Pantoprazole (sel de na) 20 mg comprimé gastrorésistant

Absorption

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte même après une seule dose orale de 40 mg. En moyenne, les concentrations sériques maximales d'environ 2,5 h p.a. sont atteintes à 2-3 µg/ml, et ces valeurs restent constantes après plusieurs administrations.

La pharmacocinétique ne varie pas après une administration unique ou répétée. Dans l'intervalle de dose de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue du comprimé s'est avérée être d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments n'a eu aucune influence sur l'ASC, la concentration sérique maximale et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence sera augmentée par la prise concomitante de nourriture.

Distribution

La liaison du pantoprazole aux protéines sériques est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg.

Biotransformation

La substance est presque exclusivement métabolisée dans le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 avec conjugaison subséquente au sulfate ; l'autre voie métabolique comprend l'oxydation par le CYP3A4.

Élimination

La demi-vie terminale est d'environ 1 heure et la clairance est d'environ 0,1 L/h/kg. Il y a eu quelques cas de sujets présentant une élimination retardée. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons de la cellule pariétale, la demi-vie d'élimination n'est pas en corrélation avec la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide).

L'élimination rénale représente la principale voie d'excrétion (environ 80 %) des métabolites du pantoprazole, le reste étant excrété dans les fèces. Le principal métabolite dans le sérum et l'urine est le desméthylpantoprazole qui est conjugué au sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.

Populations particulières

Mauvais métaboliseurs

Environ 3 % de la population européenne ne possède pas d'enzyme CYP2C19 fonctionnelle et est appelée "mauvais métaboliseur". Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après l'administration d'une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps était environ 6 fois plus élevée chez les mauvais métaboliseurs que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs extensifs). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont augmenté d'environ 60 %. Ces résultats n'ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune réduction de dose n'est recommandée lorsque le pantoprazole est administré à des patients présentant une insuffisance rénale (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très petites quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie modérément retardée (2 - 3 h), l'excrétion reste rapide et il n'y a donc pas d'accumulation.

Insuffisance hépatique

Bien que chez les patients atteints de cirrhose du foie (classes A et B selon Child), les valeurs de demi-vie augmentent entre 7 et 9 h et les valeurs de l'ASC augmentent d'un facteur 5 - 7, la concentration sérique maximale n'augmente que légèrement d'un facteur 1,5 par rapport aux sujets sains.

Personnes âgées

Une légère augmentation de l'ASC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport à leurs homologues plus jeunes n'est pas non plus cliniquement pertinente.

Population pédiatrique

Après l'administration de doses orales uniques de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, l'ASC et la Cmax se situaient dans la fourchette des valeurs correspondantes chez les adultes.

Après l'administration de doses IV uniques de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'y avait pas d'association significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou le poids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données obtenues chez les adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Dans les études de 2 ans sur la cancérogénicité chez les rats, des néoplasies neuroendocriniennes ont été observées. En outre, des papillomes à cellules squameuses ont été identifiés dans l'estomac antérieur du rat dans une étude. Le mécanisme responsable de la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a fait l'objet d'études approfondies qui permettent de conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire à l'augmentation massive des taux sériques de gastrine survenant chez le rat lors d'un traitement chronique à haute dose. Lors des études sur deux ans chez les rongeurs, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat (au cours d'une seule étude) et la souris femelle et a été imputé au taux métabolique élevé du pantoprazole dans le foie.

Une légère augmentation des modifications néoplasiques de la thyroïde a été mise en évidence dans le groupe de rats recevant la dose maximale (200 mg/kg) dans une étude sur 2 ans. La survenue de ces néoplasmes est associée aux modifications induites par le pantoprazole de la dégradation de la thyroxine dans le foie du rat. La dose thérapeutique chez l'homme étant faible, aucun effet nocif sur la glande thyroïde n'est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale chez le rat, conçue pour évaluer le développement osseux, des signes de toxicité pour la progéniture (mortalité, poids corporel moyen inférieur, gain de poids corporel moyen inférieur et croissance osseuse réduite) ont été observés à des expositions (Cmax) environ 2 fois supérieures à l'exposition clinique humaine. À la fin de la phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires dans tous les groupes et le poids corporel tendait également vers la réversibilité après une période de récupération sans médicament. L'augmentation de la mortalité n'a été signalée que chez les ratons en pré-sevrage (jusqu'à l'âge de 21 jours), ce qui correspondrait aux nourrissons jusqu'à l'âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat pour la population pédiatrique n'est pas claire. Une précédente étude péri-postnatale menée chez le rat à des doses légèrement inférieures n'a révélé aucun effet indésirable à la dose de 3 mg/kg, alors que la présente étude portait sur une faible dose de 5 mg/kg.

Les études n'ont mis en évidence ni altération de la fertilité, ni effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semblait augmenter au fur et à mesure de l'avancement de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le fœtus est augmentée peu avant la naissance.