Pegasys 180 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/interférons ; code ATC : L03A B11
Mécanisme d'action
La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.
L'interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] avec un degré de substitution d'une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 60 000 dont la fraction protéique représente environ 20 000.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.
Efficacité et tolérance
Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle
Les résultats relatifs à l'efficacité sont principalement basés sur les données bibliographiques issues de deux études prospectives, en ouvert, à l'initiative de l'investigateur, les études MPD‑RC 112 et MPD‑RC 111.
Étude MPD‑RC 112
L'essai de phase III randomisé, à l'initiative de l'investigateur, en ouvert, multicentrique, mené par le Consortium de recherche sur les syndromes myéloprolifératifs (MPD‑RC, Myeloproliferative Disorders Research Consortium) a comparé l'hydroxyurée (HU) au peginterféron alfa-2a chez des patients naïfs de traitement (NT) à haut risque présentant une thrombocytémie essentielle (TE ; n = 81) ou une polyglobulie de Vaquez (PV ; n = 87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse complète (RC) évalué selon les critères du réseau ELN (European Leukaemia Net) à 12 mois de traitement. La RC se définissait comme une numération plaquettaire
< 400 × 10⁹/L, un hématocrite < 45 % sans phlébotomie pour les patients atteints de PV uniquement, une numération leucocytaire < 10 × 10⁹/L, une résolution de la splénomégalie et une résolution des symptômes liés à la maladie (troubles microvasculaires, céphalées et prurit). Le peginterféron alfa-2a était auto-administré par voie sous-cutanée à la dose de 45 microgrammes/semaine, ajustée par paliers de 45 microgrammes par mois jusqu'à une dose maximale de 180 microgrammes/semaine. Le traitement par l'HU était instauré à la dose de 500 mg deux fois par jour.
Au total, 168 patients ont été inclus et randomisés dans les groupes de traitement (86 dans le groupe HU, 82 dans le groupe peginterféron alfa-2a). À l'inclusion, l'âge moyen était de 63 et 60 ans et la durée moyenne de la TE/PV était de 3,1 et 2,6 mois respectivement dans les groupes HU et peginterféron alfa-2a. La durée médiane de traitement était respectivement de 81,0 semaines et
94,6 semaines dans les groupes HU et peginterféron alfa-2a. Dans le groupe HU, 74 % des patients ont été traités pendant 12 mois ou plus, contre 87 % des patients du groupe peginterféron alfa-2a. Le Tableau 11 présente les taux de réponse selon le groupe de traitement.
Tableau 11 : Taux de réponse selon le groupe de traitement au bout de 12 mois dans l'étude MPD‑RC 112

	HU (n = 86), %	PEG (n = 82), %
Réponse complète (RC) TE PV	32 (37 %) 19 (45 %) 13 (30 %)	29 (35 %) 17 (44 %) 12 (28 %)

Étude MPD‑RC 111
Cet essai de phase II, avec groupe unique, en ouvert, multicentrique, également mené par le MPD-RC, a évalué la réponse hématologique au peginterféron alfa-2a chez 50 patients atteints de PV et
65 patients atteints de TE qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Le critère d'évaluation principal était le taux de RC ou de RP à
12 mois de traitement selon les critères de l'ELN. Le peginterféron alfa-2a était auto-administré par voie sous-cutanée à la dose de 45 microgrammes/semaine, ajustée par paliers de 45 microgrammes par mois jusqu'à une dose maximale de 180 microgrammes/semaine. La durée médiane de traitement était respectivement de 78,5 et 82 mois chez les patients atteints de TE et de PV.
Chez les patients atteints de TE, une RC et une RP ont été observées à 12 mois chez 28 (43,1 %) et 17 (26,2 %) des patients, donnant un taux de réponse globale (TRG) de 69,2 % (IC à 95 % : 56,6 % à 80,0 %). Parmi les patients atteints de PV, 11 (22 %) ont obtenu une RC et 19 (38 %) une RP, donnant un TRG de 60 % (IC à 95 % : 45,2 % à 73,6 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pegasys dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la polyglobulie de Vaquez et de la thrombocytémie essentielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Hépatite chronique B
Valeur prédictive de la réponse
Une méta-analyse de 9 études cliniques portant sur Pegasys (n = 1 423) chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif a démontré que les taux d'AgHBs et d'ADN du VHB à la semaine 12 du traitement sont prédictifs du résultat final du traitement à la semaine 24 post-traitement dans certains génotypes. Les performances de ces biomarqueurs sont présentées dans le Tableau 12. Il n'a pas pu être identifié de biomarqueur individuel avec une valeur seuil présentant à la fois l'ensemble des performances (valeur prédictive négative [VPN], sensibilité, spécificité) et des commodités pratiques (simplicité, praticité). L'opportunité d'un arrêt précoce du traitement doit être évaluée en fonction de la situation clinique.
Pour les patients AgHBe+ infectés par le VHB de génotype B et C, un taux d'AgHBs >20 000 UI/mL ou d'ADN du VHB >8 log₁₀ UI/mL à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir une séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB
<2 000 UI/mL à la semaine 24 post-traitement (VPN >90 %). Pour le VHB de génotype A et D, la taille des sous-groupes était insuffisante pour être analysée.
Pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype D, un taux d'AgHBs >20 000 UI/mL ou d'ADN du VHB >6,5 log₁₀ UI/mL à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/mL et une normalisation des ALAT à la semaine 24 post-traitement. La taille du sous-groupe de patients infectés par le VHB de génotype A était insuffisante pour être analysée. Aucun biomarqueur avec des performances acceptables n'a pu être identifié pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype B ou C.
D'autres biomarqueurs sous traitement ayant fait l'objet d'une publication, prédictifs du résultat final du traitement par Pegasys peuvent être envisagés.
Tableau 12 : Performances des biomarqueurs individuels à la semaine 12 de traitement chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif selon le génotype

Génotype	Valeur seuil (UI/mL)	VPN	Sensibilité	Spécificité
AgHBe+(a)
B	AgHBs >20 000	0,93	0,96	0,23
	ADN du VHB >8 log10	0,90	0,94	0,26
C	AgHBs >20 000	0,96	0,97	0,22
	ADN du VHB >8 log10	0,98	0,98	0,19
AgHBe-(a)
D	AgHBs >20 000	0,91	0,94	0,16
	ADN du VHB >6,5 log10	1,00	1,00	0,11

VPN= valeur prédictive négative ; Sensibilité = % de tous les répondeurs ne satisfaisant pas aux règles d'arrêt ;
Spécificité : % de tous les non-répondeurs satisfaisant aux règles d'arrêt
(a) La réponse au traitement pour les patients AgHBe+ était définie par une séroconversion AgHBe (définie comme une perte de l'AgHBe et la présence d'anticorps anti-HBe) + un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/mL à 6 mois post-traitement et la réponse au traitement pour les patients AgHBe- était définie par un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/mL + une normalisation des ALAT à 6 mois post-traitement.
Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d'HCB, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l'ADN du VHB, des taux élevés d'ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l'étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+. Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines. Les deux études ont comparé l'association Pegasys plus placebo à l'association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n'a été inclus dans ces essais.
Le tableau 13 présente les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études. Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 10⁵ copies/mL. Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la
normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 10⁴ copies/mL. L'ADN du VHB a été mesuré par le test COBAS AMPLICOR^TM HBV MONITOR (limite de détection : 200 copies/mL).
Un total de 283/1 351 (21 %) patients avait une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1 351 (6 %) avaient une cirrhose. Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose.
Tableau 13 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints d'hépatite chronique B

	AgHBe+ Etude WV16240			AgHBe- et anticorps anti-HBe+ Etude WV16241
Réponse	Pegasys 180 µg & placebo (N = 271)	Pegasys 180 µg & lamivudine 100 mg (N = 271)	Lamivudine 100 mg (N = 272)	Pegasys 180 µg & placebo (N = 177)	Pegasys 180 µg & lamivudine 100 mg (N = 179)	Lamivudine 100 mg (N = 181)
Séroconversion AgHBe	32 %#	27 %	19 %	N/A	N/A	N/A
Réponse ADN VHB*	32 %#	34 %	22 %	43 %#	44 %	29 %
Normalisation ALAT	41 %#	39 %	28 %	59 %#	60 %	44 %
Séroconversion AgHBs	3 %#	3 %	0 %	3 %	2 %	0 %

*Pour les patients AgHBe+ : ADN du VHB < 10⁵ copies/mL
Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+ : ADN du VHB < 2 x 10⁴ copies/mL
#valeur de p (par rapport à la lamivudine) ≤ 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique.
Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48 % (73/153). Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42 % (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59 % (58/99) pour la normalisation des ALAT.
Hépatite chronique C
Valeur prédictive de la réponse
Veuillez vous référer au chapitre 4.2, Tableau 2.
Dose-réponse en monothérapie
Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le
135 microgrammes et le 180 microgrammes.
Résumé des essais cliniques chez les patients adultes naïfs
Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n'avaient jamais été traités par interféron et présentaient une HCC confirmée par des taux sériques d'ARN du VHC détectables, des taux d'ALAT élevés (à l'exception de l'étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude NV15495 a inclus exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80 %) ou de pré-cirrhose (environ 20 %). L'étude NR15961 n'a
porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 22). Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/µL.
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC ou d'une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 14, 15, 16 et 22. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/mL, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/mL) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.
Tableau 14: Réponses virologiques chez des patients atteints d'HCC

	Pegasys en monothérapie				Pegasys en association
	Patients non- cirrhotiques et cirrhotiques		Patients cirrhotiques		Patients non-cirrhotiques et cirrhotiques
	Etude NV15496 + NV15497 + NV15801		Etude NV15495		Etude NV15942	Etude NV15801
	Pegasys 180 µg (N=701) 48 semaines	Interféron alfa-2a 6 MUI/ 3 MUI & 3 MUI (N=478) 48 semaines	Pegasys 180 µg (N=87) 48 semaines	Interféron alfa-2a 3 MUI (N=88) 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg (N=436) 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg (N=453) 48 semaines	Interféron alfa-2b 3 MUI & Ribavirine 1 000/1 200 mg (N=444) 48 semaines
Réponse à la fin du traitement	55 - 69 %	22 - 28 %	44 %	14 %	68 %	69 %	52 %
Réponse prolongée tous génotypes	28 - 39 %	11 - 19 %	30 %*	8 %*	63 %	54 %**	45 %**

* L'intervalle de confiance à 95 % est de 11 % à 33 % p = 0,001 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
** L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 % à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 15 et dans le tableau 16. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 15 et 16).
En général, les différents schémas thérapeutiques n'ont pas été influencés par l'existence ou non d'une cirrhose ; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.
Tableau 15 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d'HCC

	Etude NV15942				Etude NV15801
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines	Interféron alfa-2b 3 MUI & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines
Génotype 1 Charge virale faible Charge virale élevée	29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50)	42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47)	41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190)	52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186)	45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182)	36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189)
Génotype 2/3 Charge virale faible Charge virale élevée	84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62)	81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97)	79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66)	80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105)	71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103)	61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93)
Génotype 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL
Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL
* Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17),p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
* Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 24 semaines :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46), p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
La possibilité d'envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique rapide prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir Tableau 16).
Tableau 16 : Réponse virologique prolongée en fonction d'une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d'HCC

Etude NV15942			Etude ML17131
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 24 semaines
Génotype 1 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4)	92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24)	77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12)
Génotype 1 sans RVR Charge virale faible Charge virale élevée	24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43)	43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)	- - -
Génotype 4 avec RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Génotype 4 sans RVR	(3/6)	(4/6)	-

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL
Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24
Bien que limitées, les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 17).
Tableau 17 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population présentant une réponse virologique rapide

	Etude NV15942		Etude NV15801
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 24 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines
Génotype 1 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	6,7 % (2/30) 3,8 % (1/26) 25 % (1/4)	4,3 % (2/47) 0 % (0/25) 9,1 % (2/22)	0 % (0/24) 0 % (0/17) 0 % (0/7)
Génotype 4 avec RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (voir Tableau 18).
Dans l'étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu Pegasys 180 µg une fois par semaine en sous cutanée et une dose de ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65 %) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76 %) (p<0,0001).
La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d'une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir Tableau 18).
Tableau 18 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d'HCC

Etude NV17317
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 16 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 24 semaines	Différence entre les traitements Intervalle de confiance à 95 %	p
Génotype 2 ou 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %]	P<0,0001
Génotype 2 ou 3 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)	90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)	-8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %]	P=0,0006 P=0,11 P=0,002

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL
RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4
On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1 000/1 200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de
800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.
Les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 19).
Tableau 19 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide

	Etude NV17317
	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 16 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 24 semaines	Différence entre les traitements Intervalle de confiance à [95 %]	p
Génotype 2 ou 3 avec RVR Charge virale faible Charge virale élevée	15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284)	6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245)	9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]	P<0,0001 P=0,04 P=0,0002

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL
RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4

Pegasys a également démontré une efficacité supérieure par rapport à l'interféron alfa-2a en termes de réponse histologique, y compris chez les patients cirrhotiques et/ou les patients co-infectés par le VIH et le VHC. Patients adultes ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement Dans l'étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements : • Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine pendant 60 semaines supplémentaires • Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine pendant 36 semaines supplémentaires • Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 72 semaines • Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 48 semaines Tous les patients ont reçu de la ribavirine (1 000 ou 1 200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l'arrêt du traitement.

L'analyse par régression multiple et l'analyse poolée des groupes de patients évaluant l'influence de la durée de traitement et l'utilisation d'une dose d'induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentés dans le Tableau 20.

Tableau 20 : Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par Peginterféron alfa-2b et Ribavirine

Etude MV17150
	Pegasys 360/180 ou 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 72 ou 48 semaines (N = 942) Patients avec RV à la semaine 12a (N = 876)	Pegasys 360/180 ou 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 72 semaines (N = 473) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 b (N = 100)	Pegasys 360/180 ou 180 µg & Ribavirine 1 000/1 200 mg 48 semaines (N = 469) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 b (N = 57)
Population totale Charge virale faible Charge virale élevée	18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686)	57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63)	35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34)
Génotype 1/4 Charge virale faible Charge virale élevée	17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663)	55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58)	35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26)
Génotype 2/3 Charge virale faible Charge virale élevée	58 % (15/26) (2/5) (11/19)	(4/5) — (3/4)	(3/10) (1/2) (1/7)
Statut cirrhotique Cirrhose Absence de cirrhose	8 % (19/239) 22 % (137/633)	(6/13) 59 % (51/87)	(3/6) 34 % (17/50)
Meilleure réponse durant un précédent traitement Baisse de l'ARN du VHC ≥2log10 Baisse de l'ARN du VHC <2log10 Meilleure réponse précédente manquante	28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432)	68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53)	(6/12) (5/14) 29 % (9/31)

Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL, Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL.
^a Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, <50 UI/mL) à la semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.
^b Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non-répondeurs.
Dans l'étude HALT-C, des patients ayant une HCC et une fibrose avancée ou une cirrhose non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa ou interféron alfa pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par Pegasys 180 microgrammes par semaine et par la ribavirine 1 000/1 200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d'ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par Pegasys en association avec la ribavirine pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'obtention d'une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu ; voir Tableau 21.
Tableau 21: Réponse virologique prolongée dans l'étude HALT-C en fonction du traitement
précédemment reçu chez des patients non-répondeurs
Précédent traitement Pegasys 180 µg
&
Ribavirine 1 000/1 200 mg
48 semaines
Interféron 27 % (70/255)
Interféron pégylé 34 % (13/38)
Interféron et ribavirine 13 % (90/692)
Interféron pégylé et ribavirine 11 % (7/61)
Patients co-infectés par le VIH et le VHC
Les réponses virologiques des patients traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le Tableau 22.
Tableau 22 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC

Etude NR15961
	Interféron alfa-2a 3 MUI & Ribavirine 800 mg 48 semaines	Pegasys 180 µg & Placebo 48 semaines	Pegasys 180 µg & Ribavirine 800 mg 48 semaines
Tous les patients	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Génotype 1 Charge virale faible Charge virale élevée	7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)	14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)	29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)
Génotype 2-3 Charge virale faible Charge virale élevée	20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59)	36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66)	62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL
* Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
* Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
* Interféron alfa-2a 3MUI + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg :
Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p <0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec Pegasys 180 microgrammes/semaine et soit 800 mg par jour de ribavirine, soit 1 000 mg (< 75 kg)/1 200 mg (≥ 75 kg) par jour de ribavirine pendant 48 semaines. L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d'efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes étaient similaires au profil de tolérance connu de Pegasys en association à la ribavirine et ne montraient pas de différence significative, à l'exception d'une légère augmentation de l'anémie dans le bras recevant la ribavirine à dose élevée.
Patients infectés par le VHC avec des ALAT normales
Dans l'étude NR16071, les patients infectés par le VHC avec des valeurs normales d'ALAT ont été randomisés pour recevoir Pegasys 180 microgrammes/semaine et 800 milligrammes/jour de ribavirine pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.
Population pédiatrique
Hépatite chronique B
L'étude YV25718 a été conduite chez des patients pédiatriques agés de 3 à 17 ans (51% âgés de moins de 12 ans) précédemment non traités et atteints d'HCB AgHBe positive et avec un taux d'ALAT
> LNS mais < 10 x LNS dans deux échantillons sanguins prélevés à ≥ 14 jours d'intervalle pendant les 6 mois précédant la première dose du médicament étudié.. Les patients atteints de cirrhose n'étaient pas inclus dans l'étude. Un total de 151 patients sans fibrose avancée a été respectivement randomisé avec un rapport 2 :1 dans les groupes Pegasys (groupe A, n=101) ou témoin (groupe B, n=50). Les patients ayant une fibrose avancée étaient traités par Pegasys (groupe C, n=10). Les patients des groupes A et C (n=111) étaient traités par Pegasys une fois par semaine pendant 48 semaines en fonction de leurs catégories de surface corporelle, alors que les patients du groupe B étaient observés pendant une période de 48 semaines (période d'observation principale). Les patients du groupe B avaient le choix de passer au traitement par Pegasys après la 48^ème semaine de la période d'observation principale. Tous les patients étaient suivis pendant 24 semaines post traitement (groupes A et C), ou après la période d'observation principale (groupe B). Après la visite de suivi de la 24^ème semaine, les patients des groupes A, B et C ont fait l'objet d'un suivi à long terme (durant 5 ans après la fin du traitement). Les pourcentages de réponse dans les groupes A et B à la fin des 24 semaines de suivi sont présentés dans le Tableau 23. L'efficacité de la réponse au traitement par Pegasys dans le groupe C était conforme à celle observée dans le groupe A. Pour les patients pédiatriques, l'efficacité n'a pas été
établie pour d'autres génotypes VHB que les génotypes A-D.
Tableau 23 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez les patients pédiatriques atteints d'HCB

	Groupe A (traitement par Pegasys) (N = 101)	Groupe B** Non traité (N = 50)	Odds Ratio [IC à 95%]	Valeur de p
Séroconversion AgHBe	25,7% 1	6,0%	5,4 (1,5 ; 19,2)	0,00431
ADN VHB < 20 000 UI/mL*	33,7%	4,0%	12,2 (2,9 ; 108,3)	<0.0001 2
ADN VHB < 2 000 UI/mL	28,7% 3	2,0%	19,7 (3,0 ; 822,2)	<0.0001 2
Normalisation ALAT	51,5% 4	12,0%	7,8 (2,9 ; 24,1)	<0.0001 2
Séroconversion AgHBs	7,9%5	0,0%	-	0.0528 2
Perte d'AgHBs	8,9%6	0,0%	-	0.0300 2

* Similaire au critère d'évaluation ADN du VHB < 10⁵ copies/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: ADN VHB (UI/mL) = ADN VHB (copies/mL) / 5,26)
** Les patients étant passés au traitement par Pegasys après la période d'observation principale et avant la 24^ème semaine de suivi étaient considérés comme non répondeurs.
¹ Test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par le génotype (A vs non-A) et valeur initiale d'ALAT (< 5 x LNS et ≥ 5x LNS)
² Test exact de Fisher
Le taux de réponse de séroconversion AgHBe était plus faible chez les patients atteints de VHB de génotype D, de même que chez les patients ne présentant aucune augmentation ou une augmentation minimale du niveau d'ALAT à l'initiation du traitement (voir Tableau 24)
Tableau 24 : Taux de séroconversion AgHBe (%) par génotype de VHB et niveaux d'ALAT à l'initiation du traitement

	Groupe A (Traité par Pegasys) (N=101)	Groupe B** Non traité (N=50)	Odds Ratio IC à 95%
VHB genotype A	3/9 (33,3%)	1/3 (33,3%)	1,0 (0,04 ; 78,4)
B	7/21 (33,3%)	0/6 (0,0%)	-
C	13/34 (38,2%)	1/23 (4,3%)	13,62 (1,7 ; 604,5)
D*	3/31 (9,7%)	1/18 (5,6%)	1,8 (0,1 ; 101,2)
Autres	0/6 (0,0%)	0/0	-
ALT <1xLNS	0/7 (0,0%)	0/5 (0,0%)	-
≥1xLNS - <1,5xLNS	2/22 (9,1%)	0/8 (0,0%)	-
≥1.5xLNS - <2xLNS	7/19 (36,8%)	0/11 (0,0%)	-
≥2xLNS - <5xLNS	15/43 (34,9%)	1/17 (5,9%)	8,6 (1,1 ; 383,0)
≥5xLNS - <10xLNS	2/8 (25,0%)	2/9 (22,2%)	1,2 (0,06 ; 20,7)
≥10xLNS	0/2 (0,0%)	0/0	-

* Le sous-groupe de patients avec le genotype D avait une proportion plus élevée d'ALT < 1,5 x LNS à l'initiation (13/31) comparé aux autres génotypes (16/70)
** Les patients dont le traitement a été remplacé par Pegasys après la période principale d'observation et avant la 24ème semaine étaient considérés comme non répondeurs.
Des analyses exploratoires basées sur des données limitées montrent que les patients pédiatriques avec une diminution plus importante de l'ADN du VHB à la semaine 12 de traitement étaient plus susceptibles d'atteindre une séroconversion AgHBe à 24 semaines de suivi (Tableau 25).
Tableau 25 : Taux de séroconversion AgHBe (%) selon la diminution de l'ADN du VHB de l'initiation à la semaine 12 de traitement par Pegasys chez les patients pédiatriques

	Taux de séroconversion AgHBe	Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12
		Diminution de <1 log10	Diminution de 1 à <2 log10	Diminution de ≥2 log10
Tous génotypes (N=101)
Répondeur	26/101 (25,7 %)	6/44 (13,6 %)	5/24 (20,8 %)	15/30 (50,0 %)
Génotype-A (N=9)
Répondeur	3/9 (33,3 %)	0/6 (0,0 %)	2/2 (100,0 %)	1/1 (100,0 %)
Génotype-B (N=21)
Répondeur	7/21 (33,3 %)	1/6 (16,7 %)	1/5 (20,0 %)	5/10 (50,0 %)
Génotype-C (N=34)
Répondeur	13/34 (38,2 %)	3/10 (30,0 %)	2/12 (16,7 %)	8/12 (66,7 %)
Génotype-D (N=31)
Répondeur	3/31 (9,7 %)	2/20 (10,0 %)	0/5 (0,0 %)	1/5 (20,0 %)

Hépatite chronique C
Dans l'étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study),
65 enfants et adolescents (6 - 18 ans) atteints d'hépatite chronique C ont été traités par Pegasys
100 microgrammes/m² une fois par semaine et ribavirine 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n'ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bi-thérapie chez les adultes atteints d'hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été étudié. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.
Dans l'étude NV17424 (PEDS-C), des patients naïfs de traitement âgés de 5 à 17 ans (55 % < 12 ans) ayant une HCC compensée et un ARN du VHC détectable ont été traités par Pegasys 180 µg X surface corporelle/1,73 m² une fois par semaine pendant 48 semaines avec ou sans ribavirine15 mg/kg/jour. Tous les patients ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 55 patients ont reçu
un traitement initial par l'association Pegasys et ribavirine, parmi lesquels 51 % étaient de sexe féminin, 82 % étaient caucasiens et 82 % étaient infectés par le VHC de génotype 1. Les résultats d'efficacité de l'étude pour ces patients sont résumés dans le Tableau 26.
Tableau 26 : Réponse virologique prolongée dans l'étude NV17424

	Pegasys 180 µg X surface corporelle /1,73 m² + ribavirine 15 mg/kg (N = 55)*
Tous les génotypes du VHC**	29 (53 %)
VHC de génotype 1	21/45 (47 %)
VHC de génotype 2 et 3	8/10 (80 %)

*Les résultats indiquent un ARN du VHC indétectable, défini comme un taux d'ARN du VHC < 50 UI/mL
24 semaines après le traitement avec le test AMPLICOR VHC, version 2
**La durée prévue du traitement était de 48 semaines, quel que soit le génotype