Patisiran (sodique) 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX12
Mécanisme d'action
Onpattro contient du patisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, qui cible spécifiquement une séquence conservée génétiquement dans la région 3' non traduite de tous les ARNm variants et de type sauvage de la TTR. Le patisiran est formulé en nanoparticules lipidiques pour délivrer le pARNi aux hépatocytes, la principale source de protéine TTR dans la circulation. Grâce à un processus naturel appelé interférence ARN (ARNi), le patisiran provoque la dégradation catalytique de l'ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution du taux sériques de protéine TTR.
Effets pharmacodynamiques
Le taux sérique moyen de TTR était réduit d'environ 80 % dans les 10 à 14 jours suivant l'administration d'une dose unique de 300 microgrammes d'Onpattro par kilo. Avec des doses répétées toutes les 3 semaines, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement
étaient de 83 % et 84 %, respectivement. La réduction du taux sérique de TTR s'est maintenue avec une administration en continue.
La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Des réductions moyennes de 45 % du taux sérique de protéine de liaison au rétinol et de 62 % du taux sérique de vitamine A ont été observées sur une durée de 18 mois (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Efficacité clinique
L'efficacité d'Onpattro a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle chez 225 patients atteints d'amylose hATTR présentant une mutation de la TTR et une polyneuropathie symptomatique. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 2:1 pour recevoir 300 microgrammes d'Onpattro par kg ou un placebo, par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, pendant 18 mois. Tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticoïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2.
Dans l'étude, 148 patients ont reçu Onpattro et 77 patients ont reçu le placebo. L'âge médian des patients à l'entrée dans l'étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient des mutations V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d'apparition précoce (< 50 ans). À l'entrée dans l'étude, 46 % des patients étaient atteints d'une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; principalement une neuropathie sensitive, motrice et autonome légère des membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d'une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire ; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal. Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). Environ la moitié des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d'atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche [VG] ≥ 13 mm à l'entrée dans l'étude, sans antécédents d'hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l'exception d'une proportion plus élevée de patients du groupe Onpattro présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par Onpattro et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d'évaluation est une mesure composite de la polyneuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.
Un bénéfice statistiquement significatif du score mNIS+7 avec Onpattro a été observé par rapport au placebo à 18 mois (Tableau 2). Des bénéfices ont également été observés par rapport au placebo pour toutes les composantes du score mNIS+7. Des changements ont également été observées à 9 mois, la première évaluation post-inclusion dans l'étude, où le traitement par Onpattro a entraîné une différence de traitement de 16 points, avec une variation moyenne par rapport à la référence de –2,0 points contre une augmentation de 14 points avec le placebo. Dans une analyse de seuil du score mNIS+7 (variation par rapport à la référence < 0 point), 56,1 % des patients traités par Onpattro versus 3,9 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration du score mNIS+7 (p < 0,001).
Les patients traités par Onpattro ont présenté des bénéfices statistiquement significatifs de tous les critères d'évaluation secondaires par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (tous p < 0,001) (Tableau 2).
Le principal critère d'évaluation secondaire était le changement à 18 mois, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND). Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie. À 18 mois, un bénéfice par rapport au placebo a été observé avec Onpattro pour tous les domaines du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk ; 51,4 % des patients traités par Onpattro ayant présenté une amélioration de la qualité de vie (changement du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk par rapport à sa valeur initiale de < 0 point) contre 10,4% des patients traités par le placebo. L'amélioration a été observée dès le 9^ème mois, première évaluation post-inclusion dans l'étude.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité clinique de l'étude contrôlée contre placebo

Critère d'évaluationa	Référence, moyenne (E-T)		Évolution à 18 mois, par rapport à la référence, moyenne des MC (SEM)		(Onpattro – Placebo) Différence entre les traitements, moyenne des MC (IC à 95 %)	Valeur p
	Onpattro N=148	Placebo N=77	Onpattro	Placebo
Principal
mNIS+7b	80,9 (41,5)	74,6 (37,0)	−6,0 (1,7)	28,0 (2,6)	−34,0 (−39,9, −28,1)	p < 0,001
Secondaire
Norfolk QdL-DNb	59,6 (28,2)	55,5 (24,3)	−6,7 (1,8)	14,4 (2,7)	−21,1 (−27,2, −15,0)	p < 0,001
NIS-Wb	32,7 (25,2)	29,0 (23,0)	0,05 (1,3)	17,9 (2,0)	−17,9 (−22,3, −13,4)	p < 0,001
R-ODSc	29,7 (11,5)	29,8 (10,8)	0,0 (0,6)	−8,9 (0,9)	9,0 (7,0, 10,9)	p < 0,001
Test de marche sur 10 mètres (m/sec)c	0,80 (0,40)	0,79 (0,32)	0,08 (0,02)	-0,24 (0,04)	0,31 (0,23, 0,39)	p < 0,001
IMCmd	970 (210)	990 (214)	−3,7 (9,6)	-119 (14,5)	116 (82, 149)	p <0,001
COMPASS 31b	30,6 (17,6)	30,3 (16,4)	−5,3 (1,3)	2,2 (1,9)	−7,5 (−11,9, −3,2)	p <0,001

E-T : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; SEM : erreur type de la moyenne ; IC : intervalle de confiance ; NIS-W : NIS-weakness (force motrice) ; R-ODS : Rasch-Built Overall Disability (capacité rapportée par le patient à réaliser les activités quotidiennes) ; test de marche sur 10 mètres (vitesse de la démarche) ; IMCm : indice de masse corporelle modifié (statut nutritionnel) ; COMPASS 31 : Composite Autonomic Symptom Score 31 (score des symptômes rapportés par le patient)
^aTous les critères d'évaluation analysés à l'aide de la méthode MMRM (modèle à effet mixte avec mesures répétées).
^bUn petit chiffre indique une altération moindre/moins de symptômes
^cUn chiffre élevé indique une incapacité moindre/une altération moindre
^dIMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m²) multiplié par albumine sérique (g/L) ; un chiffre élevé indique un meilleur statut nutritionnel ; le statut nutritionnel est amélioré avec Onpattro dès le 3^ème mois.
Par rapport au placébo, les patients recevant Onpattro ont connu des bénéfices similaires au niveau des scores du mNIS+7 et du questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk dans tous les sous-groupes, y compris pour l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'origine géographique, le score sur l'échelle de déficience neurologique NIS, l'état mutationnel V30M, la prise antérieure de tafamidis méglumine ou de diflunisal, le stade de la maladie et les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie. Le traitement était
bénéfique aux patients pour toutes les mutations de la TTR et sur tout l'éventail étudié de gravité de la maladie.
Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, les échocardiographies évaluées de façon centralisée ont montré une diminution de l'épaisseur de la paroi du VG (différence moyenne du VG : -0,9 mm [IC à 95 % : -1,7 à -0,2]) et de la déformation le long de l'axe longitudinal (différence de moyenne des MM : -1,37 % [IC à 95 % : -2,48 à -0,27]) avec le traitement par Onpattro par rapport au placebo. Le taux de référence de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) était de 727 ng/L et de 711 ng/L (moyenne géométrique) chez les patients traités par Onpattro et placebo, respectivement. A 18 mois, le ratio de la moyenne géométrique ajustée par rapport à la valeur de référence était de 0,89 avec Onpattro et de 1,97 avec le placebo (ratio, 0,45 ; p < 0,001), représentant une différence de 55 % en faveur d'Onpattro.
Étude mondiale d'extension en ouvert
Sur les 218 patients ayant terminé l'une des deux études parentes sur le patisiran (étude de 18 mois contrôlée par placebo [étude 004] ou étude en ouvert de 2 ans [étude 003]), 211 patients (dont 25 avaient déjà reçu le patisiran dans le cadre de l'étude 003, 49 avaient déjà reçu un placebo et 137 avaient déjà reçu le patisiran dans le cadre de l'étude 004) ont participé à une étude mondiale d'extension en ouvert (étude 006). Tous les patients de l'étude 006 ont reçu 300 microgrammes par kg de patisiran par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines. À l'inclusion dans l'étude 006, dans les groupes de patients ayant déjà reçu le patisiran et un placebo (étude 004), 42,3 % et 28,6 % d'entre eux présentaient une maladie de stade 1, 51,8 % et 55,1 % une maladie de stade 2, et 5,8 % et 16,3 % une maladie de stade 3, respectivement.
Après l'instauration du traitement par patisiran dans l'étude 006, un bénéfice clinique a été observé chez les patients qui avaient précédemment reçu un placebo, comme l'ont montré les mesures stables des manifestations de la maladie. Bien que ces patients aient obtenu une stabilisation de leur maladie, les mesures des manifestations de la maladie sont restées plus mauvaises que dans le groupe ayant déjà reçu le patisiran, ce qui justifie l'instauration précoce du traitement par patisiran après l'apparition des symptômes. La poursuite du traitement par patisiran jusqu'à l'année 3, à différents stades de la maladie, a permis de maintenir le bénéfice.
Patients ayant reçu une transplantation hépatique
Dans une étude menée en ouvert, 23 patients atteints d'amylose hATTR et présentant une progression de la polyneuropathie après une transplantation hépatique ont été traités par patisiran à une dose de 300 microgrammes par kg par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines. Le délai médian entre la greffe et la première dose de patisiran était de 9,4 ans et la durée médiane du traitement par patisiran était de 13,1 mois. Tous les patients ont reçu des immunosuppresseurs de façon concomitante. L'étude a mis en évidence une réduction médiane statistiquement significative des taux sériques de TTR de 91 % par rapport aux valeurs de référence (p < 0,001). Les patients ont également présenté une stabilisation ou une amélioration des critères d'efficacité au douzième mois par rapport aux valeurs de référence. Ces résultats étaient conformes à ceux de l'étude contrôlée versus placebo sur le patisiran.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Onpattro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d'amylose hATTR (voir rubrique 4.2 les informations concernant l'usage pédiatrique).