Perjeta 420 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FD02
Mécanisme d'action
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) de la protéine récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et ainsi, bloque l'hétérodimérisation ligand-dépendante de HER2 avec d'autres récepteurs de la famille des HER, dont EGFR, HER3 et HER4. En conséquence, le pertuzumab inhibe l'activation des voies de signalisation intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d'activation, la voie MAP (mitogen-activated protein) kinase et la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase). L'inhibition de ces voies d'activation conduit respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose. De plus, le pertuzumab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
Alors que le pertuzumab administré seul a inhibé la prolifération des cellules tumorales humaines, l'association du pertuzumab et du trastuzumab a renforcé significativement l'activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Perjeta dans le cancer du sein HER2 positif est soutenue dans le cancer du sein métastatique par une étude clinique de phase III, randomisée et par une étude clinique de phase II à un seul bras et dans le cancer du sein précoce par deux études cliniques de phase II, randomisées, en situation néoadjuvante (dont une étude contrôlée), par une étude clinique de phase II non-randomisée en situation néoadjuvante et par une étude clinique de phase III, randomisée, en situation adjuvante.
Une surexpression de HER2 a été déterminée par un laboratoire central et est définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d'amplification ≥ 2,0 par HIS dans les études cliniques mentionnées ci-dessous.
Cancer du sein métastatique
Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel
CLEOPATRA (WO20698) est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 808 patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque importants sur le plan clinique n'ont pas été inclus (voir rubrique 4.4). En raison de l'exclusion des patients présentant des métastases cérébrales, aucune donnée n'est disponible concernant l'activité de Perjeta sur les métastases cérébrales. Les données disponibles chez les patients présentant une maladie localement récidivante non résécable sont très limitées. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1 : 1 pour recevoir placebo + trastuzumab + docétaxel ou Perjeta + trastuzumab + docétaxel.
Perjeta et le trastuzumab ont été administrés aux doses standards toutes les trois semaines. Les patients ont été traités avec Perjeta et le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie, retrait de leur consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles. La dose de docétaxel pouvait être augmentée à 100 mg/m² au choix de l'investigateur, si la dose initiale était bien tolérée.
Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et définie comme le temps entre la
date de randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès (de toute cause), si le décès était survenu dans les 18 semaines suivant la dernière évaluation tumorale. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale, la survie sans progression évaluée par l'investigateur, le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse et le temps jusqu'à progression des symptômes évalué par le questionnaire de Qualité de Vie FACT-B.
Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait des récepteurs hormonaux positifs (définis comme des récepteurs à l'œstrogène (ER) positifs et/ou des récepteurs à la progestérone (PgR) positifs) et environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait reçu un précédent traitement adjuvant ou néoadjuvant. La plupart de ces patients avait précédemment reçu des anthracyclines et 11 % de tous les patients avaient précédemment reçu du trastuzumab. 43 % des patients, au total, dans les deux groupes de traitement avaient précédemment reçu une radiothérapie. La FEVG médiane des patients à l'état initial était de 65,0 % (intervalle de 50 % -
88 %) dans les deux groupes.
Les résultats d'efficacité de l'étude clinique CLEOPATRA sont résumés dans le tableau 3. Une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le CRI a été démontrée dans le groupe traité avec Perjeta comparé au groupe sous placebo. Les résultats de la PFS évaluée par l'investigateur étaient similaires à ceux observés pour la PFS évaluée par le CRI.
Tableau 3 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique CLEOPATRA

Paramètre	Placebo + trastuzumab + docétaxel n = 406	Perjeta + trastuzumab + docétaxel n = 402	Hazard Ratio (IC 95 %)	Valeur de p
Survie sans progression (évaluation indépendante) – critère principal* N patients avec événement Médiane en mois	242 (59 %) 12,4	191 (47,5 %) 18,5	0,62 [0,51 ; 0,75]	< 0,0001
Survie globale – critère secondaire** N patients avec événement Médiane en mois	221 (54,4 %) 40,8	168 (41,8 %) 56,5	0,68 [0,56 ; 0,84]	0,0002
Taux de réponse objective (ORR)^ – critère secondaire N patients avec maladie mesurable Répondeurs*** IC 95 % pour l'ORR Réponse Complète (RC) Réponse Partielle (RP) Maladie Stable (MS) Maladie en progression (MP)	336 233 (69,3 %) [64,1 ; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %)	343 275 (80,2 %) [75,6 ; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %)	Différence en ORR : 10,8 % [4,2 ; 17,5]	0,0011
Durée de la réponse †^ N = Médiane en semaines IC 95 % pour la médiane	233 54,1 [46 ; 64]	275 87,6 [71 ; 106]

* Analyse primaire de la survie sans progression, à la date de clôture du recueil des données le 13 mai 2011. **Analyse finale de la survie globale par événement, à la date de clôture du recueil des données le 11 février
2014.
*** Patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP confirmée selon les critères RECIST.
† Evalué chez les patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP.
^ Le taux de réponse objective et la durée de réponse sont basés sur des évaluations tumorales réalisées par le
CRI.
Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patients prédéfinis, dont les sous-groupes basés sur les facteurs de stratification selon la région géographique et un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur ou un cancer du sein métastatique de novo (voir figure 1). Une analyse exploratoire post hoc a montré que pour les patients ayant reçu précédemment du trastuzumab (n = 88), le hazard ratio (HR) pour la PFS évaluée par le CRI était de 0,62 (IC 95 % [0,35 - 1,07]), comparé à 0,60 (IC 95 % [0,43 - 0,83]) pour les patients ayant reçu un traitement antérieur n'incluant pas de trastuzumab (n = 288).
Figure 1 PFS évaluée par le CRI par sous-groupe de patients
L'analyse finale de la survie globale par événement a été réalisée lorsque 389 patients sont décédés (221 dans le groupe sous placebo et 168 dans le groupe traité avec Perjeta). Le bénéfice de survie globale statistiquement significatif en faveur du groupe traité avec Perjeta, observé précédemment lors d'une analyse intermédiaire de la survie globale (effectuée un an après l'analyse primaire), a été maintenu (HR de 0,68 ; p = 0,0002 selon le test log-rank). Le temps médian jusqu'au décès était de 40,8 mois dans le groupe sous placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité avec Perjeta (voir tableau 3, figure 2).
Une analyse descriptive de la survie globale réalisée à la fin de l'étude lorsque 515 patients sont décédés (280 dans le groupe sous placebo et 235 dans le groupe traité avec Perjeta) a montré que le bénéfice statistiquement significatif de survie globale en faveur du groupe traité avec Perjeta était maintenu au cours du temps après un suivi médian de 99 mois (HR de 0,69 ; p < 0,0001 selon le test log-rank ; temps médian jusqu'au décès de 40,8 mois [groupe sous placebo] versus 57,1 mois [groupe traité avec Perjeta]). La survie à un temps de référence (landmark) estimée à 8 ans était de 37 % dans le groupe traité avec Perjeta et de 23 % dans le groupe sous placebo.
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par événement
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab (Perjeta) ; T = trastuzumab (Herceptin) ; D = docétaxel.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes de traitement concernant la Qualité de Vie Relative à la Santé évaluée par les scores FACT-B TOI-PFB.
Données cliniques additionnelles
BO17929 - étude clinique à un seul bras dans le cancer du sein métastatique
BO17929 était une étude clinique de phase II, non randomisée, chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant progressé durant un traitement avec le trastuzumab. Le traitement avec Perjeta et le trastuzumab a abouti à un taux de réponse de 24,2 %, auquel s'ajoutent 25,8 % de patients présentant une stabilisation de la maladie pendant au moins 6 mois, montrant que Perjeta est actif après progression sous trastuzumab.
Cancer du sein précoce
Traitement néoadjuvant
En situation néoadjuvante, les cancers du sein localement avancés et les cancers du sein inflammatoires sont considérés à risque élevé, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux. Dans le cancer du sein à un stade précoce, la taille de la tumeur, le grade, le statut des récepteurs hormonaux et la présence de métastases au niveau des ganglions lymphatiques doivent être pris en considération dans l'évaluation du risque.
L'indication du traitement néoadjuvant dans le cancer du sein est basée sur la démonstration d'une amélioration du taux de réponse pathologique complète et d'une tendance à l'amélioration de la survie sans maladie, sans avoir néanmoins établi ou précisément montré un bénéfice en termes d'effets à long terme, comme la survie globale ou la survie sans maladie.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE est une étude clinique de phase II avec Perjeta, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée, menée chez 417 patients adultes de sexe féminin atteints d'un cancer du sein HER2 positif nouvellement diagnostiqué, précoce, inflammatoire ou localement avancé (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n'ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patients avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n'ont pas été inclus. La majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans.
Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements néoadjuvants suivants pendant
4 cycles avant la chirurgie :
• Trastuzumab plus docétaxel
• Perjeta plus trastuzumab et docétaxel
• Perjeta plus trastuzumab
• Perjeta plus docétaxel.
La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER ou PgR.
Le pertuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les 3 semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 75 mg/m², suivie d'une dose de 75 mg/m² ou 100 mg/m² (si toléré) toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu 3 cycles de 5-fluorouracile (600 mg/m²), épirubicine (90 mg/m²) et cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines et le trastuzumab administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à atteindre 1 an de traitement. Les patients qui avaient reçu uniquement Perjeta plus trastuzumab avant la chirurgie ont ensuite reçu à la fois FEC et le docétaxel après la chirurgie.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response - pCR) dans le sein (ypT0/is). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse clinique, le taux de chirurgie conservatrice du sein (tumeurs T2-3 uniquement), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) et la PFS. Les taux de pCR exploratoires additionnels ont inclus le statut ganglionnaire (ypT0/isN0 et ypT0N0).
Les données démographiques étaient bien équilibrées (l'âge médian était de 49 - 50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [71 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patients, 7 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 32 % un cancer du sein localement avancé et 61 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avaient des récepteurs hormonaux positifs (définis comme ER positifs et/ou PgR positifs).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 4. Une amélioration statistiquement significative du taux de pCR (ypT0/is) a été observée chez les patients recevant Perjeta plus trastuzumab et docétaxel, comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel (45,8 % vs 29,0 %, valeur de p = 0,0141). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR. La différence de taux de pCR est susceptible de se traduire par une différence cliniquement significative des effets à long-terme, ce qui est suggéré par la tendance positive de la PFS (HR 0,69, IC 95 % [0,34 – 1,40]) et de la DFS (HR 0,60, IC 95 % [0,28 – 1,27]).
Les taux de pCR ainsi que l'ampleur du bénéfice avec Perjeta (Perjeta plus trastuzumab et docétaxel comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel) ont été plus faibles dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (différence de 6 % en termes de pCR dans le sein) que chez les patients présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (différence de 26,4 % en termes de pCR dans le sein). Les taux de pCR étaient similaires entre les patients atteints d'une maladie opérable et ceux atteints d'une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patients atteints d'un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes mais le taux de pCR était plus élevé chez les patients ayant reçu Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA est une étude clinique de phase II, multicentrique, randomisée, menée chez
225 patients adultes de sexe féminin atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, opérable ou inflammatoire (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n'ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patients avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n'ont pas été inclus. La majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des trois traitements néoadjuvants suivants avant la chirurgie :
• 3 cycles de FEC suivis de 3 cycles de docétaxel, tous administrés de façon concomitante à Perjeta et au trastuzumab
• 3 cycles de FEC seul, suivis de 3 cycles de docétaxel, le trastuzumab et Perjeta étant administrés de façon concomitante
• 6 cycles de TCH en association à Perjeta.
La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER et/ou PgR.
Le pertuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les 3 semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le FEC (5-fluorouracile [500 mg/m²], épirubicine [100 mg/m²], cyclophosphamide [600 mg/m²]) a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 3 cycles. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m² en perfusion IV toutes les 3 semaines avec la possibilité d'augmenter la dose à
100 mg/m² laissée à l'appréciation de l'investigateur si la dose initiale était bien tolérée. Toutefois, dans le groupe traité par Perjeta en association avec TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à la dose de 75 mg/m² (pas d'augmentation de la dose autorisée) et le carboplatine (AUC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu le trastuzumab jusqu'à atteindre 1 an de traitement.
Le critère d'évaluation principal de cette étude était la tolérance cardiaque pendant la période de traitement néoadjuvant de l'étude. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de pCR dans le sein (ypT0/is), la DFS, la PFS et la survie globale.
Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (l'âge médian était de 49 - 50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [77 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patients, 6 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 25 % un cancer du sein localement avancé et 69 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement étaient atteints de tumeurs avec ER positifs et/ou PgR positifs.
En comparaison aux données publiées avec des traitements similaires sans pertuzumab, des taux de pCR élevés ont été observés dans les 3 bras de traitement (voir le tableau 4). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR utilisée. Les taux de pCR étaient plus faibles dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (taux
compris entre 46,2 % et 50,0 %) que chez les patients atteints de tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (taux compris entre 65,0 % et 83,8 %).
Les taux de pCR étaient similaires entre les patients présentant une maladie opérable et ceux présentant une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patients présentant un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes.
Tableau 4 Etudes cliniques NEOSPHERE (WO20697) et TRYPHAENA (BO22280) : résumé des données d'efficacité (population en intention de traiter)

	NEOSPHERE (WO20697)				TRYPHAENA (BO22280)
Paramètre	Trastuzum ab + Docétaxel N = 107	Perjeta + Trastuzuma b + Docétaxel N = 107	Perjeta + Trastuzuma b N = 107	Perjeta + Docétaxel N = 96	Perjeta + Trastuzumab + FEC  Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel N = 73	FEC  Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel N = 75	Perjeta + TCH N = 77
Taux de pCR dans le sein (ypT0/is) n (%) [IC 95 %]1	31 (29,0 %) [20,6 ; 38,5]	49 (45,8 %) [36,1 ; 55,7]	18 (16,8 %) [10,3 ; 25,3]	23 (24,0 %) [15,8 ; 33,7]	45 (61,6 %) [49,5 ; 72,8]	43 (57,3 %) [45,4 ; 68,7]	51 (66,2 %) [54,6 ; 76,6]
Différence de taux de pCR2 [IC 95 %]3		+ 16,8 % [3,5 ; 30,1]	- 12,2 % [- 23,8 ; - 0,5]	- 21,8 % [- 35,1 ; - 8,5]	NA	NA	NA
Valeur de p (avec corr. de Simes pour le test CMH)4		0,0141 (vs. Trastuzumab + Docétaxel)	0,0198 (vs. Trastuzumab + Docétaxel)	0,0030 (vs. Perjeta+ Trastuzumab + Docétaxel)	NA	NA	NA
Taux de pCR dans le sein et les ganglions lymphatiqu es (ypT0/is N0) n (%) [IC 95%]	23 (21,5 %) [14,1 ; 30,5]	42 (39,3 %) [30,3 ; 49,2]	12 (11,2 %) [5,9 ; 18,8]	17 (17,7 %) [10,7 ; 26,8]	41 (56,2 %) [44,1 ; 67,8]	41 (54,7 %) [42,7 ; 66,2]	49 (63,6 %) [51,9 ; 74,3]
ypT0 N0 n (%) [IC 95%]	13 (12,1 %) [6,6 ; 19,9]	35 (32,7 %) [24,0 ; 42,5]	6 (5,6 %) [2,1 ; 11,8]	13 (13,2 %) [7,4 ; 22,0]	37 (50,7 %) [38,7 ; 62,6]	34 (45,3 %) [33,8 ; 57,3]	40 (51,9 %) [40,3 ; 63,5]
Réponse clinique5	79 (79,8 %)	89 (88,1 %)	69 (67,6 %)	65 (71,4 %)	67 (91,8 %)	71 (94,7 %)	69 (89,6 %)

FEC : 5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide ; TCH : docétaxel, carboplatine et trastuzumab, CMH : Cochran–Mantel–Haenszel
1. IC 95 % pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper.
2. Les traitements Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel et Perjeta + Trastuzumab sont comparés à Trastuzumab + Docétaxel alors que Perjeta + Docétaxel est comparé à Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel.
3. IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux de réponse en utilisant la méthode Hauck-Anderson.
4. Valeur de p selon le test Cochran-Mantel-Haenszel, avec un ajustement de la multiplicité de Simes.
5. La réponse clinique représente les patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP durant la période néoadjuvante (dans la lésion du sein primaire).
BERENICE (WO29217)
BERENICE est une étude clinique de phase II, non randomisée, en ouvert, multicentrique, internationale, conduite chez 401 patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce (avec tumeurs primaires > 2 cm de diamètre ou atteinte ganglionnaire).
L'étude clinique BERENICE incluait deux groupes de patients en parallèle. Les patients considérés comme aptes à recevoir un traitement néoadjuvant avec le trastuzumab plus une chimiothérapie à base d'anthracycline/taxane étaient répartis pour recevoir un des deux traitements suivants avant la chirurgie :
• Cohorte A - 4 cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide (dose dense) administrés toutes les deux semaines suivis par 4 cycles de Perjeta en association au trastuzumab et au paclitaxel
• Cohorte B - 4 cycles de FEC suivis par 4 cycles de Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel.
Après la chirurgie, tous les patients ont reçu Perjeta et le trastuzumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour atteindre 1 an de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'étude clinique BERENICE était la tolérance cardiaque pendant la phase néoadjuvante de l'essai. Le critère principal d'évaluation de la tolérance cardiaque, c.-à-d. l'incidence de DVG de classe III/IV selon la classification NYHA et de diminution de la FEVG, était cohérent avec les données antérieures en situation néoadjuvante (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Traitement adjuvant
En situation adjuvante, sur la base des données de l'étude clinique APHINITY, les patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive sont définis comme ceux avec une atteinte ganglionnaire ou des récepteurs hormonaux négatifs.
APHINITY (BO25126)
APHINITY est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 4 804 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif dont la tumeur primaire a été réséquée avant la randomisation. Les patients ont alors été randomisés pour recevoir Perjeta ou un placebo, en association à un traitement adjuvant par le trastuzumab et une chimiothérapie. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'une des chimiothérapies suivantes à base d'anthracycline ou sans anthracycline :
• 3 ou 4 cycles de FEC ou de 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré une fois par semaine
• 4 cycles d'AC ou d'épirubicine et cyclophosphamide (EC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré une fois par semaine
• 6 cycles de docétaxel en association au carboplatine
Le pertuzumab et le trastuzumab ont été administrés par voie intraveineuse (voir rubrique 4.2) toutes les 3 semaines à partir du Jour 1 du premier cycle à base de taxane, pour une période totale de 52 semaines (jusqu'à 18 cycles) ou jusqu'à rechute de la maladie, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Des doses standards de 5-fluorouracile, épirubicine, doxorubicine, cyclophosphamide, docétaxel, paclitaxel et carboplatine ont été administrées.
Après la fin de la chimiothérapie, les patients ont reçu une radiothérapie et/ou une hormonothérapie conformément aux recommandations cliniques locales.
Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, IDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de
première apparition d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d'un cancer du sein invasif controlatéral ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause. Les critères d'efficacité secondaires étaient l'IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein, la survie globale (overall survival, OS), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), l'intervalle sans récidive (recurrence-free interval, RFI) et l'intervalle sans récidive à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 51 ans et plus de 99 % des patients étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une atteinte ganglionnaire (63 %) et/ou des récepteurs hormonaux positifs (64 %) et étaient Caucasiens
(71 %).
Après un suivi médian de 45,4 mois, l'étude clinique APHINITY a démontré une diminution de 19 % (hazard ratio, [HR] = 0,81 ; IC 95 % [0,66 ; 1,00] ; valeur de p = 0,0446) du risque de récidive ou de décès chez les patients randomisés pour recevoir Perjeta comparé aux patients randomisés pour recevoir un placebo.
Après un suivi médian de 101,2 mois (8,4 ans), lors de la troisième analyse intermédiaire de l'OS, le nombre de décès chez les patients randomisés dans le bras Perjeta était de 168 décès [7,0 %] comparé à 202 décès [8,4 %] dans le bras placebo ; HR = 0,83 ; IC 95 % [0,68 ; 1,02].
Les résultats d'efficacité de l'étude clinique APHINITY sont résumés dans le tableau 5 et dans la figure 3.
Tableau 5 Efficacité globale : population en intention de traiter (ITT)

	Perjeta + trastuzumab + Chimiothérapie N = 2 400	Placebo + trastuzumab + Chimiothérapie N = 2 404
Critère d'évaluation principal
Survie sans maladie invasive (IDFS)* Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	171 (7,1 %) 210 (8,7 %) 0,81 [0,66 ; 1,00] 0,0446 94,1 [93,1 ; 95,0] 93,2 [92,2 ; 94,3]
Critères d'évaluation secondaires 1
IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein* Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	189 (7,9 %) 230 (9,6 %) 0,82 [0,68 ; 0,99] 0,0430 93,5 [92,5 ; 94,5] 92,5 [91,4 ; 93,6]
Survie sans maladie (DFS)* Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %]	192 (8,0 %) 236 (9,8 %) 0,81 [0,67 ; 0,98] 0,0327 93,4 [92,4 ; 94,4] 92,3 [91,2 ; 93,4]
Survie globale (OS)** Nombre (%) de patients avec événement HR [IC 95 %]	168 (7,0 %) 202 (8,4 %) 0,83 [0,68 ; 1,02]

Signification des abréviations (tableau 5) : HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance
* Analyse primaire de la survie sans maladie invasive, à la date de clôture du recueil des données le 19 décembre
2016.
** Données de la 3^ème analyse intermédiaire de la survie globale, à la date de clôture du recueil des données le 10 janvier 2022.1. Toutes les analyses stratifiées en fonction du statut ganglionnaire, de la version du protocole, du statut des récepteurs hormonaux centraux et du traitement adjuvant par chimiothérapie. 2. Le taux de patients sans événement à 3 ans est calculé à partir des estimations de Kaplan-Meier.
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive
IDFS = survie sans maladie invasive ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab (Perjeta) ; T = trastuzumab.
L'IDFS estimée à 4 ans était de 92,3 % dans le groupe traité par Perjeta versus 90,6 % dans le groupe sous placebo. Au moment de l'estimation, le suivi median était de 45,4 mois.
Résultats de l'analyse de sous-groupes
Au moment de l'analyse primaire, les bénéfices de Perjeta étaient plus manifestes dans les sous-groupes de patients avec un risque élevé de récidive : patients avec une atteinte ganglionnaire ou des récepteurs hormonaux négatifs (voir tableau 6).
Tableau 6 Résultats d'efficacité dans les sous-groupes selon le statut ganglionnaire et le statut des récepteurs hormonaux¹

Population	Nombre d'événements IDFS/Total N (%)		HR non stratifié (IC 95 %)
	Perjeta + trastuzumab + chimiothérapie	Placebo + trastuzumab + chimiothérapie
Statut ganglionnaire
Positif	139/1 503 (9,2 %)	181/1 502 (12,1 %)	0,77 (0,62 ; 0,96)
Négatif	32/897 (3,6 %)	29/902 (3,2 %)	1,13 (0,68 ; 1,86)
Statut des récepteurs hormonaux
Négatif	71/864 (8,2 %)	91/858 (10,6 %)	0,76 (0,56 ; 1,04)
Positif	100/1 536 (6,5 %)	119/1 546 (7,7 %)	0,86 (0,66 ; 1,13)

¹ Analyses des sous-groupes prédéfinis sans ajustement pour des comparaisons multiples. Par conséquent, ces résultats sont considérés comme descriptifs.
Les taux d'IDFS estimés dans le sous-groupe de patients avec une atteinte ganglionnaire étaient respectivement de 92,0 % vs 90,2 % à 3 ans et de 89,9 % vs 86,7 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients sans atteinte ganglionnaire, les taux d'IDFS estimés étaient respectivement de 97,5 % vs 98,4 % à 3 ans et de 96,2 % vs 96,7 % à
4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux négatifs, les taux d'IDFS estimés étaient respectivement de 92,8 % vs 91,2 % à 3 ans et de 91,0 % vs 88,7 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux positifs, les taux d'IDFS estimés étaient respectivement de 94,8 % vs 94,4 % à 3 ans et de 93,0 % vs 91,6 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo.
Questionnaires d'auto-évaluation par les patients (Patient Reported Outcomes, PRO)
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'évaluation de l'état de santé général, de l'activité physique et des symptômes du traitement rapportés par les patients à l'aide des questionnaires de qualité de vie EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-BR23. Dans les analyses des résultats rapportés par les patients, une différence de 10 points était considérée comme significative sur le plan clinique.
L'activité physique, l'état de santé général et les scores d'intensité de diarrhées des patients ont présenté des variations significatives au plan clinique lors de la chimiothérapie dans les deux bras de traitement. Au cours de cette période, la diminution moyenne de l'activité physique par rapport à l'état initial était de -10,7 (IC 95 % [- 11,4 ; - 10,0]) dans le bras Perjeta et de -10,6 (IC 95 %
[- 11,4 ; - 9,9]) dans le bras placebo, tandis que la diminution moyenne de l'état de santé général par rapport à l'état initial était de -11,2 (IC 95 % [- 12,2 ; - 10,2]) dans le bras Perjeta et de -10,2 (IC 95 % [- 11,1 ; - 9,2]) dans le bras placebo. Les symptômes de diarrhées ont augmenté de +22,3 (IC 95 % [21,0 ; 23,6]) dans le bras Perjeta versus +9,2 (IC 95 % [8,2 ; 10,2]) dans le bras placebo.
Par la suite, lors de la phase de thérapie ciblée, les scores évaluant l'activité physique et l'état de santé général des patients sont revenus à leurs valeurs initiales dans les deux bras de traitement. Après la période de traitement ciblant HER2, les symptômes de diarrhées sont revenus à leurs valeurs initiales dans le bras Perjeta. L'ajout de Perjeta au trastuzumab en association à une chimiothérapie n'a pas affecté l'activité physique générale des patients pendant toute la durée de l'étude.
Immunogénicité
Les patients de l'étude clinique pivotale CLEOPATRA ont été testés à différents temps afin de rechercher des anticorps anti-médicament dirigés contre Perjeta. 3,3 % (13/389 patients) des patients traités avec Perjeta et 6,7 % (25/372 patients) des patients sous placebo étaient positifs pour les anticorps anti-médicament. Dans l'étude clinique BERENICE, 4,1 % (16/392) des patients traités par Perjeta étaient positifs pour les anticorps anti-médicament. Aucun de ces patients n'a présenté de réaction anaphylactique/d'hypersensibilité qui ait été clairement reliée aux anticorps anti-médicament.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Perjeta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).