Quels sont les effets indésirables du panobinostat (lactate) 10 mg gélule ?

Les effets indésirables les plus fréquents du panobinostat (lactate) 10 mg gélule sont : anémie, asthénie, céphalée, diarrhée, diminution de l'appétit, douleur abdominale, dyspepsie, dyspnée, fatigue, hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypotension, infection des voies aériennes supérieures, insomnie, leucopénie, lymphopénie, nausée, neutropénie, pancytopénie, perte de poids, pneumonie, rhinopharyngite, thrombopénie, toux, vomissement, état fébrile, étourdissement, œdème périphérique.

Quelles sont les indications du panobinostat (lactate) 10 mg gélule ?

L'indication du panobinostat (lactate) 10 mg gélule est : myélome multiple.

Quelles sont les contre-indications du panobinostat (lactate) 10 mg gélule ?

Les contre-indications du panobinostat (lactate) 10 mg gélule sont : Grossesse, Allaitement, Insuffisance hépatique sévère, Infection.

Panobinostat (lactate) 10 mg gélule

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
lactate de panobinostat anhydre
Forme galénique
Gélule
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

myélome multiple

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Farydak doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu'à 16 cycles (48 semaines).

Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme cela est indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter le traitement d'association, afin de déterminer si une réduction de la dose est nécessaire.

La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 administrée par injection. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg administrée par voie orale à estomac plein.

Tableau 1 Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycles 1 à 8 (cycles de 3 semaines)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="7">Semaine 1 Jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="16">Semaine 2 Jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Farydak</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Période de repos</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bortézomib</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Période de repos</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dexaméthasone</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Période de repos</td> </tr> </table>

Tableau 2 Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycles 9 à 16 (cycles de 3 semaines)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="15">Semaine 1 Jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="15">Semaine 2 Jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Farydak</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Période de repos</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bortézomib</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Période de repos</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dexaméthasone</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Période de repos</td> </tr> </table>

Surveillance recommandée

Numérations sanguines

Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant l'initiation du traitement par panobinostat. Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥100 x 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) doit être ≥1,0 x 109/l. La numération-formule sanguine complète doit être surveillée fréquemment au cours du traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16), notamment afin de détecter une thrombopénie (voir rubrique 4.4). Avant le début de tout cycle de traitement par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être au moins ≥100 x 109/l (voir rubrique 4.4). Des numérations additionnelles de la formule sanguine doivent être envisagées pendant la « période de repos » - par exemple aux jours 15 et/ou 18, particulièrement chez les patients ≥65 ans et chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 150 x109/l avant le début du traitement.

ECG

Le panobinostat peut augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Un ECG doit donc être effectué avant le début du traitement et répété régulièrement avant chaque cycle de traitement. L'intervalle

QTcF doit être <480 msec avant l'initiation du traitement par panobinostat (voir ci-dessous la rubrique relative aux adaptations posologiques et la rubrique 4.4).

Électrolytes sanguins

Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être mesurés avant le début du traitement et surveillés régulièrement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées si le tableau clinique l'indique (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l'étude D2308 ; certains patients ont nécessité un traitement (voir rubrique 4.4). Les fonctions thyroïdienne et pituitaire doivent être surveillées en mesurant les taux d'hormones (par exemple T4 libre et TSH) selon le tableau clinique.

Adaptations posologiques

Une modification de la dose et/ou du calendrier de traitement peut être requise en fonction de la tolérance individuelle. Lorsqu'un patient présente un effet indésirable, une évaluation clinique est nécessaire pour déterminer les modalités de poursuite du traitement.

Si une diminution de dose est requise, la dose de panobinostat doit être réduite par paliers de 5 mg (c'est-à-dire de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de 10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.

Thrombopénie

Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, voir Tableau 1, et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, voir Tableau 2). En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire de suspendre temporairement l'administration du panobinostat et de réduire la dose suivante (se reporter au Tableau 3). Chez les patients présentant un taux de plaquettes <50 x 109/l (compliqué de saignements) ou <25 x 109/l, le traitement par Farydak doit être suspendu et repris à une dose inférieure après retour à un taux de plaquettes ≥50 x 109/l. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins deux fois par semaine jusqu'à un taux ≥50 x 109/l. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises en fonction du tableau clinique (voir rubrique 4.4). L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la thrombopénie malgré les modifications de traitement décrites ci-dessous et/ou si le patient nécessite des transfusions plaquettaires répétées. En outre, un ajustement de la dose de bortézomib peut être envisagé (se reporter au RCP du bortézomib et au Tableau 3).

Tableau 3 Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade de thrombopénie le jour du traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Modification de la dose initiale de panobinostat</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (≥50 x 109/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Modification de la dose initiale de bortézomib</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (≥50 x 109/l)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 dose omise</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Plus de 1 dose omise</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 Plaquettes <50 x 109/l avec saignements</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à la même dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 Plaquettes <25 x 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à la même dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure</td> </tr> </table>

Toxicité gastro-intestinale

La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par panobinostat. Chez les patients qui présentent des diarrhées et des nausées ou des vomissements, un arrêt temporaire du traitement ou une diminution de dose peuvent être requis, comme décrit dans le Tableau 4.

Tableau 4 Recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade le jour du traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose initiale de panobinostat</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de panobinostat lors du retour à un grade ≤ 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose initiale de bortézomib</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de bortézomib lors du retour à un grade ≤ 1</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Diarrhée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 malgré un médicament antidiarrhéique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à la même dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure ou passer à une administration par semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 malgré un médicament antidiarrhéique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure ou à la même dose mais avec une administration par semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 malgré un médicament antidiarrhéique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table>

Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou d'apparition de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide).

En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l'administration d'un traitement antiémétique, le panobinostat doit être arrêté temporairement et repris à une dose inférieure lors du retour à un grade 1.

Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés selon l'avis du médecin et conformément aux pratiques médicales locales (voir rubrique 4.4).

Neutropénie

En cas de neutropénie une diminution de dose temporaire ou permanente peut être nécessaire. Les instructions concernant les interruptions du traitement et les diminutions de dose du panobinostat sont fournies dans le Tableau 5.

Tableau 5 Recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade de neutropénie le jour du traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose initiale de panobinostat</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 109/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose initiale de bortézomib</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 109/l)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie de grade 3 (<1,0-0,5 x 109/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à la même dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à la même dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie de grade 4 (<0,5 x 109/l) ou neutropénie fébrile (<1,0 x 109/l et fièvre ≥38,5°C)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à une dose inférieure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre à la même dose</td> </tr> </table>

En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, l'administration de facteurs de croissance (par exemple, G-CSF) doit être envisagée, conformément aux recommandations locales. L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la neutropénie malgré des modifications de dose et/ou malgré l'instauration d'un traitement par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes en conformité avec la pratique médicale locale et les recommandations thérapeutiques, et/ou en cas d'infections secondaires sévères.

Allongement de l'intervalle QTc

En cas d'intervalle QT long avant l'initiation du panobinostat (QTcF ≥480 msec avant le début du traitement), l'initiation du traitement doit être retardée jusqu'à ce que l'intervalle QTcF moyen prédose soit revenu à <480 msec. En outre, toutes les valeurs sériques anormales de potassium, magnésium ou phosphore doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Farydak (voir rubrique 4.4). En cas d'allongement de l'intervalle QT au cours du traitement :

• La dose doit être omise, si QTcF est ≥480 msec ou a augmenté de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale.

• Si l'allongement de l'intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose précédente pour une première survenue ou à une dose inférieure en cas d'allongement récurrent de l'intervalle QT.

• Si l'allongement de l'intervalle QT n'est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté.

• Si une quelconque valeur de QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par Farydak doit être arrêté définitivement.

Autres effets indésirables

Chez les patients présentant des effets indésirables sévères autres qu'une thrombopénie, une toxicité gastro-intestinale, une neutropénie ou un allongement de l'intervalle QTc, les recommandations sont les suivantes :

• En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 2 ou en cas de toxicité de grade CTC 3 ou 4 : omettre la dose jusqu'au retour à un grade CTC ≤1 et reprendre le traitement à une dose inférieure.

• En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 3 ou 4 : une nouvelle diminution de dose peut être envisagée une fois que l'effet indésirable est revenu à un grade CTC <1.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

L'exposition plasmatique au panobinostat n'est pas modifiée chez les patients atteints d'un cancer ayant une insuffisance rénale légère à sévère. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose

initiale. Le panobinostat n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

Une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer et ayant une insuffisance hépatique a montré une augmentation de l'exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 % (facteur 1,4) et 105 % (facteur 2) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent débuter le traitement par panobinostat à une dose réduite à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 15 mg à 20 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent débuter le traitement par panobinostat à une dose réduite à 10 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. La fréquence de surveillance de ces patients doit être augmentée durant le traitement par panobinostat, en particulier pendant la phase d'augmentation de la dose. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être envisagée (se reporter au RCP du bortézomib et au Tableau 6).

Tableau 6 Recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade d'insuffisance hépatique*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Taux de bilirubine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Taux d'ASAT</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose initiale de panobinostat</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de la dose initiale de bortézomib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Légère</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤1,0 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">>LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Aucune</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">>1,0 x LSN et ≤1,5 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quel qu'il soit</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modérée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">>1,5 x LSN et ≤3,0 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quel qu'il soit</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose de panobinostat à 10 mg lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 15 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose de bortézomib à 0,7 mg/m2 lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 1,0 mg/m2 ou une nouvelle réduction à 0,5 mg/m2 au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">ASAT = aspartate aminotransférase LSN = limite supérieure de la normale * Selon la classification NCI-CTEP</td> </tr> </table>

Population âgée

Chez les patients de plus de 65 ans, la fréquence de certains effets indésirables et des arrêts du traitement dus à des effets indésirables étaient plus élevés. Il est recommandé de surveiller les patients âgés de plus de 65 ans plus fréquemment, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez les patients âgés de >75 ans, selon l'état de santé général du patient et de ses pathologies

concomitantes, une adaptation des doses initiales ou du calendrier d'administration des différents composants du traitement d'association peut être envisagée. Le panobinostat peut être démarré à une dose de 15 mg et, s'il est bien toléré lors du premier cycle, la dose de panobinostat peut être augmentée à 20 mg au second cycle. Le bortézomib peut être démarré à 1,3 mg/m2 une fois par semaine aux jours 1 et 8, et la dexaméthasone à 20 mg aux jours 1 et 8.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée du panobinostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans l'indication myélome multiple (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A et/ou des inhibiteurs de P-gp, tels que, entre autres, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg (voir rubrique 4.5). Si un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est requis, une augmentation de la dose de panobinostat de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et recevant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population de patients.

Un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A ne doit pas être débuté chez les patients ayant déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d'effets indésirables. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de dose supplémentaire ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration

Farydak doit être administré par voie orale une fois par jour, uniquement les jours programmés et à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2), et elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées. En cas d'oubli d'une dose, elle peut être prise jusqu'à 12 heures après l'heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante prescrite à l'heure habituelle.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Grossesse
Infection
Insuffisance hépatique sévère

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine

Selon les résultats chez l'animal, la probabilité que le panobinostat augmente le risque de décès fœtal

et d'anomalies du développement du squelette lorsqu'il est administré à des femmes enceintes est

élevée. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du

traitement par Farydak et doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le

traitement et pendant trois mois après la dernière dose de Farydak. Les femmes utilisant des

contraceptifs hormonaux doivent employer en plus une méthode contraceptive dite de barrière.

En raison de son mode d'action cytostatique/cytotoxique, le panobinostat peut influencer la qualité du sperme produit pendant le traitement. Les hommes sexuellement actifs prenant Farydak et leurs partenaires de sexe féminin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement de l'homme et pendant six mois après sa dernière dose de Farydak.

Lorsque le panobinostat est administré en association avec la dexaméthasone, qui est connue pour être

un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d'autres enzymes et transporteurs, le risque d'une

efficacité réduite des contraceptifs hormonaux doit être pris en compte. En outre, les effets du

panobinostat sur la réduction potentielle de l'efficacité des contraceptifs hormonaux sont inconnus; les

femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent par conséquent employer en plus une méthode

contraceptive dite de barrière.

Grossesse

Aucune étude clinique sur l'utilisation de Farydak chez des femmes enceintes n'a été conduite. Les

études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et une toxicité

embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Étant donné le mode d'action cytostatique/cytotoxique du

panobinostat, le risque potentiel pour le fœtus est élevé. Farydak ne doit être employé durant la

grossesse que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels pour le fœtus. En cas

d'utilisation pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte au cours du traitement, la patiente

doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du panobinostat dans le lait maternel. Etant donné son mode d'action cytostatique/cytotoxique, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Farydak (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Selon des données non cliniques, la fertilité masculine peut être affectée par le traitement par Farydak (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres antinéoplasiques, inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), Code ATC : L01XH03
Mécanisme d'action
Farydak est un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) qui inhibe l'activité enzymatique des HDACs à des concentrations nanomolaires. Les HDACs catalysent l'élimination des groupements acétyle des résidus de lysine des histones et des certaines protéines non- histones. L'inhibition de l'activité HDAC entraine une augmentation de l'acétylation des histones, une altération épigénétique qui se traduit par une détente de la chromatine entrainant l'activation de la transcription. In vitro, panobinostat a provoqué l'accumulation des histones acétylées et d'autres protéines, induisant un arrêt du cycle cellulaire et/ou l'apoptose de quelques cellules transformées. Des niveaux accrus d'histones acétylées ont été observés dans les xénogreffes de souris qui ont été traitées par panobinostat. Panobinostat montre davantage de cytotoxicité sur les cellules tumorales par rapport aux cellules normales.
Effets pharmacodynamiques
Le traitement de cellules tumorales par le panobinostat a conduit à une augmentation dose-dépendante de l'acétylation des histones H3 et H4 à la fois in vitro et dans des modèles précliniques de xénogreffes animales, démontrant une inhibition de la cible. En outre, l'expression accrue du gène suppresseur de tumeurs p21CDKNIA (cyclin dependent kinase inhibitor 1/p21), un médiateur clé de l'arrêt de G1 et de la différenciation, a été déclenchée par l'exposition au panobinostat.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité clinique chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou en rechute et réfractaire (Étude D2308 – Panorama 1)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou en rechute et réfractaire ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs.
Les patients ont reçu du panobinostat (20 mg pris oralement une fois par jour, trois fois par semaine, pendant 2 semaines suivi d'une semaine sans traitement), en association avec le bortézomib (1,3 mg/m²injectés par voie intraveineuse) et la dexaméthasone (20 mg). Le traitement était administré pendant une durée maximale de 16 cycles (voir Tableaux 1 et 2).
Un total de 768 patients ont été randomisés selon un rapport 1/1 dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (n = 387) ou dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (n = 381), avec une stratification en fonction de l'utilisation antérieure de bortézomib [Oui (n = 336 (43,8 %)), Non (n = 432 (56,3 %))] et du nombre de lignes de traitements antérieurs contre le myélome [1 ligne antérieure (n = 352 (45,8 %)), 2 à 3 lignes antérieures (n = 416 (54,2 %))]. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude.
L'âge médian était de 63 ans, compris entre 28 et 84 ans ; 42,1 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans. Un total de 53,0 % des patients était de sexe masculin. Les caucasiens constituaient 65,0 % de la population de l'étude, les asiatiques 30,2 % et les noirs 2,9 %. L'indice de performance de l'ECOG était de 0-1 chez 93 % des patients. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 1,0. Plus de la moitié des patients (57,2 %) avait déjà reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques et 62,8 % des patients présentaient une rechute après des traitements antérieurs antinéoplasiques (par exemple, melphalan 79,6 %, dexaméthasone 81,1 %, thalidomide 51,2 %, cyclophosphamide 45,3 %,
bortézomib 43,0 %, bortézomib et dexaméthasone associés 37,8 %, lénalidomide 20,4 %). Plus d'un tiers (35,8 %) des patients présentait une rechute et était réfractaire au précédent traitement.
La durée médiane de suivi était de 28,75 mois dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 29,04 mois dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) selon les critères du groupe European Bone Marrow Transplant Group modifiés (mEBMT) et selon l'évaluation de l'investigateur. Dans l'ensemble de la population de patients, la SSP basée sur l'ensemble des analyses (FAS) était différente, de manière statistiquement significative, entre les bras de traitement (test du log-rank stratifié p<0,0001, avec une réduction du risque de 37 % estimée dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone par rapport au bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (hazard ratio : 0,63 (IC à 95 % : 0,52, 0,76)). La SSP médiane (IC à 95 %) était respectivement de 12,0 mois (10,3, 12,9) et de 8,1 mois (7,6, 9,2).
La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative de la SG entre les deux groupes de traitement. La SG médiane était de 40,3 mois dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 35,8 mois dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (hazard ratio : 0,94 (IC à 95 % : 0,78, 1,14)).
Dans le sous-groupe prédéfini de patients traités antérieurement par bortézomib et un agent immunomodulateur (N=193), 76 % des patients avait reçu au moins deux lignes de traitement antérieur. Dans ce sous-groupe de patients (N=147), la durée médiane de traitement était de 4,5 mois dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,8 mois dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone. La SSP médiane (IC à 95 %) était de 12,5 mois (7,26 ;14,03) dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71 ;6,05) dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone [HR: 0,47 (0,31 ;0,72]. Ces patients avaient une médiane de 3 traitements antérieurs. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 8 et les courbes de Kaplan-Meier de la SSP sont fournies dans la Figure 2.
Tableau 8 Survie sans progression chez les patients ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur
Farydak Placebo bortézomib et dexaméthasone bortézomib et dexaméthasone
N=73 N=74
Survie sans progression Médiane, mois [IC à 95 %] 12,5 [7,26; 14,03] 4,7 [3,71; 6,05] Hazard ratio [IC à 95 %]¹0,47 (0,31; 0,72)
¹Le hazard ratio (HR) est obtenu à partir du modèle de Cox stratifié.
Figure 2 Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur
PAN= panobinostat
PBO= placebo
BTZ= bortézomib
Dex = dexaméthasone
Dans le sous-groupe de patients ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur (n=147), le taux de réponse globale selon les critères EBMT modifiés était de 59 % dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 39 % dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponses sont résumés dans le Tableau 9.
Tableau 9 Taux de réponse chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur
Farydak Placebo bortézomib et dexaméthasone bortézomib et dexaméthasone
N=73 N=74
Réponse globale 43 (59 %) 29 (39 %) [IC à 95 %] (46,8; 70,3) (28; 51,2)
Réponse complète 6 (8 %) 0
Réponse presque complète 10 (14 %) 6 (8 %)
Réponse partielle 27 (37 %) 23 (31 %)
Efficacité clinique chez des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire au bortézomib (Étude DUS71 – Panorama 2)
L'étude DUS71 était une étude de phase II multicentrique en deux étapes, à un seul bras, menée en ouvert, portant sur le panobinostat oral (20 mg) en association avec le bortézomib (1,3 mg/m²) et la dexaméthasone (20 mg) chez 55 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire, qui étaient réfractaires au bortézomib et avaient reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs. Les

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73) PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)
0	2	4	6	8	10	12	14		16	18	20	22	24	26	28	30

PAN+BTZ+Dex
PBO+BTZ+Dex
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0 0 2 4
73 57 42
74 54 37
0
20
40
60
80
₁₀₀Hazard Ratio= 0.47
Nombre de patients à risque _{Temps (mois)}
Temps (mois)
CI à 95 % [0.31; 0.72]
Valeur p Logrank=0.0003 Médianes de Kaplan Meier PAN+BTZ+Dex: 12,48 mois PBO+BTZ+Dex: 4,70 mois
Moments de censure
patients devaient être exposés à un IMiD (lénalidomide ou thalidomide). Un patient était considéré comme réfractaire au bortézomib s'il avait présenté une progression de la maladie au cours de la dernière ligne de traitement contenant du bortézomib ou dans les 60 jours ayant suivi.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était le taux de réponse globale (TRG) après 8 cycles de traitement, selon les critères mEBMT.
Les patients étaient lourdement prétraités et avaient déjà reçu de nombreux traitements (médiane : 4 ; compris entre 2 et 11). Les 55 patients avaient tous reçu un traitement antérieur par bortézomib et au moins un IMiD (lénalidomide : 98,2 %, thalidomide : 69,1 %). La majorité des patients avait préalablement reçu une greffe (63,6 %).
La durée médiane d'exposition au traitement à l'étude était de 4,6 mois (compris entre 0,1 et 24,1 mois). Les patients avaient atteint un TRG (≥RP (réponse partielle)) de 34,5 % et 52,7 % (≥ RM (réponse minimale)). Le délai médian avant réponse était de 1,4 mois et la durée médiane de réponse était de 6,0 mois. La SG médiane était de 17,5 mois.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Farydak dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption
Le panobinostat est rapidement et presque totalement absorbé, avec un T_maxatteint dans les 2 heures suivant l'administration orale chez des patients ayant un cancer avancé. La biodisponibilité absolue du panobinostat après administration orale était d'environ 21 %. Après administration orale, la pharmacocinétique du panobinostat s'avère linéaire dans l'intervalle de doses comprises entre 10 et 30 mg, mais l'ASC augmente avec la dose de manière moins proportionnelle à des doses supérieures.
L'exposition globale au panobinostat et la variabilité inter-patients sont restées inchangées avec ou sans aliments, tandis que la C_maxa été réduite de <45 % et le T_maxprolongé de 1 à 2,5 heures avec des aliments (c'est-à-dire petits déjeuners normaux et riches en graisse). L'alimentation n'ayant pas altéré la biodisponibilité globale (ASC), le panobinostat peut être administré indépendamment des aliments chez les patients atteints d'un cancer.
Distribution
Le panobinostat est modérément lié (environ 90 %) aux protéines plasmatiques humaines. Sa fraction dans les érythrocytes est de 0,60 in vitro, indépendamment de la concentration. Le volume de distribution du panobinostat à l'état d'équilibre (Véq) est d'environ 1 000 litres, d'après les estimations finales des paramètres dans l'analyse pharmacocinétique de population.
Biotransformation
Le panobinostat est métabolisé de manière importante et une large fraction de la dose est métabolisée avant d'atteindre la circulation systémique. Les voies métaboliques pertinentes intervenant dans la biotransformation du panobinostat sont des processus de réduction, d'hydrolyse, d'oxydation et de glucuronidation. Le métabolisme oxydatif du panobinostat a joué un rôle moins prédominant, avec environ 40 % de la dose éliminée par cette voie. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale enzyme d'oxydation, avec une intervention potentiellement mineure des CYP2D6 et 2C19.
Le panobinostat représentait de 6 à 9 % de l'exposition plasmatique liée au médicament. La substance mère est considérée comme étant responsable de l'activité pharmacologique globale du panobinostat.
Élimination
Après l'administration à des patients d'une dose orale unique de panobinostat marqué au ¹⁴C, 29 à 51 % de la radioactivité administrée est excrétée dans l'urine et 44 à 77 % dans les selles. Le panobinostat inchangé représente <2,5 % de la dose dans l'urine et <3,5 % de la dose dans les selles. Le reste est constitué de métabolites. La clairance rénale apparente du panobinostat (CL_R/F) était comprise entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat possède une demi-vie d'élimination terminale d'environ 37 heures selon l'estimation finale des paramètres dans l'analyse PK de population.
Populations particulières
Population pédiatrique
Le panobinostat n'a pas été évalué dans le myélome multiple chez des patients âgés de moins de 18 ans.
Population âgée
Dans l'étude clinique de phase III, 162 des 387 patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans les analyses regroupées des études sur le panobinostat en monothérapie à des doses comprises entre 10 mg et 80 mg, l'exposition plasmatique au panobinostat chez les patients âgés de 65 ans ou moins était similaire à celle des patients âgés de plus de 65 ans.
Patients insuffisants hépatiques
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du panobinostat a été évalué dans une étude de phase I, chez 24 patients présentant des tumeurs solides et divers degrés d'insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification NCI-CTEP a augmenté l'exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 % et 105 %. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients insuffisants rénaux
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat a été évalué dans une étude de phase I chez 37 patients présentant des tumeurs solides avancées avec divers degrés de fonction rénale. L'insuffisance rénale légère, modérée et sévère basée sur la clairance urinaire de la créatinine avant le début du traitement n'a pas augmenté l'exposition plasmatique au panobinostat dans les groupes d'insuffisance légère, modérée et sévère.

Études de toxicité en doses répétées
Les principaux organes cibles identifiés après l'administration de panobinostat, chez le rat et le chien sont les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Les modifications des hormones thyroïdiennes incluant les hormones chez le chien (diminution de la triodothyronine (T3)) et chez le rat (diminution de la triodothyronine (T3), tétraiodothyronine (T4) (mâles) et de la thyréostimuline (TSH)) ont été observées pour des expositions correspondant à une ASC humaine observée cliniquement de 0,07-2,2.
Carcinogenèse et mutagenèse
Des études de carcinogénicité n'ont pas été conduites avec le panobinostat. Le panobinostat a démontré un potentiel mutagène dans le test d'Ames, des effets d'endoréduplication sur des lymphocytes de sang périphérique humain in vitro. En outre, des lésions à l'ADN in vivo ont été observées dans une étude COMET sur des cellules L5178Y de lymphome de souris et une étude de mécanismes moléculaires dose-dépendants sur des cellules de moelle osseuse murines. Les observations in vitro et in vivo sont attribuées au mode d'action pharmacologique.
Toxicité sur la reproduction
Une augmentation des résorptions précoces a été observée chez le rat femelle (doses ≥30 mg/kg).Une atrophie de la prostate accompagnée d'une réduction des granules sécrétoires, d'une dégénérescence testiculaire, d'une oligospermie et d'une augmentation des débris épididymaux a été observée chez le chien à des expositions correspondant à une ASC clinique humaine de 0,41-0,69 et non entièrement réversible après une période de récupération de 4 semaines.
Selon les données issues des études animales, la probabilité que le panobinostat augmente le risque de décès fœtal et d'anomalies du développement du squelette est élevée. Une mortalité embryofoetale et des augmentations des anomalies squelettiques (sternèbres supplémentaires, côtes supplémentaires et augmentations des variations squelettiques mineures, retard d'ossification et variations des sternèbres) ont été observées à des expositions correspondant à 0,25 fois l'ASC clinique humaine.
Les effets du panobinostat sur la mise-bas, la croissance et la maturation post-natales n'ont pas été évalués dans les études animales.

Source : EMA

Effets indésirables

anémie
asthénie
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
dyspepsie
dyspnée
fatigue
hypokaliémie
hyponatrémie
hypophosphatémie
hypotension
infection des voies aériennes supérieures
insomnie
leucopénie
lymphopénie
nausée
neutropénie
pancytopénie
perte de poids
pneumonie
rhinopharyngite
thrombopénie
toux
vomissement
état fébrile
étourdissement
œdème périphérique

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

FARYDAK 10 mg, gélule
Commercialisé

Source : BDPM

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