21 % des patients une DLCO inférieure à 35 %.
Dans l'étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, analyse ANCOVA). Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe Esbriet aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002) après inclusion. À la semaine 52, une baisse ≥ 10 % par rapport à l'inclusion de la CVF
exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès a été observée chez 17 % des patients recevant Esbriet, contre 32 % de ceux recevant le placebo (Tableau 4).
| Tableau 4 Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 52 - étude PIPF-016 |
||
| Pirfénidone 2403 mg/jour (N = 278) | Placebo (N = 277) | |
| Baisse ≥ 10 % ou décès | 46 (17 %) | 88 (32 %) |
| Baisse de moins de 10 % | 169 (61 %) | 162 (58 %) |
| Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) | 63 (23 %) | 27 (10 %) |
La baisse de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre l'inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet par rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude PIPF-016 (p = 0,036, analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant Esbriet ont montré une baisse ≥ 50 m de la distance du test de marche de 6 minutes, contre 36 % des patients recevant le placebo.
Dans une analyse groupée préspécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée aux mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le
groupe Esbriet 2403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42
patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log-rank).
L'étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1800 mg/jour (comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d'évaluation principal), par comparaison avec le placebo (-0,09 ± 0,02 l contre -0,16 ± 0,02 l respectivement, p = 0,042).
Patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère
Les analyses réalisées a posteriori chez les patients avec une FPI sévère avec une CVF < 50 % et/ou une DLCO < 35 % à l'inclusion dans les populations regroupées des études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016 (N = 170), la baisse annuelle de la CVF était de -150,9 mL chez les patients recevant Esbriet (n = 90) et -277,6 mL chez ceux recevant le placebo (n = 80).
Dans une étude clinique (MA29957) de Phase IIb de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo conduite chez 89 patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère (DLCO < 40 %) et un haut risque d'hypertension pulmonaire de grade 3, et traités par Esbriet en monothérapie, la diminution de la CVF était similaire à celle observée chez des patients traités par Esbriet dans les analyses réalisées a posteriori dans les populations groupées des études de phase 3 PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a annulé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Esbriet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir les informations sur l'utilisation pédiatrique dans la rubrique 4.2).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
constipation
céphalée
diarrhée
dyspepsie
dyspnée
fatigue
infection des voies aériennes supérieures
insomnie
nausée
perte d'appétit
perte de poids
reflux gastro-œsophagien
toux
vertige
vomissement
éruption cutanée
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
ESBRIET 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFENIDONE ACCORD 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFENIDONE BIOGARAN 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFENIDONE EG 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFENIDONE SANDOZ 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFENIDONE TEVA 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFENIDONE ZENTIVA 267 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
PIRFÉNIDONE VIATRIS 267 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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