Pemigatinib 9 mg comprimé
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'un cancer des voies biliaires.
La présence d'une fusion du gène FGFR2 doit être confirmée par un test de diagnostic approprié sur un échantillon tumoral avant l'initiation du traitement par Pemazyre.
Posologie
La dose recommandée est de 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour pendant 14 jours, suivie
de 7 jours d'arrêt du traitement.
Si une dose de pemigatinib est oubliée au-delà de 4 heures ou plus ou si des vomissements surviennent après la prise d'une dose, il ne faut pas administrer de dose supplémentaire et il faut continuer le traitement avec la dose suivante prévue.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient ne présente pas de signes de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Chez tous les patients, un régime pauvre en phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est > 5,5 mg/dl et l'ajout d'un traitement réduisant les phosphates doit être envisagé lorsque le taux est > 7 mg/dl. La dose du traitement réduisant les phosphates doit être ajustée jusqu'à ce que le taux de phosphates sériques revienne à < 7 mg/dl. Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une précipitation de cristaux de phosphates de calcium, qui peut conduire à une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l'intervalle QT et des arythmies (voir rubrique 4.4).
L'arrêt du traitement réduisant les phosphates et du régime visant à faire baisser le taux de phosphates doit être envisagé pendant les interruptions du traitement par Pemazyre ou si le taux de phosphates sériques se trouve en dessous des valeurs normales. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par une confusion, des convulsions, signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir rubrique 4.4).
<i>Ajustement de la dose en raison d'une interaction médicamenteuse </i>
<i>Utilisation concomitante du pemigatinib et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 </i>
L'utilisation concomitante de pemigatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris le jus de pamplemousse, doit être évitée pendant le traitement par pemigatinib. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose chez les patients
prenant 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose chez les patients prenant 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
<i>Prise en charge des toxicités </i>
Des modifications de la dose ou l'interruption de l'administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités.
Les paliers de réductions de la dose du pemigatinib sont résumés dans le tableau 1.
<b>Tableau 1 : Paliers de réduction recommandée de la dose du pemigatinib </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Paliers de réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Premier</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13,5 mg par voie orale une fois <br/>par jour pendant 14 jours, <br/>suivis de 7 jours d'arrêt du <br/>traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mg par voie orale une fois par <br/>jour pendant 14 jours, suivis <br/>de 7 jours d'arrêt du traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5 mg par voie orale une fois <br/>par jour pendant 14 jours, <br/>suivis de 7 jours d'arrêt du <br/>traitement</td> </tr> </table>Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 4,5 mg de pemigatinib une fois par jour.
Les modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.
<b>Tableau 2 : Modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose de pemigatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle, un traitement <br/>réduisant les phosphates doit être initié, le taux de phosphates <br/>sériques doit être surveillé chaque semaine, la dose du <br/>traitement réduisant les phosphates doit être ajustée si <br/>nécessaire jusqu'à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl. <br/>• Pemigatinib doit être interrompu si les taux ne reviennent pas <br/>à < 7 mg/dl dans les 2 semaines suivant le début d'un <br/>traitement réduisant les phosphates. Pemigatinib et le traitement <br/>réduisant les phosphates doivent être repris à la même dose <br/>lorsque le taux revient à < 7 mg/dl. <br/>• Si le taux de phosphates sériques revient à nouveau à > 7 mg/dl <br/>avec un traitement réduisant les phosphates, il faut réduire la <br/>dose de pemigatinib d'un palier.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 10 mg/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle, un traitement <br/>réduisant les phosphates doit être initié, le taux de phosphates <br/>sériques doit être surveillé chaque semaine et la dose du <br/>traitement réduisant les phosphates doit être ajustée si <br/>nécessaire jusqu'à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl. <br/>• Pemigatinib doit être interrompu si les taux continuent à <br/>être > 10 mg/dl pendant 1 semaine. Pemigatinib et le traitement <br/>réduisant les phosphates doivent être repris au palier de dose <br/>plus faible lorsque le phosphate sérique est < 7 mg/dl. <br/>• Si le taux de phosphates sériques revient à nouveau <br/>à > 10 mg/dl après 2 réductions de dose, pemigatinib doit être <br/>définitivement arrêté.</td> </tr> </table>Les modifications de la dose pour le décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.
<b>Tableau 3 : Modifications de la dose pour un décollement séreux de la rétine </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose de pemigatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Asymptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être poursuivi à la dose actuelle. La <br/>surveillance doit être effectuée comme décrit à la rubrique 4.4.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution modérée de <br/>l'acuité visuelle (meilleure <br/>acuité visuelle corrigée <br/>de 20/40 ou plus ou <br/>≤ 3 lignes de vision réduite <br/>par rapport au résultat de <br/>référence) ; limitation des <br/>activités instrumentales de la <br/>vie quotidienne.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être suspendu jusqu'à la résolution du <br/>problème. En cas d'amélioration lors d'un examen ultérieur, <br/>pemigatinib doit être repris au palier de dose inférieur suivant. <br/>• En cas de récidive ou si les symptômes persistent ou si <br/>l'examen ne s'améliore pas, l'arrêt définitif du pemigatinib doit <br/>être envisagé en fonction de l'état clinique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose de pemigatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution marquée de <br/>l'acuité visuelle (meilleure <br/>acuité visuelle corrigée <br/>de 20/40 ou > 3 lignes de <br/>vision réduite par rapport au <br/>résultat de référence <br/>jusqu'à 20/200) ; limitation <br/>des activités de la vie <br/>quotidienne.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être suspendu jusqu'à la résolution du <br/>problème. En cas d'amélioration lors d'un examen ultérieur, <br/>pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs. <br/>• En cas de récidive ou si les symptômes persistent ou si <br/>l'examen ne s'améliore pas, l'arrêt définitif du pemigatinib doit <br/>être envisagé en fonction de l'état clinique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Acuité visuelle inférieure <br/>à 20/200 dans l'œil atteint ; <br/>limitation des activités de la <br/>vie quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Pemigatinib doit être suspendu jusqu'à la résolution du <br/>problème. En cas d'amélioration lors d'un examen ultérieur, <br/>pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs. <br/>• En cas de récidive ou si les symptômes persistent ou si <br/>l'examen ne s'améliore pas, l'arrêt définitif du pemigatinib doit <br/>être envisagé en fonction de l'état clinique.</td> </tr> </table>Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
La dose du pemigatinib administrée aux patients âgés est la même que celle administrée chez les adultes plus jeunes (voir rubrique 5.1).
<i>Insuffisance rénale </i>
L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée ou d'une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sous hémodialyse. Pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, la dose de 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose de 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose de 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Pemazyre chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Pemazyre doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris environ à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas écraser, mâcher, couper ou dissoudre les comprimés. Pemigatinib peut être pris avec ou sans nourriture.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Selon les résultats d'une étude réalisée chez l'animal et de son mécanisme d'action, pemigatinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer traitées par pemigatinib doivent être informées afin d'éviter toute grossesse et les hommes traités par pemigatinib doivent être informés afin d'éviter de concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par pemigatinib et
pendant 1 semaine après la fin du traitement. L'effet du pemigatinib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'ayant pas été étudié, les méthodes barrière doivent être utilisées comme un deuxième moyen de contraception, pour éviter toute grossesse.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pemigatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des données obtenues chez l'animal et de la pharmacologie du pemigatinib, Pemazyre ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par
pemigatinib. Un test de grossesse doit être réalisé avant l'initiation du traitement afin d'exclure toute grossesse.
Allaitement
L'excrétion du pemigatinib ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Pemazyre et pendant une semaine après l'arrêt du traitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'impact du pemigatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n'a été menée avec pemigatinib (voir rubrique 5.3). Sur la base de la pharmacologie du pemigatinib, l'altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
ATC : L01EN02
Pemigatinib est un inhibiteur de kinases de FGFR1, 2 et 3. Pemigatinib inhibe la phosphorylation et la signalisation du FGFR et diminue la viabilité des cellules des lignées cellulaires exprimant des altérations génétiques du FGFR, y compris les mutations ponctuelles, les amplifications et les fusions ou réarrangements. Les fusions/réarrangements du FGFR2 sont de puissants facteurs oncogéniques et constituent l'altération la plus fréquente du FGFR survenant, presque exclusivement,
dans 10 % à 16 % des cholangiocarcinomes (CC) intrahépatiques.
Effets pharmacodynamiques
Phosphates sériques
Pemigatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de l'inhibition du FGFR. Lors des essais cliniques sur pemigatinib, un traitement réduisant les phosphates et des modifications de dose ont été autorisés pour prendre en charge l'hyperphosphatémie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Études cliniques
FIGHT-202 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Pemazyre chez des patients ayant déjà été traités pour un cholangiocarcinome localement avancé/métastatique ou chirurgicalement non résécable. La population évaluant l'efficacité comprenait 108 patients (107 patients atteints d'une maladie intrahépatique) qui avaient progressé après au moins un traitement antérieur et qui présentaient une fusion ou un réarrangement du FGFR2, tel que déterminé par le test effectué dans un laboratoire central.
Les patients ont reçu Pemazyre par cycles de 21 jours comprenant une dose orale de 13,5 mg une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours d'arrêt du traitement. Pemazyre a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR), tels que déterminés par le comité de revue indépendant (CRI) selon les critères RECIST v1.1.
L'âge médian était de 55,5 ans (intervalle : 26 à 77 ans), 23,1 % avaient un âge
≥ 65 ans, 61,1 % étaient des femmes et 73,1 % étaient caucasiens. La plupart (95,4 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial
de 0 (42,6 %) ou 1 (52,8 %). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure, 27,8 % deux lignes de traitement antérieures et 12,0 % trois lignes, ou plus, de traitement antérieures. Quatre-vingt-seize pour cent des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, dont 78 % avec un traitement antérieur par gemcitabine/cisplatine.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Le temps médian jusqu'à une réponse était de 2,69 mois (intervalle de 0,7–16,6 mois).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité
| Cohorte A (fusion ou réarrangement de FGFR2) Population évaluable pour l'efficacité (N = 108) |
|
| TRO (IC à 95 %) | 37,0 % (27,94 ; 46,86) |
| Réponse complète (N) | 2,8 % (3) |
| Réponse partielle (N) | 34,3 % (37) |
| Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95 %)a |
9,13 (6,01 ; 14,49) |
| Estimations de Kaplan-Meier de la durée de réponse (IC à 95 %) |
|
| 3 mois | 100,0 (100,0 ; 100,0) |
| 6 mois | 67,8 (50,4 ; 80,3) |
| 9 mois | 50,5 (33,3 ; 65,4) |
| 12 mois | 41,2 (24,8 ; 56,8) |
TRO - RC + RP
IC = Intervalle de Confiance
Remarque : Les données proviennent du CRI selon les critères RECIST v1.1 et les réponses complètes et partielles sont confirmées.
a L'IC à 95 % a été calculé selon la méthode de Brookmeyer et Crowley
Patients âgés
Dans l'étude clinique de pemigatinib, 23,1 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 4,6 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence dans la réponse d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pemazyre dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cholangiocarcinome. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Ce médicament est autorisé dans le cadre d'un système d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle. Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments examinera les nouvelles informations sur ce médicament au moins une fois par an et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
arthralgie
augmentation du phosphore sanguin
constipation
créatinine sanguine augmentée
diarrhée
diminution du phosphore sanguin
dysgueusie
dystrophie unguéale
décoloration unguéale
fatigue
hyperphosphatémie
hypertrophie unguéale
hyponatrémie
hypophosphatémie
infection unguéale
nausée
onychalgie
onychoclasie
onycholyse
onychomadèse
onychomycose
périonyxis
stomatite
striure unguéale
sécheresse buccale
sécheresse cutanée
sécheresse oculaire
toxicité unguéale
trouble unguéal
érythrodysesthésie palmo-plantaire
Source : ANSM
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