Pentétate de calcium trisodique 250 mg/ml solution injectable et pour application locale

Propriétés pharmacocinétiques du plutonium

La disponibilité plasmatique du plutonium diminue assez rapidement selon une somme d'exponentielles ; une partie importante correspond à la charge des organes cibles (squelette, foie), avec des périodes biologiques de l'ordre de 20 minutes et de 24 heures. C'est pourquoi la chélation est d'autant plus efficace qu'elle est commencée tôt après la contamination par le radionucléide, avant que celui-ci soit réparti dans les tissus cibles. La répartition décrite initialement pour ces deux organes a été révisée récemment (Leggett 2003) avec 60% pour le foie et 30 % pour le squelette.

Propriétés pharmacocinétiques du Ca-DTPA

• Le Ca-DTPA est très faiblement absorbé par voie orale.

• Après inhalation, une part non négligeable de DTPA est éliminée par voie fécale (environ 30%), correspondant à la déglutition des remontées trachéales de produit.

• Chez l'animal, l'absorption intestinale est d'environ 5% (FDA, 2004).

• Le Ca-DTPA se répartit rapidement dans les fluides extracellulaires. Il ne traverse pas les membranes cellulaires ; la chélation intervient donc principalement dans le sang.

• De plus, la période biologique du Ca-DTPA est courte : 12 heures après son administration, il est presque entièrement excrété (Gusev I.A. et al., 2001 - REAC/TS, 2002), plus de 95% de la dose injectée est excrétée en moins de 6h (Durbin et al., 1989). Une étude sur deux volontaires sains a permis de mettre en évidence qu'en 24 heures plus de 99% du Ca-DTPA injecté est excrété dans les urines et moins de 0,5% reste dans le plasma (Stather, 1983).

• Cette même étude s'est appliquée à déterminer la rétention corporelle du Ca-DTPA-(C). La rétention plasmatique a été suivie jusqu'à 7 heures après injection intraveineuse, elle est décrite par la somme de 3 exponentielles dont les périodes biologiques sont : 1,4 minutes, 14,3 minutes et 95 minutes. Les fractions concernées correspondent respectivement à 60, 20 et 20 % environ de la quantité injectée initialement.

• Après inhalation, en moyenne 23% de la dose de Ca-DTPA délivrée par nébulisation est absorbée dans le sang. Pour une quantité de 1 g délivrée par nébuliseur, on peut donc estimer que le patient recevra environ 230 mg de Ca-DTPA. Les vitesses d'absorption pulmonaire sont relativement lentes, comprises entre 74 min et 109 min chez le sujet non-fumeur. Cette vitesse d'absorption pulmonaire est étroitement liée à l'intégrité de la barrière alvéolo-capillaire : chez le fumeur, chez qui cette barrière est altérée, les demi-vies sont réduites à 24 min.

Modèle pharmacocinétique

• Le modèle compartimental du Ca-DTPA dans l'organisme a été décrit dans le cadre du projet CONRAD (European COordinated Network on RAdiation Dosimetry), en intégrant un compartiment lymphatique au modèle initial (Breustedt, 2010).

Figure 1. Modèle compartimental du comportement du Ca-DTPA après injection IV selon CONRAD

• Sur les données humaines précédentes, la modélisation conduit aux taux de transfert du plasma vers les liquides extracellulaires LEC et des LEC vers le plasma ; ils sont très courts avec des périodes biologiques respectives de 2,5 et 6,3 minutes. La demi-vie de clairance plasmatique du Ca-DTPA est de 19 minutes environ, similaire à celle de l'inuline (17 minutes) ce qui est en faveur d'une excrétion par filtration glomérulaire (figure 1).

• La clairance du Ca-DTPA à partir du plasma, dans les premières heures est le reflet non seulement de l'excrétion urinaire mais aussi indicative d'un transfert important du plasma dans les liquides extracellulaires rapidement après l'injection (CDER/FDA, 2004).

Propriétés pharmacocinétiques du complexe Pu-DTPA

• L'élimination urinaire du complexe Pu-DTPA apparaît se dérouler de manière biphasique : une phase rapide pour 25% de la quantité produite, avec une période biologique de 12 heures et une phase lente pour la quantité restante avec une période de 7 jours (Jolly LJr, 1972).

La période biologique courte du Ca-DTPA et son action limitée au sang, ne permet donc pas de chélater le plutonium dès lors qu'il est fixé dans ses organes de dépôt. Ceci justifie une administration thérapeutique la plus précoce possible, avant la fixation du contaminant dans les organes de dépôt et par la suite la répétition éventuelle des injections pour piéger la fraction circulante du contaminant.

L'inhalation d'une solution de Ca-DTPA pendant 2 heures chez le rat n'entraine pas d'effet délétère à une dose d'exposition du poumon estimée à 24 mg/kg. Sous forme de poudre, l'inhalation d'une dose de 18,2 mg/kg chez le rat est sans effet toxique.

L'administration chronique de Ca-DTPA par voie systémique chez le rongeur (2 injections i.p. par semaine, 44 semaines) est bien tolérée, avec notamment une absence de modification des concentrations tissulaires en oligo-éléments.

Chez le rat l'instillation intratrachéale d'une solution de Ca-DTPA (3 à 4 instillations tous les 2 jours aux doses de 170 à 390 mg/kg) entraine une inflammation des tissus pulmonaires croissante avec les doses, l'effet étant réversible dans les 2 à 4 semaines après l'arrêt des traitements.

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo permettent de conclure en l'absence de potentiel génotoxique du Ca-DTPA. Aucune donnée n'est disponible sur le potentiel carcinogène du Ca-DTPA.

Les études de fertilité chez le rat concluent à l'absence d'effet néfaste à la dose de 50 mg/kg, 2 injections/semaine/26 semaines.

Le Ca-DTPA est embryo-toxique chez le rat et le chien. Le mécanisme probable à l'origine de cet effet est la déplétion en oligo-éléments (Cu et Zn) chez le fœtus due à l'activité chélatrice du produit. La NOAEL est de 180 mg/kg chez le rat, par injection s.c.