Pentostatine 10 mg poudre pour solution injectable

Chez l'homme, la pharmacocinétique de la pentostatine est linéaire et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Après administration d'une dose unique de 4 mg/m de pentostatine par perfusion de 5 minutes, la demi-vie de distribution est de 11 minutes et la demi-vie terminale moyenne est de 5,7 heures (de 2,6 à 10 heures), la clairance plasmatique moyenne de 68 ml/min/m, et près de 90 % de la dose sont éliminés dans les urines sous forme de pentostatine inchangée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées par détermination de l'activité d'inhibition de l'adénosine-désaminase. La liaison de la pentostatine aux protéines plasmatiques est faible (environ 4 %).

Chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 60 ml/min et 130 ml/min, ce paramètre (Clcr) a été positivement corrélé à la clairance de la pentostatine. En présence d'une insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/min, n = 2), la demi-vie de la pentostatine a été de 18 heures, c'est-à-dire beaucoup plus longue que celle observée chez les patients à fonction rénale normale (Clcr > 60 ml/min, n = 14) (environ 6 heures).

Toutefois, les résultats d'une étude publiée conduite chez 13 patients insuffisants rénaux ont suggéré un ajustement de la posologie de NIPENT en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine. La posologie est ajustée à 75 % pour une Clcr de 40-59 ml/min (3 mg/m²) et à 50 % pour une Clcr de 35-39 ml/min (2 mg/m²) L'insuffisance de données ne permet pas de recommander une dose initiale ou complémentaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 35 ml/min.

Une étude de distribution tissulaire chez le rat par autoradiographie du corps entier a montré que la radioactivité était maximale dans les tissus rénaux et que la pénétration dans le système nerveux central était très faible.

La pentostatine franchit la barrière hémato-méningée en donnant des taux mesurables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).

Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques, mais observés chez l'animal à des doses d'exposition similaires à celles utilisées en clinique, ayant une pertinence possible en clinique sont les suivants :

Toxicité aiguë

Les DL10, DL50 et DL90 intraveineuses ont été respectivement de 129, 300 et 697 mg/kg (387, 900 et 2091 mg/m) chez la souris mâle et femelle recevant NIPENT.

Chez les rongeurs et le chien, on note certains signes de toxicité aiguë : hypoactivité, déshydratation et amaigrissement. Le tissu lymphoïde a été le plus affecté. Chez la souris, on a également constaté une atrophie du thymus et des lésions hépatiques. On ne relève aucun effet sur les gonades, aussi bien chez les rongeurs que chez le chien.

Toxicité à doses réitérées

Les DL10, DL50 et DL90 intraveineuses de 5 doses quotidiennes, en regroupant les résultats dans les deux sexes, ont été respectivement de 4,9 ; 6,4 et 8,3 mg/kg (14,8 ; 19,1 et 24,8 mg/m) chez la souris recevant du NIPENT non formulé.

Indépendamment de la voie d'administration et de la durée du traitement, les tissus lymphoïdes ont été les principaux organes-cibles pour toutes les espèces étudiées au cours des études toxicologiques. Ceci est en accord avec l'activité antinéoplasique de la pentostatine dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

Les effets observés sur les tissus lymphoïdes peuvent être en relation avec l'activité inhibitrice de la pentostatine sur l'adénosine-désaminase, principale action pharmacologique.

Le foie est un organe cible à hautes doses ainsi que le montrent l'élévation des tests biologiques hépatiques et les atteintes hépatiques observées chez les rongeurs et le chien. Les altérations des testicules observées chez le rat et le chien peuvent indiquer une action potentielle sur la fertilité mâle. Ces modifications n'ont pas été totalement réversibles durant les périodes d'observations qui ont suivi l'arrêt du traitement. Les effets sur les organes cibles survenus uniquement chez le rat ont été les suivants : métaplasie du canal alvéolaire et/ou hyperplasie des cellules caliciformes bronchiolaires, thyroïdites lymphoplasmocytaires et élévation de l'incidence des glomérulonéphrites spontanées.

Des études publiées indiquent, qu'à doses répétées, la pentostatine a des propriétés immunodépressives chez le rat et la souris.

Mutagenèse

La pentostatine n'a pas été mutagène sur les souches de Salmonella typhimurium pour des concentrations allant jusqu'à 10 000 µg/ml, ni sur des cellules pulmonaires V79 de hamster chinois pour des concentrations allant jusqu'à 3 000 µg/ml, en présence ou en absence d'activation métabolique. La pentostatine n'a pas été clastogène sur les cellules pulmonaires V79 in vitro à des concentrations allant jusqu'à 3 000 µg/ml. Cependant, une augmentation de la fréquence de formation de micronucleus chez les souris traitées avec pentostatine, administrée en dose unique par voie I.V. a été observée aux doses de 60, 360 et 720 mg/m.

L'incidence de cette action sur le test du micronucleus chez la souris reste inconnue en ce qui concerne l'espèce humaine.

Carcinogenèse

Le pouvoir carcinogène potentiel de la pentostatine n'a pas été évalué. Le risque de survenue de tumeurs lié à l'administration de NIPENT ne peut être écarté.

Lors d'études chez les rats et les souris, il a été montré que la pentostatine est tératogène. Après administration systémique chez les rats, des malformations fœtales ont été observées.