Pegcétacoplan 1080 mg/20 ml (54 mg/ml) solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, Code ATC : L04AJ03
Mécanisme d’action Pegcetacoplan est une molécule symétrique composée de deux pentadécapeptides identiques attachés par une liaison covalente aux extrémités d’une molécule de PEG linéaire de 40 kDa. Les fragments peptidiques se lient à la protéine C3 du complément et exercent une large inhibition de la cascade du complément. Le fragment PEG de 40 kDa confère une meilleure solubilité et une durée de vie plus longue dans l’organisme après l’administration du médicament.
Pegcetacoplan se lie à la protéine C3 du complément et au fragment C3b résultant de son activation avec une haute affinité, régulant ainsi le clivage de la C3 et la production des effecteurs de l’activation du complément en aval. Dans le cadre de l’HPN, l’hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l’opsonisation du fragment C3b tandis que l’hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) en aval. Pegcetacoplan exerce une large régulation de la cascade du complément grâce à une action proximale sur la formation du C3b et du CAM, contrôlant ainsi les mécanismes qui conduisent à l’HEV et à l’HIV.
Effets pharmacodynamiques Dans l’étude APL2-302, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/L à l’inclusion à 3,83 g/L à la semaine 16 dans le groupe traité par pegcetacoplan, et s’est maintenue jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,95 g/L à l’inclusion à 3,56 g/L à la semaine 26.
Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III a augmenté, passant de 66,80 % à l’inclusion à 93,85 % à la semaine 16, et s’est maintenu jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III a augmenté, passant de 42,4 % à l’inclusion à 90,0 % à la semaine 26.
Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3 a diminué, passant de 17,73 % à l’inclusion à 0,20 % à la semaine 16, et s’est maintenu jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3 a diminué, passant de 2,85 % à l’inclusion à 0,09 % à la semaine 26.
Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité et la sécurité du pegcetacoplan chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées et contrôlées, menées en ouvert : chez des patients ayant déjà reçu un inhibiteur du complément dans l’étude APL2-302 et chez des patients n’ayant pas reçu précédemment d’inhibiteur du complément dans l’étude APL2-308. Dans les deux études, la dose de pegcetacoplan était de 1 080 mg deux fois par semaine. Si nécessaire, la dose pouvait être ajustée à 1 080 mg tous les 3 jours.
Étude chez les patients adultes ayant déjà reçu un inhibiteur du complément (APL2-302) L’étude APL2-302 comprenait une période en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période de 32 semaines en ouvert. Cette étude a inclus des patients atteints d’HPN qui étaient traités par l’éculizumab à dose stable depuis au moins 3 mois et présentaient des taux d’hémoglobine < 10,5 g/dL. Les patients éligibles ont intégré une période de préinclusion de 4 semaines durant laquelle ils ont reçu 1 080 mg de pegcetacoplan par voie sous-cutanée deux fois par semaine en complément de leur dose actuelle d’éculizumab. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1/1 en vue de recevoir soit 1 080 mg de pegcetacoplan deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/mm3 ou ≥ 100 000/mm3). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu pegcetacoplan pendant 32 semaines maximum (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de 4 semaines avant de passer sous pegcetacoplan en monothérapie).
Les critères d’efficacité primaire et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère d’efficacité primaire était la variation du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). Les valeurs à l’inclusion étaient établies sur la base de la moyenne des mesures obtenues avant la première dose de pegcetacoplan (au début de la période de préinclusion). Les principaux critères d’efficacité secondaires étaient les transfusions évitées, c-à-d. la proportion de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et la variation du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle FACIT-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16.
Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés, dont 41 dans le groupe pegcetacoplan et 39 dans le groupe éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement bien équilibrées entre les groupes de traitement (voir le tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par pegcetacoplan et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 des 80 patients (15 %) traités par pegcetacoplan ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la dose a été ajustée à 1 080 mg tous les 3 jours conformément au protocole. Les bénéfices ont été évalués chez 12 patients, et chez 8 d’entre eux, l’ajustement de la dose a apporté un bénéfice.
Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques initiales des patients dans l’étude APL2-302 Paramètre Statistiques Pegcetacoplan Éculizumab (N = 41) (N = 39) Âge (années) Moyenne (ET) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8) 18-64 ans n (%) 31 (75,6) 32 (82,1) ≥ 65 ans n (%) 10 (24,4) 7 (17,9) Dose d’éculizumab à l’inclusion 900 mg par voie IV toutes les 2 semaines n (%) 26 (63,4) 29 (74,4) 900 mg par voie IV tous les 11 jours n (%) 1 (2,4) 1 (2,6) 1 200 mg par voie IV toutes les 2 semaines n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) 1 500 mg par voie IV toutes les 2 semaines n (%) 2 (4,9) 0 Sexe féminin n (%) 27 (65,9) 22 (56,4) Délai entre le diagnostic d’HPN (années) et le Moyenne (ET) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7) jour -28 Taux d’hémoglobine (g/dL) Moyenne (ET) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9) Numération des réticulocytes (109/L) Moyenne (ET) 218 (75,0) 216 (69,1) Taux de LDH (U/L) Moyenne (ET) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8) Score FACIT-Fatigue* total Moyenne (ET) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5) Nombre de transfusions reçues dans les 12 mois Moyenne (ET) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) précédant le jour -28 <4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0) Numération plaquettaire lors de la sélection Moyenne (ET) 167 (98,3) 147 (68,8) (109/L) Numération plaquettaire lors de la sélection n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) < 100 000/mm3 Numération plaquettaire lors de la sélection n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) ≥ 100 000/mm3 Antécédents d’aplasie médullaire n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Antécédents de syndrome myélodysplasique n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) * Le score FACIT-Fatigue est mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs les plus élevées indiquant une fatigue moins importante. ET = écart type
Pegcetacoplan a été supérieur à l’éculizumab sur la base du critère d’évaluation principal, à savoir la variation du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p < 0,0001).
Figure 1. Variation moyenne ajustée du taux d’hémoglobine (g/dL) entre l’inclusion et la semaine 16 dans l’étude APL2-302 Variation du taux d’ hémoglobine par rapport à l’ inclusion (g/dL)
Semaine 2 Semaine 4 Semaine 6 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Visite d’analyse Traitement Pegcetacoplan Éculizumab
La non-infériorité a été démontrée sur la base des principaux critères d’évaluation secondaires, à savoir les transfusions évitées et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion.
S’agissant de la variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion, les critères de non-infériorité n’ont pas été remplis.
En raison des tests hiérarchiques, il n’a pas été possible de réaliser des tests statistiques formels pour la variation du score FACIT-Fatigue par rapport à l’inclusion.
Les moyennes ajustées, la différence entre traitements, les intervalles de confiance et les analyses statistiques réalisées pour les principaux critères d’évaluation secondaires sont présentés à la figure 2.
Figure 2. Analyse des principaux critères d’évaluation secondaires dans l’étude APL2-302 Pegcetacoplan Éculizumab Différence Non- (n = 41) (n = 39) (IC à 95 %) infériorité
Transfusions Oui évitées, n (%) En faveur de En faveur du Variation des l’éculizumab pegcetacoplan réticulocytes par rapport Oui à l’inclusion, 109/L MMC (ES)
En faveur du En faveur de Variation du taux de LDH pegcetacoplan l’éculizumab Non par rapport à l’inclusion ; U/L MMC (ES) En faveur du En faveur de Variation du score pegcetacoplan l’éculizumab FACIT-fatigue par Non testée rapport à l’inclusion MMC (ES) La marge de non-infériorité pour le critère donné est indiquée En faveur de En faveur du pour chaque paramètre l’éculizumab pegcetacoplan Différence entre le pegcetacoplan et l’éculizumab IC à 95 % MMC = méthode des moindres carrés ; ES = erreur standard
Les résultats ont été cohérents dans toutes les analyses de confirmation des critères principaux et des principaux critères secondaires, en incluant toutes les données observées y compris les données post-transfusion.
Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue chez 34 % des patients du groupe pegcetacoplan contre 0 % dans le groupe éculizumab à la semaine 16. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par pegcetacoplan contre 15 % dans le groupe éculizumab.
Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu pegcetacoplan, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines maximum. Les résultats à la semaine 48 étaient globalement cohérents avec ceux obtenus à la semaine 16 et montraient une efficacité durable.
Étude chez les patients adultes n’ayant pas reçu précédemment d’inhibiteur du complément (APL2-308) L’étude APL2-308 était une étude en ouvert, randomisée et contrôlée, menée chez des patients atteints d’HPN qui n’avaient reçu aucun inhibiteur du complément dans les 3 mois précédant l’inclusion et qui présentaient des taux d’hémoglobine inférieurs à la limite inférieure de la normale (LIN). Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir soit pegcetacoplan, soit des soins de support (par exemple, transfusions, corticoïdes, compléments de type fer, folate et vitamine B12) dans le groupe appelé ci-après « groupe contrôle », pendant toute la durée de la période de traitement de 26 semaines.
La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de culots érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ; ≥ 4). À tout moment au cours de l’étude, les patients du groupe contrôle présentant une diminution du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL par rapport à la valeur à l’inclusion ou présentant un événement thromboembolique associé à l’HPN pouvaient, conformément au protocole, passer dans le groupe pegcetacoplan pour le reste de l’étude.
Au total, 53 patients ont été randomisés, dont 35 dans le groupe pegcetacoplan et 18 dans le groupe contrôle. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement bien équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge moyen était de 42,2 ans dans le groupe pegcetacoplan et de 49,1 ans dans le groupe contrôle. Le nombre moyen de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant la sélection était de 3,9 dans le groupe pegcetacoplan et de 5,1 dans le groupe contrôle. Dans chaque groupe, 5 patients (14,3 % dans le groupe pegcetacoplan et 27,8 % dans le groupe contrôle) présentaient des antécédents d’aplasie médullaire. Les valeurs initiales des autres paramètres étaient les suivantes : taux d’hémoglobine initial moyen (groupe pegcetacoplan : 9,4 g/dL ; groupe contrôle : 8,7 g/dL), nombre absolu de réticulocytes (groupe pegcetacoplan : 230,2 × 109/L ; groupe contrôle : 180,3 × 109/L), taux de LDH (groupe pegcetacoplan : 2 151,0 U/L ; groupe contrôle : 1 945,9 U/L) et numération plaquettaire (groupe pegcetacoplan : 191,4 × 109/L ; groupe contrôle : 125,5 × 109/L). Onze des 18 patients randomisés dans le groupe contrôle sont passés dans le groupe pegcetacoplan en raison d’une diminution de leur taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL par rapport à l’inclusion. Sur les 53 patients randomisés, 52 (97,8 %) ont reçu un traitement antibiotique prophylactique conformément aux directives de prescription locales.
Les critères d’efficacité primaire et secondaires ont été évalués à la semaine 26. Les deux co-critères d’efficacité primaires étaient la stabilisation du taux d’hémoglobine, définie comme l’absence de réduction > 1 g/dL du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion en l’absence de transfusion, et la variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion.
Dans le groupe traité par pegcetacoplan, 30 patients sur 35 (85,7 %) ont présenté une stabilisation du taux d’hémoglobine, contre 0 patient dans le groupe contrôle. La différence ajustée entre le groupe pegcetacoplan et le groupe contrôle était de 73,1 % (IC à 95 % : 57,2 % à 89,0 % ; p < 0,0001).
La variation moyenne des concentrations de LDH entre l’inclusion et la semaine 26 (méthode des moindres carrés) était de -1 870 U/L dans le groupe pegcetacoplan contre -400 U/L dans le groupe contrôle (p < 0,0001). La différence entre le groupe pegcetacoplan et le groupe contrôle était de -1 470 (IC à 95 % : -2 113 à 827). Les différences entre traitements entre le groupe pegcetacoplan et le groupe contrôle étaient manifestes à la semaine 2 et se sont maintenues jusqu’à la semaine 26 (figure 3). Dans le groupe contrôle, les taux de LDH sont restés élevés.
Figure 3. Variation moyenne (± ES) du taux de LDH (U/L) au fil du temps en fonction du groupe de traitement dans l’étude APL2-308 Pegcetacoplan Groupe contrôle Taux de LDH (U/L) moyen (± ET)
UL
Pegcetacoplan Groupe contrôle
Visite d’analyse
S’agissant des principaux critères d’efficacité secondaires sélectionnés, à savoir la réponse de l’hémoglobine en l’absence de transfusion, la variation du taux d’hémoglobine et la variation de la numération des réticulocytes, une différence significative entre les traitements a été observée en faveur du groupe pegcetacoplan par rapport au groupe contrôle (tableau 3).
Tableau 3 : Analyse des principaux critères secondaires dans l’étude APL2-308 Paramètre Pegcetacoplan Groupe Différence (N = 35) contrôle (IC à 95 %) (N = 18) Valeur de p Réponse de l’hémoglobine en l’absence de 54 % (34 % ; 74 %) transfusiona 25 (71 %) 1 (6 %) p < 0,0001 n (%) Variation du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 26 (g/dL) 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0 ; 4,4) MMC (ES) Variation de la numération des réticulocytes entre l’inclusion et la -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159 ; -49) semaine 26 (109/L) MMC (ES) a La réponse de l’hémoglobine se définissait comme une augmentation ≥ 1 g/dL de l’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 26. IC = intervalle de confiance ; MMC = méthode des moindres carrés ; ES = erreur standard
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ASPAVELI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).