Phesgo 600 mg/600 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XY02
Mécanisme d'action
Phesgo contient du pertuzumab et du trastuzumab, qui confèrent l'effet thérapeutique à ce médicament, et la vorhyaluronidase alfa, une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée.
Le pertuzumab et le trastuzumab sont des anticorps monoclonaux humanisés recombinants de classe immunoglobuline IgG1 qui ciblent le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Les deux substances se lient à des sous-domaines de HER2 distincts sans entrer en compétition et elles ont des mécanismes complémentaires d'inhibition de la signalisation HER2 :
• Le pertuzumab cible spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) de HER2 et, ainsi, bloque l'hétérodimérisation ligand-dépendante de HER2 avec d'autres récepteurs de la famille des HER, dont epidermal growth factor receptor (EGFR), HER3 et HER4. En conséquence, le pertuzumab inhibe l'activation des voies de signalisation intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d'activation, la voie mitogen-activated-protein kinase MAP et la voie phosphoinositide 3-kinase PI3K. L'inhibition de ces voies d'activation conduit respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose.
• Le trastuzumab se lie au sous-domaine IV du domaine extracellulaire de la protéine HER2 pour inhiber les signaux de prolifération et de survie médiés par HER2 indépendamment d'un ligand dans les cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.
De plus, les deux substances sont des médiateurs de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du pertuzumab et celle du trastuzumab s'exercent préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente l'expérience clinique avec Phesgo, association à doses fixes de pertuzumab et de trastuzumab, et avec le pertuzumab intraveineux administré en association au trastuzumab chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique surexprimant HER2.
Expérience clinique avec Phesgo chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif
L'expérience clinique de Phesgo est basée sur les données d'une étude clinique de phase III (FEDERICA WO40324) et d'une étude clinique de phase II (PHRANCESCA MO40628) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce surexprimant HER2. Une surexpression de HER2 a été déterminée par un laboratoire central et est définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d'amplification ≥ 2,0 par ISH dans les études cliniques mentionnées ci-dessous.
FEDERICA (WO40324)
FEDERICA est une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez 500 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, opérable, ou localement avancé (y compris inflammatoire) avec une taille de la tumeur > 2 cm ou une atteinte ganglionnaire en situation néoadjuvante et adjuvante. Les patients ont été randomisés pour recevoir 8 cycles de chimiothérapie néoadjuvante avec l'administration concomitante de 4 cycles de Phesgo ou de pertuzumab intraveineux et trastuzumab au cours des cycles 5-8. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'une des chimiothérapies néoadjuvantes suivantes :
• 4 cycles de doxorubicine (60 mg/m²) et de cyclophosphamide (600 mg/m²) toutes les 2 semaines suivis de l'administration de paclitaxel (80 mg/m²) une fois par semaine pendant 12 semaines • 4 cycles de doxorubicine (60 mg/m²) et de cyclophosphamide (600 mg/m²) toutes les 3 semaines suivis de 4 cycles de docétaxel (75 mg/m² pour le premier cycle, puis 100 mg/m² lors des cycles ultérieurs à l'appréciation de l'investigateur) toutes les 3 semaines
Après la chirurgie, les patients ont poursuivi le traitement par Phesgo ou avec le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab qu'ils recevaient avant la chirurgie pendant 14 cycles supplémentaires, jusqu'à atteindre 18 cycles de thérapie ciblée anti-HER2. Les patients recevaient également une radiothérapie et une hormonothérapie adjuvantes conformément aux recommandations cliniques locales. En période adjuvante, la substitution du trastuzumab intraveineux par le trastuzumab sous-
cutané était autorisée à l'appréciation de l'investigateur. La thérapie ciblée anti-HER2 a été administrée toutes les 3 semaines conformément au tableau 3 ci-après :
Tableau 3 : Posologie et mode d'administration de Phesgo, du pertuzumab intraveineux, du trastuzumab intraveineux et du trastuzumab sous-cutané

Médicament	Voie d'administration	Dose
		de charge	d'entretien
Phesgo	Injection sous-cutanée	1 200 mg/600 mg	600 mg/600 mg
Pertuzumab	Perfusion intraveineuse	840 mg	420 mg
Trastuzumab	Perfusion intraveineuse	8 mg/kg	6 mg/kg
Trastuzumab	Injection sous-cutanée	600 mg

Le critère d'évaluation principal de l'étude FEDERICA était de démontrer la non-infériorité du pertuzumab contenu dans Phesgo comparé au pertuzumab intraveineux sur la base de la valeur de C_résiduelle sérique du pertuzumab au cycle 7 (c'est-à-dire à la pré-dose du cycle 8). Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient la non-infériorité du trastuzumab contenu dans Phesgo comparé au trastuzumab intraveineux sur la base de la valeur de C_résiduelle sérique du trastuzumab au cycle 7, l'efficacité (réponses pathologiques complètes totales évaluées localement, tpCR) et les résultats de tolérance. Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement et l'âge médian des patients traités dans l'étude était de 51 ans. La majorité des patients

présentaient des récepteurs hormonaux positifs (61,2 %), une atteinte ganglionnaire (57,6 %) et étaient

Caucasiens (65,8 %).

Pour la non-infériorité des expositions au pertuzumab et au trastuzumab à partir de Phesgo, se référer à la rubrique 5.2. Pour le profil de sécurité, se référer à la rubrique 4.8.
L'analyse du critère d'évaluation secondaire de l'efficacité, la tpCR (évaluée localement), définie comme l'absence de maladie invasive dans le sein et les ganglions axillaires (ypT0/is, ypN0), est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4 : Résumé des réponses pathologiques complètes totales (tpCR)

	Phesgo (n = 248)	Pertuzumab intraveineux + trastuzumab (n = 252)
tpCR (ypT0/is, ypN0)	148 (59,7 %)	150 (59,5 %)
IC95 % exact pour le taux de tpCR1	(53,28 ; 65,84)	(53,18 ; 65,64)
Différence de taux de tpCR (bras sous-cutané moins bras intraveineux)	0,15
IC95 % pour la différence de taux de tpCR2	-8,67 à 8,97

¹ Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper
² Une correction de continuité de Anderson et Hauck a été utilisée dans ce calcul
PHRANCESCA (MO40628)
L'étude MO40628 a étudié la tolérance du passage du pertuzumab intraveineux et trastuzumab à Phesgo sous-cutané et vice versa (voir rubrique 4.8) avec comme objectif principal d'évaluer la préférence des patients pour la voie d'administration intraveineuse ou sous-cutanée : 85 % des patients préféraient la voie sous-cutanée, tandis que 13,8 % préféraient l'administration IV, et 1,2 % n'avaient pas de préférence. Au total, 160 patients ont été inclus dans cette étude à 2 bras, en cross-over : 80 patients ont été randomisés dans le bras A (3 cycles de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab suivis de 3 cycles de Phesgo) et 80 patients ont été randomisés dans le bras B (3 cycles de Phesgo suivis de 3 cycles de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab). Lors de l'analyse primaire, l'exposition médiane au pertuzumab et au trastuzumab en tant que traitement adjuvant (en administration IV et SC) était de 11 cycles (intervalle de 6 à 15).
Expérience clinique du pertuzumab intraveineux en association au trastuzumab dans le cancer du sein HER2 positif
L'expérience clinique du pertuzumab intraveineux en association au trastuzumab est basée sur les données de deux études cliniques de phase II, randomisées, en situation néoadjuvante, dans le cancer du sein précoce (dont une étude contrôlée), d'une étude clinique de phase II, non randomisée, en situation néoadjuvante, d'une étude clinique de phase III, randomisée, en situation adjuvante, ainsi que d'une étude clinique randomisée de phase III et d'une étude clinique de phase II à bras unique dans le cancer du sein métastatique. Une surexpression de HER2 a été déterminée par un laboratoire central et est définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d'amplification ≥ 2,0 par ISH dans les études cliniques mentionnées ci-dessous.
Cancer du sein précoce
Traitement néoadjuvant
En situation néoadjuvante, les cancers du sein localement avancés et les cancers du sein inflammatoires sont considérés à risque élevé, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux. Dans le cancer du sein à un stade précoce, la taille de la tumeur, le grade, le statut des récepteurs hormonaux et la présence de métastases au niveau des ganglions lymphatiques doivent être pris en considération dans l'évaluation du risque.
L'indication du traitement néoadjuvant dans le cancer du sein est basée sur la démonstration d'une amélioration du taux de réponse pathologique complète et d'une tendance à l'amélioration de la survie sans maladie (DFS), sans avoir néanmoins établi ou précisément montré un bénéfice en termes d'effets à long terme, comme la survie globale (OS) ou la DFS.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE est une étude clinique de phase II avec le pertuzumab, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée, menée chez 417 patients adultes de sexe féminin atteintes d'un cancer du sein HER2 positif nouvellement diagnostiqué, précoce, inflammatoire ou localement avancé (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n'ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patientes avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n'ont pas été incluses. La majorité des patientes étaient âgées de moins de 65 ans.
Les patientes ont été randomisées pour recevoir l'un des traitements néoadjuvants suivants pendant
4 cycles avant la chirurgie :
• Trastuzumab plus docétaxel
• Pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel
• Pertuzumab plus trastuzumab
• Pertuzumab plus docétaxel.
La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité oestrogen receptor (ER) ou progesterone receptor (PgR).
Le pertuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les trois semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les trois semaines. Le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 75 mg/m², suivie d'une dose de 75 mg/m² ou 100 mg/m² (si tolérée) toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, toutes les patientes ont reçu 3 cycles de 5-fluorouracile (600 mg/m²), épirubicine (90 mg/m²) et cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) administrés par voie intraveineuse toutes les trois semaines et le trastuzumab administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines jusqu'à atteindre 1 an de traitement. Les patientes qui avaient reçu uniquement le pertuzumab plus trastuzumab avant la chirurgie ont ensuite reçu à la fois FEC et le docétaxel après la chirurgie.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response - pCR) dans le sein (ypT0/is). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse clinique, le taux de chirurgie conservatrice du sein (tumeurs T2-3 uniquement), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) et la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Les taux de pCR exploratoires additionnels ont inclus le statut ganglionnaire (ypT0/isN0 et ypT0N0).
Les données démographiques étaient bien équilibrées (l'âge médian était de 49-50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens (71 %)) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patientes, 7 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 32 % un cancer du sein localement avancé et 61 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement avaient des récepteurs hormonaux positifs (définis comme ER positifs et/ou PgR positifs).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5. Une amélioration statistiquement significative du taux de pCR (ypT0/is) a été observée chez les patientes recevant le pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel, comparé aux patientes recevant le trastuzumab et le docétaxel (45,8 % versus 29,0 %, valeur de p = 0,0141). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR. La différence de taux de pCR est susceptible de se traduire par une différence cliniquement significative des effets à long terme, ce qui est suggéré par la tendance positive de la PFS (hazard ratio [HR]= 0,69 ; IC95 % [0,34 – 1,40]) et de la DFS (HR=0,60 ; IC95 % [0,28 – 1,27]).
Les taux de pCR ainsi que l'ampleur du bénéfice avec le pertuzumab (pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel) ont été plus faibles dans le sous-groupe de patientes présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (différence de
6 % en termes de pCR dans le sein) que chez les patientes présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (différence de 26,4 % en termes de pCR dans le sein).
Les taux de pCR étaient similaires entre les patientes atteintes d'une maladie opérable et celles atteintes d'une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patientes atteintes d'un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes, mais le taux de pCR était plus élevé chez les patientes ayant reçu le pertuzumab plus trastuzumab et docétaxel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA est une étude clinique de phase II, multicentrique, randomisée, menée chez
225 patients adultes de sexe féminin atteintes d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, opérable ou inflammatoire (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n'ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patientes avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir
rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n'ont pas été incluses. La majorité des patientes étaient âgées de moins de 65 ans. Les patientes ont été randomisées pour recevoir l'un des trois traitements néoadjuvants suivants avant la chirurgie :
• 3 cycles de FEC suivis de 3 cycles de docétaxel, tous administrés de façon concomitante au pertuzumab et au trastuzumab
• 3 cycles de FEC seul, suivis de 3 cycles of docétaxel, le trastuzumab et le pertuzumab étant administrés de façon concomitante
• 6 cycles de TCH en association au pertuzumab.
La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER et/ou PgR.
Le pertuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les trois semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les trois semaines. Le FEC (5-fluorouracile [500 mg/m²], épirubicine [100 mg/m²], cyclophosphamide [600 mg/m²]) a été administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines pendant 3 cycles. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines avec la possibilité d'augmenter la dose à 100 mg/m² laissée à l'appréciation de l'investigateur si la dose initiale était bien tolérée. Toutefois, dans le groupe traité par le pertuzumab en association avec TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à la dose de 75 mg/m² (pas d'augmentation de la dose autorisée) et le carboplatine (ASC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Après la chirurgie, toutes les patientes ont reçu le trastuzumab jusqu'à atteindre 1 an de traitement.
Le critère d'évaluation principal de cette étude était la tolérance cardiaque pendant la période de traitement néoadjuvant de l'étude. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de pCR dans le sein (ypT0/is), la DFS, la PFS et la survie globale.
Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (l'âge médian était de 49-50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [77 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patientes, 6 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 25 % un cancer du sein localement avancé et 69 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patientes dans chaque groupe de traitement étaient atteintes de tumeurs avec ER positifs et/ou PgR positifs.
En comparaison aux données publiées avec des traitements similaires sans pertuzumab, des taux de pCR élevés ont été observés dans les 3 bras de traitement (voir le tableau 5). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR utilisée. Les taux de pCR étaient plus faibles dans le sous-groupe de patientes atteintes de tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (taux compris entre 46,2 % et 50,0 %) que chez les patientes atteintes de tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (taux compris entre 65,0 % et 83,8 %).
Les taux de pCR étaient similaires entre les patientes présentant une maladie opérable et celles présentant une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patientes présentant un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes.
Tableau 5 Études cliniques NEOSPHERE (WO20697) et TRYPHAENA (BO22280) : Résumé des données d'efficacité (population en intention de traiter)

	NEOSPHERE (WO20697)				TRYPHAENA (BO22280)
Paramètre	trastuzumab + docétaxel N = 107	pertuzumab + trastuzumab + docétaxel N = 107	pertuzumab + trastuzumab N = 107	pertuzumab + docétaxel N = 96	pertuzumab + trastuzumab + FEC  pertuzumab + trastuzumab + docétaxel N = 73	FEC  pertuzumab + trastuzumab + docétaxel N = 75	pertuzumab + TCH N = 77
Taux de pCR dans le sein (ypT0/is) n (%) [IC95 %]1	31 (29,0 %) [20,6 ; 38,5]	49 (45,8 %) [36,1 ; 55,7]	18 (16,8 %) [10,3 ; 25,3]	23 (24,0 %) [15,8 ; 33,7]	45 (61,6 %) [49,5 ; 72,8]	43 (57,3 %) [45,4 ; 68,7]	51 (66,2 %) [54,6 ; 76,6]
Différence de taux de pCR2 [IC95 %]3		+16,8 % [3,5 ; 30,1]	-12,2 % [-23,8 ; -0,5]	-21,8 % [-35,1 ; -8,5]	NA	NA	NA
Valeur de p (avec corr, de Simes pour le test CMH)4		0,0141 (versus trastuzumab + docétaxel)	0,0198 (versus trastuzumab + docétaxel)	0,0030 (versus pertuzumab + trastuzumab + docétaxel)	NA	NA	NA
Taux de pCR dans le sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/is N0) n (%) [IC95 %]	23 (21,5 %) [14,1 ; 30,5]	42 (39,3 %) [30,3 ; 49,2]	12 (11,2 %) [5,9 ; 18,8]	17 (17,7 %) [10,7 ; 26,8]	41 (56,2 %) [44,1 ; 67,8]	41 (54,7 %) [42,7 ; 66,2]	49 (63,6 %) [51,9 ; 74,3]
ypT0 N0 n (%) [IC95 %]	13 (12,1 %) [6,6 ; 19,9]	35 (32,7 %) [24,0 ; 42,5]	6 (5,6 %) [2,1 ; 11,8]	13 (13,2 %) [7,4 ; 22,0]	37 (50,7 %) [38,7 ; 62,6]	34 (45,3 %) [33,8 ; 57,3]	40 (51,9 %) [40,3 ; 63,5]
Réponse clinique5	79 (79,8 %)	89 (88,1 %)	69 (67,6 %)	65 (71,4 %)	67 (91,8 %)	71 (94,7 %)	69 (89,6 %)

FEC : 5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide ; TCH : docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; CMH : Cochran–Mantel–Haenszel
1. IC 95 % pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper.
2. Les traitements pertuzumab + trastuzumab + docétaxel et pertuzumab + trastuzumab sont comparés à trastuzumab + docétaxel alors que pertuzumab + docétaxel est comparé à pertuzumab + trastuzumab + docétaxel. 3. IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux de réponse en utilisant la méthode Hauck-Anderson.
4. Valeur de p selon le test Cochran-Mantel-Haenszel, avec un ajustement de la multiplicité de Simes.
5. La réponse clinique représente les patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP durant la période néoadjuvante (dans la lésion du sein primaire).
BERENICE (WO29217)
BERENICE est une étude clinique de phase II, non randomisée, en ouvert, multicentrique, internationale, conduite chez 401 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce (avec tumeurs primaires > 2 cm de diamètre ou atteinte ganglionnaire).
L'étude clinique BERENICE incluait deux groupes de patients en parallèle. Les patients considérés comme aptes à recevoir un traitement néoadjuvant avec le trastuzumab plus une chimiothérapie à base d'anthracycline/taxane étaient répartis pour recevoir un des deux traitements suivants avant la chirurgie :
• Cohorte A – 4 cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide à forte dose administrés toutes les deux semaines suivis par 4 cycles de pertuzumab en association au trastuzumab et au paclitaxel
• Cohorte B – 4 cycles de FEC suivis par 4 cycles de pertuzumab en association au trastuzumab et au docétaxel.
Après la chirurgie, tous les patients ont reçu le pertuzumab et le trastuzumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour atteindre 1 an de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'étude clinique BERENICE était la tolérance cardiaque pendant la phase néoadjuvante de l'essai. Le critère principal d'évaluation de la tolérance cardiaque, c'est-à-dire l'incidence de dysfonction ventriculaire gauche et de diminution de la FEVG de classe III/IV selon la classification NYHA, était cohérent avec les données antérieures en situation néoadjuvante (voir rubriques 4.4. et 4.8).
Traitement adjuvant
En situation adjuvante, sur la base des données de l'étude clinique APHINITY, les patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive sont définis comme ceux avec une atteinte ganglionnaire ou des récepteurs hormonaux négatifs.
APHINITY (BO25126)
APHINITY est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 4 804 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif dont la tumeur primaire a été réséquée avant la randomisation. Les patients ont alors été randomisés pour recevoir le pertuzumab ou un placebo, en association à un traitement adjuvant par le trastuzumab et une chimiothérapie. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'une des chimiothérapies suivantes à base d'anthracycline ou sans anthracycline :
• 3 ou 4 cycles de FEC ou de 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré une fois par semaine
• 4 cycles d'AC ou d'épirubicine et cyclophosphamide (EC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré une fois par semaine
• 6 cycles de docétaxel en association au carboplatine
Le pertuzumab et le trastuzumab ont été administrés par voie intraveineuse (voir rubrique 4.2) toutes les 3 semaines à partir du Jour 1 du premier cycle à base de taxane, pour une période totale de
52 semaines (jusqu'à 18 cycles) ou jusqu'à rechute de la maladie, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Des doses standards de 5-fluorouracile, épirubicine, doxorubicine, cyclophosphamide, docétaxel, paclitaxel et carboplatine ont été administrées. Après la fin de la chimiothérapie, les patients ont reçu une radiothérapie et/ou une hormonothérapie conformément aux recommandations cliniques locales.
Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, IDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première apparition d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d'un cancer du sein invasif controlatéral ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause. Les critères d'efficacité secondaires étaient l'IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein, la survie globale (overall survival, OS), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), l'intervalle sans récidive (recurrence-free interval, RFI) et l'intervalle sans récidive à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 51 ans et plus de 99 % des patients étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une atteinte ganglionnaire (63 %) et/ou des récepteurs hormonaux positifs (64 %) et étaient Caucasiens
(71 %).
Après un suivi médian de 45,4 mois, l'étude clinique APHINITY a démontré une diminution de 19 % (hazard ratio [HR] = 0,81 ; IC95 % [0,66 – 1,00] ; valeur de p = 0,0446) du risque de récidive ou de décès chez les patients randomisés pour recevoir le pertuzumab comparé aux patients randomisés pour recevoir un placebo.
Les résultats d'efficacité de l'étude clinique APHINITY sont résumés dans le tableau 6 et dans la figure 1.
Tableau 6 Efficacité globale : population en intention de traiter (ITT)

	Pertuzumab + trastuzumab + Chimiothérapie N = 2400	Placebo + trastuzumab + Chimiothérapie N = 2404
Critère d'évaluation principal
Survie sans maladie invasive (IDFS) Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	171 (7,1 %) 210 (8,7 %) 0,81 [0,66 ; 1,00] 0,0446 94,1 [93,1 ; 95,0] 93,2 [92,2 ; 94,3]
Critères d'évaluation secondaires1
IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	189 (7,9 %) 230 (9,6 %) 0,82 [0,68 ; 0,99] 0,0430 93,5 [92,5 ; 94,5] 92,5 [91,4 ; 93,6]
Survie sans maladie (DFS) Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	192 (8,0 %) 236 (9,8 %) 0,81 [0,67 ; 0,98] 0,0327 93,4 [92,4 ; 94,4] 92,3 [91,2 ; 93,4]
Survie globale (OS)3 Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	80 (3,3 %) 89 (3,7 %) 0,89 [0,66 ; 1,21] 0,4673 97,7 [97,0 ; 98,3] 97,7 [97,1 ; 98,3]

Signification des abréviations (tableau 6) : HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance
1. Toutes les analyses stratifiées en fonction du statut ganglionnaire, de la version du protocole, du statut des récepteurs hormonaux centraux et du traitement adjuvant par chimiothérapie.
2. Le taux de patients sans événement à 3 ans est calculé à partir des estimations de Kaplan-Meier.
3. Données provenant de la première analyse intermédiaire.
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive
IDFS = survie sans maladie invasive ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab ; T = trastuzumab.
L'IDFS estimée à 4 ans était de 92,3 % dans le groupe traité par le pertuzumab versus 90,6 % dans le groupe sous placebo. Au moment de l'estimation, le suivi médian était de 45,4 mois.
Résultats de l'analyse de sous-groupes
Au moment de l'analyse primaire, les bénéfices du pertuzumab étaient plus manifestes dans les sous-groupes de patients avec un risque élevé de récidive : patients avec une atteinte ganglionnaire ou des récepteurs hormonaux négatifs (voir le tableau 7).
Tableau 7 Résultats d'efficacité dans les sous-groupes selon le statut ganglionnaire et le statut des récepteurs hormonaux¹

Population	Nombre d'événements IDFS/Total N (%)		HR non stratifié (IC 95 %)
	Pertuzumab + trastuzumab + chimiothérapie	Placebo + trastuzumab + chimiothérapie
Statut ganglionnaire
Positif	139/1503 (9,2 %)	181/1502 (12,1 %)	0,77 (0,62 ; 0,96)
Négatif	32/897 (3,6 %)	29/902 (3,2 %)	1,13 (0,68 ; 1,86)
Statut des récepteurs hormonaux
Négatif	71/864 (8,2 %)	91/858 (10,6 %)	0,76 (0,56 ; 1,04)
Positif	100/1536 (6,5 %)	119/1546 (7,7 %)	0,86 (0,66 ; 1,13)

¹ Analyses des sous-groupes prédéfinis sans ajustement pour des comparaisons multiples. Par conséquent, ces résultats sont considérés comme descriptifs.
Les taux d'IDFS estimés dans le sous-groupe de patients avec une atteinte ganglionnaire étaient respectivement de 92,0 % versus 90,2 % à 3 ans et de 89,9 % versus 86,7 % à 4 ans, chez les patients traités par le pertuzumab versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients sans atteinte ganglionnaire, les taux d'IDFS estimés étaient respectivement de 97,5 % versus 98,4 % à 3 ans et de 96,2 % versus 96,7 % à 4 ans, chez les patients traités par le pertuzumab versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux négatifs, les taux d'IDFS estimés étaient respectivement de 92,8 % versus 91,2 % à 3 ans et de 91,0 % versus 88,7 % à 4 ans, chez les patients traités par le pertuzumab versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux positifs, les taux d'IDFS estimés étaient respectivement de 94,8 % versus
94,4 % à 3 ans et de 93,0 % versus 91,6 % à 4 ans, chez les patients traités par le pertuzumab versus ceux sous placebo.
Questionnaires d'auto-évaluation par les patients (Patient Reported Outcomes, PRO)
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'évaluation de l'état de santé général, de l'activité physique et des symptômes du traitement rapporté par les patients à l'aide des questionnaires de qualité de vie EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-BR23. Dans les analyses des résultats rapportés par les patients, une différence de 10 points de pourcentage était considérée comme significative sur le plan clinique.
L'activité physique, l'état de santé général et les scores d'intensité de diarrhées des patients ont présenté des variations significatives sur le plan clinique lors de la chimiothérapie dans les deux bras de traitement. Au cours de cette période, la diminution moyenne de l'activité physique par rapport à l'état initial était de -10,7 (IC 95 % [-11,4 ; -10,0]) dans le bras pertuzumab et de -10,6 (IC 95 % [-11,4; -9,9]) dans le bras placebo, tandis que la diminution moyenne de l'état de santé général par rapport à l'état initial était de -11,2 (IC 95 % [-12,2; -10,2]) dans le bras pertuzumab et de -10,2
(IC 95 % [-11,1; -9,2]) dans le bras placebo. Les symptômes de diarrhées ont augmenté de +22,3
(IC 95 % [21,0; 23,6]) dans le bras pertuzumab versus +9,2 (IC 95 % [8,2; 10,2]) dans le bras placebo.
Par la suite, lors de la phase de thérapie ciblée, les scores évaluant l'activité physique et l'état de santé général des patients sont revenus aux valeurs initiales dans les deux bras de traitement. Après la période de traitement ciblant HER2, les symptômes de diarrhées sont revenus aux valeurs initiales dans le bras pertuzumab. L'ajout du pertuzumab au trastuzumab en association à une chimiothérapie n'a pas affecté l'activité physique générale des patients pendant toute la durée de l'étude.
Cancer du sein métastatique
Pertuzumab en association au trastuzumab et au docétaxel
CLEOPATRA (WO20698) est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 808 patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque importants sur le plan clinique n'ont pas été inclus (voir rubrique 4.4). En raison de l'exclusion des patients présentant des métastases cérébrales, aucune donnée n'est disponible concernant l'activité du pertuzumab sur les métastases cérébrales. Les données disponibles chez les patients présentant une maladie localement récidivante non résécable sont très limitées. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1 :1 pour recevoir placebo + trastuzumab + docétaxel ou pertuzumab + trastuzumab + docétaxel.
Le pertuzumab et le trastuzumab ont été administrés aux doses standards toutes les trois semaines. Les patients ont été traités par le pertuzumab et le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie, retrait de leur consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles. La dose de docétaxel pouvait être augmentée à 100 mg/m² au choix de l'investigateur, si la dose initiale était bien tolérée.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par un comité de révision indépendant (CRI) et définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès (de toute cause) si le décès était survenu dans les 18 semaines suivant la dernière évaluation tumorale. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la survie globale (overall survival, OS), la PFS (évaluée par l'investigateur), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le temps jusqu'à progression des symptômes évalué par le questionnaire de Qualité de Vie FACT-B.
Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait des récepteurs hormonaux positifs (définis comme ER positifs et/ou PgR positifs) et environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait reçu un précédent traitement adjuvant ou néoadjuvant. La plupart de ces patients avait précédemment reçu des anthracyclines et 11 % de tous les patients avaient précédemment reçu du trastuzumab. Au total, 43 % des patients dans les deux groupes de traitement avaient précédemment reçu une radiothérapie. La FEVG médiane des patients à l'état initial était de 65,0 % (intervalle de 50 % – 88 %) dans les deux groupes.
Les résultats d'efficacité de l'étude clinique CLEOPATRA sont résumés dans le tableau 8. Une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le CRI a été démontrée dans le groupe traité par le pertuzumab comparé au groupe sous placebo. Les résultats de la PFS évaluée par l'investigateur étaient similaires à ceux observés pour la PFS évaluée par le CRI.
Tableau 8 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique CLEOPATRA

Paramètre	Placebo + trastuzumab + docétaxel n = 406	Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel n = 402	Hazard Ratio (IC 95 %)	Valeur de p
Survie sans progression (évaluation indépendante) – critère principal* N patients avec événement Médiane en mois	242 (59 %) 12,4	191 (47,5 %) 18,5	0,62 [0,51 ; 0,75]	< 0,0001
Survie globale - critère secondaire** N patients avec événement Médiane en mois	221 (54,4 %) 40,8	168 (41,8 %) 56,5	0,68 [0,56 ; 0,84]	0,0002
Taux de réponse objective (objective response rate, ORR) ^ - critère secondaire N patients avec maladie mesurable Répondeurs*** IC 95 % pour l'ORR Réponse Complète (RC) Réponse Partielle (RP) Maladie Stable (MS) Maladie en progression (MP)	336 233 (69,3 %) [64,1 ; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %)	343 275 (80,2 %) [75,6 ; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %)	Différence en ORR : 10,8 % [4,2 ; 17,5]	0,0011
Durée de la réponse †^ N = Médiane en semaines IC 95 % pour la médiane	233 54,1 [46 ; 64]	275 87,6 [71 ; 106]

* Analyse primaire de la survie sans progression, à la date de clôture du recueil des données le 13 mai 2011.
** Analyse finale de la survie globale par événement, à la date de clôture du recueil des données le 11 février
2014.
*** Patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP confirmée selon les critères RECIST.
† Évalué chez les patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP.
^ Le taux de réponse objective et la durée de réponse sont basés sur des évaluations tumorales réalisées par le
CRI.
Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patients prédéfinis, dont les sous-groupes basés sur les facteurs de stratification selon la région géographique et un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur ou un cancer du sein métastatique de novo (voir figure 2). Une analyse exploratoire post hoc a montré que, pour les patients ayant reçu précédemment du trastuzumab
(n = 88), le hazard ratio (HR) pour la PFS évaluée par le CRI était de 0,62 (IC 95 % [0,35 - 1,07]), comparé à 0,60 (IC 95 % [0,43 - 0,83]) pour les patients ayant reçu un traitement antérieur n'incluant pas de trastuzumab (n = 288).
Figure 2 PFS évaluée par le CRI par sous-groupe de patients
L'analyse finale de la survie globale par événement a été réalisée lorsque 389 patients sont décédés (221 dans le groupe sous placebo et 168 dans le groupe traité avec le pertuzumab). Le bénéfice de survie globale statistiquement significatif en faveur du groupe traité avec le pertuzumab, observé

précédemment lors d'une analyse intermédiaire de la survie globale (effectuée un an après l'analyse

primaire),

décès était de 40,8 mois dans le groupe sous placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité avec le pertuzumab (voir tableau 8, figure 3).
Une analyse descriptive de la survie globale réalisée à la fin de l'étude, au décès de 515 patients (280 dans le groupe placebo et 235 dans le groupe pertuzumab) a montré que le bénéfice de survie globale statistiquement significatif en faveur du groupe traité par pertuzumab était maintenue dans le temps après un suivi médian de 99 mois (HR= 0,69 ; p <0,0001 selon le test log-rank; délai médian jusqu'au décès 40,8 mois [groupe placebo] versus 57,1 mois [groupe traité par pertuzumab]). Les estimations de survie à 8 ans étaient de 37 % dans le groupe traité par pertuzumab et de 23 % dans le groupe placebo.
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par événement
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab ; T = trastuzumab ; D = docétaxel.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes de traitement concernant la Qualité de Vie Relative à la Santé évaluée par les scores FACT-B TOI-PFB.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Phesgo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).