Pasiréotide (diaspartate) 0,3 mg/ml solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, somatostatine et analogues, Code ATC : H01CB05
Mécanisme d'action
Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique. Comme les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée également SRIF [Somatotropin Release Inhibiting Factor]) et les autres analogues de la somatostatine, le pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (voir
Tableau 2). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.
Tableau 2 Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l'octréotide et du lantréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SSTR1-5)

Substance active	SSTR1	SSTR2	SSTR3	SSTR4	SSTR5
Somatostatine (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasiréotide	9,30,1	1,00,1	1,50,3	> 1 000	0,160,01
Octréotide	28080	0,380,08	7,11,4	> 1 000	6,31,0
Lanréotide	18020	0,540,08	149	23040	175

Les résultats sont présentés sous forme de moyenne  erreur type de la moyenne des valeurs CI₅₀ exprimées en nmol/l.
Effets pharmacodynamiques
Les récepteurs à la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les tumeurs endocrines qui sécrètent une quantité excessive d'hormones, incluant l'ACTH dans la maladie de Cushing.
Les études in vitro ont montré une surexpression des récepteurs SSTR5 par les cellules tumorales corticotropes chez les patients présentant une maladie de Cushing, tandis que les autres sous-types de récepteurs ne sont pas exprimés ou sont exprimés à un niveau significativement plus faible. Pasiréotide se lie à quatre des cinq sous-types de récepteurs et les active, en particulier SSTR5, dans les cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l'ACTH, ce qui entraîne l'inhibition de la sécrétion d'ACTH.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude randomisée multicentrique de phase III a été menée pour évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité de différentes doses de Signifor pendant une période de traitement de douze mois chez des patients présentant une maladie de Cushing persistante ou récidivante ou une maladie de novo qui n'étaient pas candidats à la chirurgie ou qui refusaient l'intervention.
Dans cette étude, 162 patients ayant un taux de CLU initial > 1,5 x LSN ont été randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir une injection sous-cutanée de 0,6 mg ou 0,9 mg de Signifor deux fois par jour. Après trois mois de traitement, les patients qui avaient un taux moyen de CLU sur 24 heures
≤ 2 x LSN et inférieur ou égal à leur taux initial ont poursuivi le traitement en aveugle à la dose randomisée jusqu'au mois 6. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l'insu a été levé et la dose a été augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. Après les six premiers mois de l'étude, les patients sont entrés dans une période de traitement en ouvert de six mois supplémentaires. En l'absence de réponse au mois 6 ou si la réponse n'était pas maintenue pendant la période de traitement en ouvert, la posologie pouvait être augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. A tout moment pendant l'étude, la dose pouvait être diminuée par paliers de 0,3 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.
Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant obtenu une normalisation du taux moyen de CLU sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez lesquels la dose n'avait pas été augmentée (par rapport à la dose attribuée par randomisation) pendant cette période. Les critères secondaires étaient entre autres les modifications par rapport au début de l'étude : du CLU sur 24 heures, de l'ACTH plasmatique, de la cortisolémie et des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing. Toutes les analyses ont été effectuées sur la base des groupes de doses randomisées.
Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de doses randomisées et concordaient avec l'épidémiologie de la maladie. L'âge moyen des patients était d'environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des patients
(83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients (≤ 5 %) de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire.
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les deux groupes de doses randomisées, à l'exception d'une différence notable dans la valeur moyenne du taux de CLU sur 24 heures
(1156 nmol/24 h pour le groupe 0,6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h pour le groupe 0,9 mg deux fois par jour ; valeurs normales : 30-145 nmol/24 h).
Résultats
Au mois 6, une normalisation du taux moyen de CLU a été observée respectivement chez 14,6 % (IC à 95 % : 7,0-22,3) et 26,3 % (IC à 95 % : 16,6-35,9) des patients randomisés dans les groupes pasiréotide 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour. L'étude a satisfait l'objectif principal d'efficacité pour le groupe 0,9 mg deux fois par jour puisque la limite inférieure de l'IC à 95 % est supérieure au seuil de 15 % prédéfini. La réponse dans le groupe de dose 0,9 mg a semblé plus élevée chez les patients ayant un taux moyen de CLU plus faible au début de l'étude. Le taux de réponse au mois 12 a été comparable à celui observé au mois 6, avec respectivement 13,4 % et 25,0 % dans les groupes 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour.
Une analyse d'efficacité de confirmation a été effectuée, dans laquelle les patients ont été classés en trois catégories de réponse, sans tenir compte des augmentations de dose au mois 3 : patients complètement contrôlés (CLU ≤ 1 x LSN), partiellement contrôlés (CLU > 1 x LSN, mais avec une réduction du CLU ≥ 50 % par rapport aux valeurs initiales) ou non contrôlés (réduction du CLU
< 50 %). La proportion totale de patients avec un contrôle complet ou partiel du CLU moyen au
mois 6 a été de 34 % et de 41 % des patients randomisés pour recevoir les doses de 0,6 mg et 0,9 mg respectivement. Il est probable que les patients non contrôlés aux mois 1 et 2 (90 %) ne seront pas contrôlés aux mois 6 et 12.
Dans les deux groupes de dose, Signifor a induit une diminution du taux moyen de CLU après un mois de traitement, qui s'est maintenue dans le temps.
Des diminutions ont également été démontrées par la variation du pourcentage total des taux moyens et médians de CLU aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales (voir Tableau 3). Des réductions des taux d'ACTH plasmatique ont également été observées à chaque temps d'évaluation dans chaque groupe de dose.
Tableau 3 Variation en pourcentage des taux moyens et médians de CLU par groupe de dose randomisée aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales
Pasiréotide 0,6 mg deux fois Pasiréotide 0,9 mg deux fois par jour par jour
Variation en % (n) Variation en % (n)
Variation moyenne du Mois 6 -27,5* (52) -48,4 (51)
CLU (% par rapport à Mois 12 -41,3 (37) -54,5 (35)
la valeur initiale)
Variation médiane du Mois 6 -47,9 (52) -47,9 (51)
CLU (% par rapport à Mois 12 -67,6 (37) -62,4 (35)
la valeur initiale)
* Inclut un patient qui avait des résultats significativement aberrants, avec une modification de +542,2 % par rapport à la valeur initiale.
Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, de l'indice de masse corporelle (IMC) et du cholestérol total ont été observées dans les deux groupes de dose au mois 6. Les réductions globales de ces paramètres ont été observées chez des patients avec un contrôle total ou partiel du CLU moyen, mais elles ont eu tendance à être plus importantes chez les patients dont le taux de CLU était normalisé. Des tendances similaires ont été observées au mois 12.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Signifor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Cushing hypophysaire, l'hypersécrétion hypophysaire d'ACTH et l'hypercorticisme d'origine hypophysaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).