Classe pharmacothérapeutique : décongestionnants à usage systémique, code ATC : R01BA52.
PARACETAMOL
Le paracétamol est un antalgique à action centrale non-opiacé, non-salicylique. Le paracétamol a une activité analgésique/antipyrétique cliniquement prouvée. Il est supposé qu'il produit une analgésie par élévation du seuil de la douleur et qu'il est antipyrétique par action sur le centre thermorégulateur hypothalamique.
Des études à dose unique (12,5 mg/kg) de paracétamol chez des enfants fébriles ont montré un début de réduction de la fièvre dans les 15 à 30 minutes.
PSEUDOEPHEDRINE
La pseudoéphédrine est un médicament sympathomimétique qui a une faible activité agoniste directe au niveau des récepteurs α- et ß-adrénergiques. Son mécanisme principal est une activité indirecte sur le système de récepteurs adrénergiques dans lequel la pseudoéphédrine déplace la norépinéphrine des vésicules de stockage dans les neurones présynaptiques. La noradrénaline déplacée est libérée dans la synapse neuronale dans laquelle elle est libre pour activer les récepteurs α -adrénergiques post-synaptiques. La stimulation des récepteurs α1-adrénergiques situés sur les vaisseaux sanguins de la muqueuse nasale (veinules post-capillaires) entraîne une vasoconstriction, une diminution du volume sanguin et une diminution du volume de la muqueuse nasale (décongestion nasale).
La constriction des vaisseaux sanguins permet de réduire la fluidité au niveau du nez, de la gorge et des parois sinusales, qui se traduit par une diminution de l'inflammation des membranes ainsi qu'une diminution de la production de mucus. Ainsi, par la constriction des vaisseaux sanguins, principalement de ceux qui sont situés dans les voies nasales, la pseudoéphédrine provoque une diminution de la congestion nasale.
TRIPROLIDINE
La triprolidine est une alkylamine et un antagoniste anti-H1 de première génération. C'est un inhibiteur réversible, compétitif de l'histamine se liant au récepteur H1. La première génération d'antagonistes des récepteurs H1 soulagent les symptômes liés à l'histamine, associés à la rhinite allergique tels qu'éternuements, prurit, rhinorrhée, et symptômes oculaires. Les antagonistes alkylamine anti- H1 sont parmi les plus puissants des antagonistes anti-H1 et sont moins susceptibles que les autres antagonistes anti- H1 à provoquer une somnolence ; cependant, la sédation peut se produire chez certains patients. La stimulation du SNC est plus fréquente au sein de la classe d'antagonistes alkylamine anti- H1. La triprolidine est aussi un inhibiteur compétitif de l'acétylcholine se liant aux récepteurs muscariniques. Lorsque les antagonistes anti-H1 de première génération sont utilisés pour traiter un rhume, leurs propriétés anticholinergiques peuvent contribuer à la réduction des éternuements, de la rhinorrhée, et du volume de production de fluide nasal observée.
PARACETAMOL :
Absorption
Le paracétamol administré par voie orale est rapidement et presque complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal, principalement dans l'intestin grêle. L'absorption se fait par transport passif. Le taux d'absorption par voie orale dépend principalement du taux de vidange gastrique.
La biodisponibilité relative varie de 85% à 99%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Pour les adultes, les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans l'heure qui suit l'ingestion et se situent entre 14,8 et 17,6 μg / mL pour une dose unique de 1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre après des doses de 1000 mg toutes les 6 heures se situent entre 17,6 et 18,2 μg / mL. Les données pharmacocinétiques regroupées de cinq études sur 59 enfants fébriles, âgés de 6 mois à 11 ans, ont révélé qu'une concentration maximale moyenne de 12,08 ± 3,92 μg / mL était atteinte en 51 ± 39 min (médiane, 35 min) après une dose de 12,5 mg / kg.
Bien que les concentrations maximales de paracétamol soient retardées lorsqu'il est administré avec de la nourriture, le degré d'absorption n'est pas affecté. Le paracétamol peut être pris indépendamment des heures de repas.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus, sauf dans le tissu adipeux. Son volume apparent de distribution est de 0,7 à 1 L / kg chez les enfants et les adultes. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Une proportion relativement faible (10% à 25%) de paracétamol est liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie et implique trois voies principales : la glycuroconjugaison, la sulfoconjugaison et l'oxydation via la voie enzymatique du cytochrome P450. La voie oxydative forme un intermédiaire réactif, qui, dans les conditions normales d'utilisation est détoxifié par conjugaison avec le glutathion pour former des métabolites inertes de la cystéine et de l'acide mercapturique, et éliminé dans les urines. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué in vivo semble être le CYP2E1, bien que le CYP1A2 et CYP3A4 aient été considérées comme voies mineures basées sur les données microsomales in vitro. Par la suite, il a été démontré une contribution négligeable in vivo des deux isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4.
Chez les adultes, la majorité de paracétamol est conjugué avec l'acide glucuronique et, dans une moindre mesure, avec du sulfate. Les métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate, et du glutathion manquent d'activité biologique. Chez les prématurés, les nouveau-nés, les nourrissons et les jeunes, le conjugué de sulfate prédomine. Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique de différents niveaux de gravité et de différentes étiologies, plusieurs études sur le métabolisme ont démontré que la biotransformation du paracétamol est similaire à celle des adultes en bonne santé, mais un peu plus lente. Surtout, l'administration quotidienne consécutive à 4000 mg par jour induit une glucuronidation (voie non toxique) chez des adultes sains et chez les insuffisants hépatiques, entraînant une augmentation de la clairance totale de paracétamol au fil du temps et une accumulation plasmatique limitée.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (45 à 60%) et sulfoconjuguée (25 à 35%) de thiols (10,5%) comme la cystéine et les métabolites de mercapturate, de catéchols (3-6%) qui sont excrétés dans les urines. Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte et de 1,5 à 3 heures chez l'enfant. Il faut approximativement 1 heure de plus chez les nouveau-nés et chez les patients cirrhotiques.
Variations physiopathologiques :
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Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
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Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
PSEUDOEPHEDRINE :
Absorption
La pseudoéphédrine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité orale de la pseudoéphédrine est élevée, telle que déterminée par les collectes d'urine, de plus de 96% des doses administrées. Lorsque la pseudoéphédrine est prise après un repas riche en graisses, le taux d'absorption est diminué, ce qui entraîne une heure de retard dans l'atteinte des concentrations maximales.
Après l'administration orale d'un seul comprimé de 30 mg, une concentration plasmatique maximale moyenne de 104 ± 19 ng / mL a été atteinte en 1,46 ± 0,55 heures. Après l'administration orale d'une dose unique de 60 mg sous forme de comprimés, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 180 ± 30 et 232 ± 30 ng / mL sont atteintes à 1,94 ± 0,86 et 1,96 ± 0,62 heures, respectivement. Pour une dose unique de 60 mg en sirop, la concentration maximale moyenne de 179 ± 24 ng / mL est atteinte à 1,53 ± 0,91 heures.
L'administration répétée de 60 mg de pseudoéphédrine toutes les 6 heures sous forme de sirop entraîne des concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre de 403 ± 21 et 515 ± 98 ng / mL après les doses finales sur 12 heures.
Distribution
Le volume apparent de distribution de la pseudoéphédrine est de 2,3 à 3,3 L/kg. Jusqu'à 0,7% d'une dose unique de 60 mg de pseudoéphédrine peut être distribué dans le lait maternel sur 24 heures. Les concentrations de pseudoéphédrine dans le lait maternel sont 2 à 3 fois plus élevées que celles dans le plasma. Ce profil de concentration du médicament lait / plasma suggère une faible liaison aux protéines, bien qu'aucune donnée chez l'homme relative à la liaison aux protéines plasmatiques ne soit disponible. Les données d'une étude sur des mères allaitantes qui prennent 60 mg de pseudoéphédrine toutes les 6 heures suggèrent que 2,2 à 6,7% de la dose quotidienne maximale (240 mg) peut être disponible pour l'enfant d'une mère allaitante.
Le volume apparent de distribution de la pseudoéphédrine dans des études pharmacocinétiques incluant des enfants âgés de 4 à 12 ans varie de 2,4 à 3,3 L / kg et est similaire à la fourchette indiquée chez les adultes.
Biotransformation
Chez les adultes, seule une fraction mineure de la pseudoéphédrine est métabolisée dans le foie. Environ 1% à 6,2% d'une dose subit une N-déméthylation en métabolite, la norpseudoéphédrine, qui est excrétée dans l'urine.
Elimination
Après administration par voie orale, la pseudoéphédrine est excrétée essentiellement par voie rénale sous forme inchangée (43 à 96 %) dans les 24 heures.
Sa demi-vie d'élimination chez l'adulte est de 5,5 à 7 heures. Elle est dépendante du pH urinaire.
L'alcalinisation des urines entraîne une augmentation accrue de la réabsorption tubulaire, avec pour conséquence, un allongement de la demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine.
La clairance orale de la pseudoéphédrine est d'environ 7,3 à 7,6 ml / min / kg.
Le pH urinaire affecte la demi-vie d'élimination et la clairance de la pseudoéphédrine en raison de l'importance de la réabsorption dans les tubules rénaux à un pH alcalin ; la réabsorption rénale est négligeable à pH acide. Dans une étude dans laquelle les participants ont reçu du bicarbonate de sodium pour ajuster leur urine à une gamme alcaline et des comprimés de chlorure d'ammonium pour ajuster leur urine à une gamme acide, un pH urinaire alcalin de 8,0 prolonge la demi-vie (varie de 9,2 à 16,0 heures) et un acide pH urinaire de 5.0 réduit la demi-vie de la pseudoéphédrine (varie 3,0 à 6,4 heures). Dans une étude qui a suivi mais n'a pas ajusté le pH urinaire, la demi-vie de la pseudoéphédrine dans l'urine variait de 1,9 heures à un pH de 5,66 à 21 heures à pH 7,80.
La pseudoéphédrine est principalement éliminée par excrétion rénale intacte chez les enfants, où la plupart d'une dose orale (66%) est excrété sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est plus courte par rapport aux adultes et dépend du pH urinaire. Il est de 3,1 heures et la clairance orale varie de 9,2 à 10,3 mL / min / kg chez les enfants âgés de 6 à 12 ans qui avaient pH urinaire de 6,5. Chez les enfants âgés de 4 à 11 ans qui avaient un pH urinaire de 5,3, la demi-vie d'élimination est de 2,5 ± 0,7 heures et la clairance orale est de 12,3 ± 2,2 ml / min / kg.
TRIPROLIDINE :
Absorption
La triprolidine à 0,04 mg/kg semble être bien absorbée, avec un niveau non détectable dans le sérum après 12 heures.
Des données montrent l'absorption de la 4ème dose de 2,5 mg dans une étude multi-dose a été plus lente que les 3 doses précédentes. Cela semble être dû à un effet circadien sur l'absorption. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale à des doses comprises entre 0,04 mg / kg à 5 mg est comprise entre 1 et 2 heures avec une concentration plasmatique moyenne allant de 3 à 17,4 ng / mL.
60 mg de pseudoéphédrine et 2,5 mg de triprolidine pris ensemble ont des valeurs pharmacocinétiques semblables à celles de chaque produit pris comme un produit unique.
Distribution
Une administration orale de 3,75 mg de triprolidine peut être détectée dans le plasma dans les 30 minutes. Environ 90% de médicament est lié dans le plasma. Le volume de distribution de 2,5 mg à 5 mg est de 5,5 à 8,7 L/kg.
Biotransformation
La triprolidine a une biodisponibilité orale variable, probablement en raison du fort effet de premier passage hépatique. Aucune autre information sur le métabolisme, les voies ou les métabolites de la triprolidine ne sont mentionnés dans la littérature. La demi-vie moyenne lors de la prise des doses de 0,04 mg / kg à 5 mg sont de l'ordre de 2 à 5 heures. Cependant, les résultats individuels varient considérablement pour la demi-vie et les concentrations plasmatiques maximales, ce qui pourrait être attribué à des facteurs génétiques et environnementaux qui influent sur le métabolisme des médicaments chez l'homme.
Elimination
La clairance corporelle totale moyenne observée se situe entre 16 à 30 ml/min/kg avec des doses orales de 0,04 mg/kg à 5 mg. L'excrétion urinaire moyenne de triprolidine inchangée sur 24 heures était d'environ 1,3% de la dose de 0,04 mg/kg administrée. La triprolidine 3,75 mg a un pKa d'environ 6,5, qui a été considérablement réduit en présence d'une base forte, et la récupération des données indique que l'augmentation du pH plasmatique au-dessus de la marge physiologique n'est pas nécessaire pour une bonne récupération.
POPULATIONS SPÉCIALES
Pédiatrie
Pseudoéphédrine
Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans qui reçoivent une dose unique de 30 ou 60 mg de sirop de pseudoéphédrine, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 244 ± 21 et 492 ± 72 ng / mL, respectivement, sont atteintes. Les temps pour atteindre des concentrations maximales sont de 2,1 ± 0,3 heures et 2,4 ± 0,2 heures après l'administration de doses de 30 et 60 mg, respectivement. Avec des doses répétées de 1,125 mg / kg de pseudoéphédrine toutes les 6 heures (environ 33 mg par dose), la concentration maximale à l'état d'équilibre est de 295 ± 60 ng / mL à 1,39 ± 0,38 heures chez les enfants de 4 à 11 ans. Le volume de distribution apparent de la pseudoéphédrine rapporté dans les études de pharmacocinétique chez les enfants âgés de 4 à 12 ans varie de 2,4 à 3,3 L / kg et est semblable à la fourchette rapportée chez les adultes. La pseudoéphédrine est principalement éliminée intacte par excrétion rénale chez les enfants, où la plus grande partie de la dose orale (66%) est excrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est plus courte par rapport aux adultes et dépend du pH de l'urine. Elle est de 3,1 heures et la clairance orale est comprise entre 9,2 et 10,3 mL / min / kg chez les enfants de 6 à 12 ans ayant un pH urinaire de 6,5. Chez les enfants de 4 à 11 ans ayant un pH urinaire de 5,3, la demi-vie d'élimination est de 2,5 ± 0,7 heures et la clairance orale est de 12,3 ± 2,2 ml / min / kg.
Insuffisance rénale
Pseudoéphédrine
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la pseudoéphédrine chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, une diminution de la fonction rénale peut diminuer la clairance orale car la pseudoéphédrine est principalement excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Insuffisance hépatique
Pseudoéphédrine
Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles sur la pseudoéphédrine chez les patients atteints d'une maladie hépatique.
Aucune étude non clinique réalisée avec la combinaison des substances actives n'a été trouvée dans la littérature ouverte.
Ainsi, les données de sécurité non cliniques ont été étudiées pour chaque substance active prise individuellement.
Les données non cliniques issues de la littérature scientifique pour chacune des 3 substances actives n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base d'études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement.
Toxicité générale
Paracétamol :
Un certain nombre d'études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique chez les animaux montrent que les effets toxiques du paracétamol apparaissent uniquement à des doses extrêmement élevées. Dans une série d'études de toxicité à dose unique conduites sur différentes espèces, les DL50 orale aiguë du paracétamol ont été respectivement > 4000, 900-1200, 3500, 3000, 200 et 120 mg/kg chez le rat, la souris, le cochon d'Inde, le lapin, le chien et le chat.
Aucune étude conventionnelle s'appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n'est disponible.
Pseudoéphédrine :
Les études de toxicité orale aiguë conduites avec la pseudoéphédrine ont rapporté les valeurs de DL50 suivantes (mg/kg) : souris, 726 ; rat, 2206 ; lapin, 1777, chien beagle, 105 : chien bâtard, 30 tandis que la toxicité aiguë en intraveineuse chez la souris rapporte des valeurs de la DL50 allant de 88 à 89 mg/kg.
Les effets indésirables ont été attribués à une pharmacologie exagérée de la substance testée (activité sympathomimétique).
Triprolidine :
La triprolidine a une toxicité orale aiguë modérée chez les rats et les souris, avec des valeurs de DL50 de 840 mg / kg et de 163 mg / kg ou de 495 mg / kg, respectivement. Au cours d'une étude alimentaire de 90 jours chez le rat, une dose sans effet nocif observable de 2000 ppm (environ 100 mg / kg de poids corporel par jour) a été prise en considération.
Toxicité génétique
Paracétamol :
Considérant des études in vitro et in vivo, une revue complète et concluante, acceptée par le Comité des Médicaments à usage humain (CHMP) de l'Union européenne, montre que les effets génotoxiques du paracétamol n'apparaissent qu'à des doses entraînant une toxicité prononcée du foie et de la moelle osseuse et que le niveau de génotoxicité n'est pas atteint à la dose indiquée.
Pseudoéphédrine :
Concernant la pseudoéphédrine, la génotoxicité est négative dans divers tests in vitro et la clastogénicité est négative dans des tests in vivo (test des micronoyaux chez la souris).
Triprolidine :
La triprolidine n'était pas génotoxique dans les tests d'Ames in vitro.
Carcinogénicité
Paracétamol :
Les résultats du National Toxicology Program (NTP) d'études de 2 ans de carcinogénicité chez les rongeurs ont montré qu'il n'y avait pas de preuve d'une activité cancérigène du paracétamol chez les rats mâles F344/N, qu'il y avait des preuves équivoques d'activité cancérigène chez les rates, sur la base d'une augmentation de l'incidence de leucémies à cellules mononucléées, et qu'il n'y avait pas de preuve d'activité cancérigène chez les souris mâles et femelles. Sur la base de plusieurs études à long terme, le paracétamol n'indique pas de potentiel cancérogène à des doses non hépatotoxiques.
Pseudoéphédrine :
Il n'y a pas de données connues sur des études de carcinogénicité animale avec la pseudoéphédrine.
Triprolidine :
La triprolidine était non cancérogène chez le rat.
Tératogénicité
Pseudoéphédrine :
Aucun effet tératogène n'a été rapporté chez les rats et les lapins.
Fertilité
Paracétamol :
L'exposition continue des souris à 1% de paracétamol a conduit à des effets cumulatifs sur la reproduction avec des retards de croissance et du sperme anormal chez les souris F1, et à une réduction du poids de naissance des souris F2, bien qu'il n'y ait pas de signes d'embryo- ou foetotoxicité à des doses plus faibles. Une atrophie testiculaire et une réduction du poids des testicules ont été notées dans des études de fertilité sur le paracétamol réalisées chez le rat.
Pseudoéphédrine :
L'administration orale de pseudoéphédrine chez le rat à des doses de 100 mg/kg/jour chez les mâles et de 20 mg/kg/jour chez les femelles, n'a pas altéré la fertilité ou altéré le développement morphologique et la survie.
Triprolidine :
Aucune donnée disponible n'est rapportée dans la littérature publiée.
