Palbociclib 75 mg gélule
Posologie
Le traitement par IBRANCE doit être instauré et contrôlé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est de 125 mg de palbociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par 7 jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement par IBRANCE doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Lorsqu'il est co-administré avec le palbociclib, l'inhibiteur de l'aromatase doit être administré selon leschéma thérapeutique indiqué dans le Résumé des Caractéristiques du Produit. Le traitement associant le palbociclib à un inhibiteur de l'aromatase, chez les femmes en pré/périménopause doit toujours être associé à un agoniste de la LH-RH (voir rubrique 4.4).
Lorsque qu'il est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg,administrée par voie intramusculaire les Jours 1, 15, 29, puis une fois par mois par la suite. Veuillez-vous référer au Résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant. Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant le palbociclib et le fulvestrant, les femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LH-RH conformément à la pratique clinique locale.
Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour. En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.
<i>Ajustements posologiques</i>
Une modification de la posologie d'IBRANCE est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.
La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter des interruptions temporaires/reports de dose, et/ou des réductions posologiques, ou des interruptions définitives de traitement, conformément au tableau des réductions posologiques présenté dans les Tableaux 1, 2 et 3 (voir rubriques 4.4 et 4.8).
<b>Tableau 1. Modifications posologiques d'IBRANCE recommandées en cas d'effets indésirables</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Niveau posologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">125 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75 mg/jour*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">* Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le <br/>traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table>Une numération formule sanguine doit être réalisée avant le début du traitement par IBRANCE et au début de chaque cycle, ainsi qu'au Jour 15 des 2 premiers cycles, et selon les indications cliniques.
Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, la numération formule sanguine pour les cycles ultérieurs doit être surveillée tous les 3 mois, avant le début d'un cycle et selon les indications cliniques.
Une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm<sup>3 </sup>et une numération plaquettaire
≥ 50 000/mm<sup>3 </sup>sont recommandées pour recevoir IBRANCE.
<b>Tableau 2. Modifications posologiques d'IBRANCE et prise en charge – Toxicités </b><b>hématologiques</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modifications posologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3<sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1 du cycle :<br/>Suspendre IBRANCE, jusqu'à une récupération à un grade ≤ 2, et <br/>répéter la surveillance de la numération formule sanguine une semaine <br/>plus tard. Après récupération à un grade ≤ 2, instaurer le prochain <br/>cycle à la <i>même dose</i>.<br/>Jour 15 des 2 premiers cycles :<br/>En cas de grade 3 au Jour 15, poursuivre IBRANCE à la <i>dose actuelle</i><br/>pour terminer le cycle et répéter la surveillance de la numération <br/>formule sanguine au Jour 22.<br/>En cas de grade 4 au Jour 22, voir les recommandations de <br/>modifications posologiques pour le grade 4 ci-dessous.<br/>Envisager une réduction de la posologie en cas de récupération <br/>prolongée (> 1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou d'une <br/>neutropénie de grade 3 récidivante au Jour 1 des cycles ultérieurs.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 NAN<sup>b</sup><br/>(< 1 000 à 500/mm<sup>3</sup>) <br/>+ Fièvre ≥ 38,5 ºC <br/>et/ou infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">À tout moment :<br/>Suspendre IBRANCE jusqu'à une récupération à un grade ≤ 2. <br/>Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4<sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">À tout moment :<br/>Suspendre IBRANCE jusqu'à une récupération à un grade ≤ 2.<br/>Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.</td> </tr> </table>Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.
NAN = numération absolue des neutrophiles ; CTCAE = <i>Common Terminology Criteria for Adverse </i><i>Events </i>(Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ; LIN = limite inférieure
de la normale
a. Le tableau s'applique à tous les effets indésirables hématologiques hormis la lymphopénie (sauf si associée à des événements cliniques, par exemple, infections opportunistes).
b. NAN : Grade 1 : NAN < LIN – 1 500/mm<sup>3 </sup>; Grade 2 : NAN 1 000 – < 1 500/mm<sup>3 </sup>;
Grade 3 : NAN 500 – < 1 000/mm<sup>3 </sup>; Grade 4 : NAN < 500/mm<sup>3</sup>.
<b>Tableau 3. Modifications posologiques d'IBRANCE et prise en charge – Toxicités non </b><b>hématologiques</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modifications posologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 <br/>(en cas de persistance malgré un <br/>traitement médical)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre jusqu'à résolution des symptômes à :<br/> un grade ≤ 1 ;<br/> un grade ≤ 2 (si non considéré comme un <br/>risque de sécurité pour le patient)<br/>Reprendre le traitement à la dose immédiatement <br/>inférieure.</td> </tr> </table>Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.
CTCAE = <i>Common Terminology Criteria for Adverse Events </i>(Critères terminologiques communs pour
les événements indésirables).
L'administration d'IBRANCE doit être définitivement interrompue chez les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique 4.4).
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées</i>
Aucun ajustement posologique d'IBRANCE n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucun ajustement posologique d'IBRANCE n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose recommandée d'IBRANCE est de 75 mg une fois par jour suivant le schéma 3/1 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucun ajustement posologique d'IBRANCE n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 15 ml/min). Chez lespatients nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations d'ajustement posologique dans cette population de patients (voir rubriques 4.4
et 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité d'IBRANCE chez les enfants et adolescents âgés de < 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
IBRANCE est administré par voie orale. Il doit être pris avec de la nourriture, de préférence au cours d'un repas, afin de garantir une exposition constante au palbociclib (voir rubrique 5.2). Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).
Les gélules d'IBRANCE doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir avant de les avaler). Aucune gélule ne doit être ingérée si elle est brisée, fissurée ou endommagée d'une autre manière.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Femme en âge de procréer
ou contraception chez leur partenaire de sexe masculinGrossesse
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Neutropénie
grade 3 ou 4
Source : ANSM
Interactions
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament, ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées (par ex. une contraception à double-barrière) au cours du traitement et pendant au moins 3 semaines ou 14 semaines après la fin de celui-ci pour les femmes et les hommes respectivement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). IBRANCE n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez l'être humain ou l'animal pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le
palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité chez le rat (mâle ou femelle) n'a été mis en évidence au cours des études non cliniques sur la reproduction. Cependant, aucune donnée clinique n'a été recueillie sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères testiculaires, hypospermie épididymaire, mobilité et densité plus faibles des spermatozoïdes, et diminution des sécrétions prostatiques) dans des études de sécurité non cliniques indiquent que la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par palbociclib (voir rubrique 5.3).
Avant le début du traitement par IBRANCE, les hommes peuvent donc envisager une conservation de sperme.
Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament, ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées (par ex. une contraception à double-barrière) au cours du traitement et pendant au moins 3 semaines ou 14 semaines après la fin de celui-ci pour les femmes et les hommes respectivement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). IBRANCE n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez l'être humain ou l'animal pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le
palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité chez le rat (mâle ou femelle) n'a été mis en évidence au cours des études non cliniques sur la reproduction. Cependant, aucune donnée clinique n'a été recueillie sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères testiculaires, hypospermie épididymaire, mobilité et densité plus faibles des spermatozoïdes, et diminution des sécrétions prostatiques) dans des études de sécurité non cliniques indiquent que la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par palbociclib (voir rubrique 5.3).
Avant le début du traitement par IBRANCE, les hommes peuvent donc envisager une conservation de sperme.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EF01.
Mécanisme d'action
Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
Effets pharmacodynamiques
En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'examen de l'activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une haute activité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Dans les lignées cellulaires évaluées, la perte de la protéine durétinoblastome (Rb) a été associée à une activité moindre du palbociclib. Toutefois, dans une étude de suivi avec des échantillons de tumeur fraîche, aucune relation entre l'expression de RB1 et la réponse de la tumeur n'a été observée. De même, aucune relation n'a été observée lors de l'étude de la réponse au palbociclib dans des modèles in vivo avec des xénogreffes dérivées de patients (modèles PDX). Les données cliniques disponibles sont rapportées à la rubrique efficacité et tolérance (voir rubrique 5.1).
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT, corrigé en fonction de l'intervalle de la fréquence cardiaque (QTc), a été évalué à l'aide des modifications évaluées parECG à des intervalles prédéfinis à partir de l'inclusion et des données pharmacocinétiques correspondantes chez 77 patients atteints d'un cancer du sein avancé. Le palbociclib n'a pas prolongé le QTc de manière cliniquement significative à la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1).
Efficacité et sécurité cliniques
Étude de phase III randomisée PALOMA-2 : IBRANCE en association avec le létrozole
L'efficacité du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein
localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2 n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée
Au total, 666 femmes ménopausées ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association palbociclib plus létrozole ou l'association placebo plus létrozole et stratifiées selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral), l'intervalle libre sans maladie après la fin du traitement (néo) adjuvant jusqu'à la récidive de la maladie (métastatique de novo versus 12 mois versus
> 12 mois), et selon le type de traitement antitumoral (néo) adjuvant préalable (traitement hormonal antérieur versus aucun traitement hormonal antérieur). Les patients présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patients avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n'ont pas été éligibles à l'inclusion dans l'étude.
Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction du premier évènement survenu. Un cross-over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.
Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus létrozole et placebo plus létrozole. L'âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 62 ans (de 28 à 89 ans), 48,3 % des patientes ont été traitées par chimiothérapie et 56,3 % des patientes ont reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant avant leur diagnostic de cancer du sein avancé tandis que 37,2 % des patientes n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant. La majorité des patientes (97,4 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion,
23,6 % des patientes présentaient uniquement des atteintes osseuses et 49,2 % des patientes présentaient une maladie viscérale.
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version1.1. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : taux de réponse objective (TRO), taux de bénéfice clinique (TBC), survie globale (SG), tolérance, et modification de la qualité de vie (QdV).
À la date du gel des données du 26 février 2016, l'étude a atteint son objectif principal concernant l'amélioration de la SSP. Le risque relatif (RR) observé a été de 0,576 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46 – 0,72) en faveur de l'association palbociclib plus létrozole, avec une valeur de punilatérale basée sur un test du log-rank stratifié de < 0,000001. Une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée après 15 mois de suivi supplémentaires (date du gel des données : 31 mai 2017). Au total, 405 événements de SSP ont été observés ; 245 événements (55,2 %) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72,1 %) dans le bras comparateur, respectivement.
Le Tableau 6 présente les résultats d'efficacité basés sur les analyses primaires et actualisées de l'étude PALOMA–2, telles qu'évaluées par l'investigateur et par le comité de revue indépendant.
Tableau 6. PALOMA-2 (population en intention de traiter) - Résultats d'efficacité basés sur les dates de gel des données primaire et actualisée
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ; TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; SSP = survie sans progression.
* Les résultats des critères d'évaluation secondaires reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.
Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP basées sur la date de gel des données actualisée du
31 mai 2017 sont présentées à la Figure 1 ci-dessous.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) – Étude PALOMA-2 (31 mai 2017)
PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PBO = placebo.
Une série d'analyses en sous-groupes prédéfinis de la SSP ont été effectuées en fonction des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales dans les analyses primaires et actualisées.
D'après la date de gel des données du 31 mai 2017, cette réduction du risque a continué d'être observée dans les sous-groupes suivants : (1) patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,47, 0,81] survie sans progression médiane [SSPm] de 19,3 versus 12,3 mois), ou ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,37, 0,67], SSPm 35,9 versus17,0 mois) et (2) patientes présentant uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,41 [IC à 95 % : 0,26, 0,63], SSPm 36,2 versus 11,2 mois), ou ne présentant pas uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,50, 0,78], SSPm 24,2 versus 14,5 mois). De la même façon, dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez 512 patients avec des tumeurs testées positives à la protéine Rb en immunohistochimie (IHC) (RR de 0,543 [IC à 95 % : 0,433, 0,681], SSPm 27,4 versus 13,7 mois). Pour les 51 patients à IHC négative à la protéine Rb, la différence entre les deux bras de traitement n'était pas statistiquement significative (RR de 0.868 [ 95% CI : 0,424, 1,777], SSPm 23,2 versus 18,5 mois) pour le traitement palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole, respectivement.
Des paramètres d'efficacité additionnels (TRO et temps jusqu'à obtention de la réponse [TRT])évalués dans des sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale basés sur la date de gel des données actualisée du 31 mai 2017 sont présentés au tableau 7.
Tableau 7. Résultats d'efficacité chez les patients présentant une maladie viscérale ou non viscérale de l'étude PALOMA–2 (population en intention de traiter ; date de gel des données du 31 mai 2017)
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d'après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale
Au moment des analyses actualisées, le délai moyen entre la randomisation et le deuxième traitement était de 38,8 mois dans le bras palbociclib plus letrozole et de 28,8 mois dans le bras placebo plus letrozole, RR 0,73 (IC à 95% : 0,58, 0,91).
Les résultats de l'analyse de SG finale de l'étude PALOMA-2 sont présentés dans le tableau 8. Après une durée médiane de suivi de 90 mois, les résultats de SG finale n'étaient pas statistiquement significatifs. La courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée dans la figure 2.
Tableau 8. PALOMA-2 (population en intention de traiter) — Résultats de survie globale finale
IC = intervalle de confiance.
* Non statistiquement significatif.
† Valeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral) par randomisation.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) — PALOMA-2
PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PBO = placebo.
Étude de phase III randomisée PALOMA-3 : IBRANCE en association avec le fulvestrant
L'efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double insu, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique, RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.
Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l'arrêt de l'hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées : selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'entrée dans l'étude (pré/périménopause versus ménopause), et à la présence de métastases viscérales. Des femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu'agoniste de la LH-RH.
Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée/ métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patients avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n'ont pas été éligibles à l'inclusion dans l'étude.
Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier évènement. Un cross-over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.
Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre le bras palbociclib plus fulvestrant et le bras placebo plus fulvestrant. L'âge médian des patientes
incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d'origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d'entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d'une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, SG, tolérance, et délai avant détérioration du critère composite de la douleur.
L'étude a atteint son critère principal concernant l'allongement de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont passé la limite d'efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement.
Des données d'efficacité actualisées plus récemment sont présentées dans le Tableau 9.
Après une période de suivi médiane de 45 mois, l'analyse de SG finale a été effectuée sur la base de 310 événements (60 % des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif au seuil de signification prédéfini de 0,0235 (unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5 % des patients randomisés ont reçu du palbociclib et d'autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.
Les résultats de la SSP évaluée par l'investigateur et les données de SG finales provenant de l'étude PALOMA-3 sur la SG sont présentés dans le Tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées aux Figures 3 et 4, respectivement.
Tableau 9. Résultats d'efficacité – PALOMA-3 (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)
TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; ; TRO = taux de réponse objective.
Les résultats du critère d'évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.
* Non statistiquement significatif.
†Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l'hormonothérapie antérieure par randomisation.
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au
23 octobre 2015)
FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PBO = placebo.
Dans le bras palbociclib plus fulvestrant, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en préménopause/périménopause (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmes ménopausées (RR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 – 0,65]) et les patientes ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,48 [IC à
95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (RR de 0,59 [IC à 95 % :
0,37 – 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32 – 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 – 0,76]), ou ≥ 3 lignes (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]).
Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) –Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)
FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PBO = placebo.
Le Tableau 10 présente d'autres mesures d'efficacité (TRO et TRT) évaluées dans les sous-groupes de patients avec ou sans atteinte viscérale.
Tableau 10.Résultats d'efficacité de l'étude PALOMA-3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter [ITT])
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d'après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale
Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ou « EORTC QLQ-C30 » et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras palbociclib plus fulvestrant et 166 patientes du bras fulvestrant seul ont rempli le questionnaire à l'inclusion et au cours d'au moins une visite après le début de l'étude.
Le délai avant détérioration était pré-défini comme étant le délai entre l'inclusion et la première survenue d'une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L'ajout du palbociclib au fulvestrant a apporté un bénéfice symptomatique en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l'association de placebo et de fulvestrant (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois. RR = 0,64 [IC à 95 % : 0,49, 0,85] ; p < 0,001.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec IBRANCE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
Effets pharmacodynamiques
En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'examen de l'activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une haute activité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Dans les lignées cellulaires évaluées, la perte de la protéine durétinoblastome (Rb) a été associée à une activité moindre du palbociclib. Toutefois, dans une étude de suivi avec des échantillons de tumeur fraîche, aucune relation entre l'expression de RB1 et la réponse de la tumeur n'a été observée. De même, aucune relation n'a été observée lors de l'étude de la réponse au palbociclib dans des modèles in vivo avec des xénogreffes dérivées de patients (modèles PDX). Les données cliniques disponibles sont rapportées à la rubrique efficacité et tolérance (voir rubrique 5.1).
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT, corrigé en fonction de l'intervalle de la fréquence cardiaque (QTc), a été évalué à l'aide des modifications évaluées parECG à des intervalles prédéfinis à partir de l'inclusion et des données pharmacocinétiques correspondantes chez 77 patients atteints d'un cancer du sein avancé. Le palbociclib n'a pas prolongé le QTc de manière cliniquement significative à la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1).
Efficacité et sécurité cliniques
Étude de phase III randomisée PALOMA-2 : IBRANCE en association avec le létrozole
L'efficacité du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein
localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2 n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée
Au total, 666 femmes ménopausées ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association palbociclib plus létrozole ou l'association placebo plus létrozole et stratifiées selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral), l'intervalle libre sans maladie après la fin du traitement (néo) adjuvant jusqu'à la récidive de la maladie (métastatique de novo versus 12 mois versus
> 12 mois), et selon le type de traitement antitumoral (néo) adjuvant préalable (traitement hormonal antérieur versus aucun traitement hormonal antérieur). Les patients présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patients avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n'ont pas été éligibles à l'inclusion dans l'étude.
Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction du premier évènement survenu. Un cross-over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.
Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus létrozole et placebo plus létrozole. L'âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 62 ans (de 28 à 89 ans), 48,3 % des patientes ont été traitées par chimiothérapie et 56,3 % des patientes ont reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant avant leur diagnostic de cancer du sein avancé tandis que 37,2 % des patientes n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant. La majorité des patientes (97,4 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion,
23,6 % des patientes présentaient uniquement des atteintes osseuses et 49,2 % des patientes présentaient une maladie viscérale.
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version1.1. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : taux de réponse objective (TRO), taux de bénéfice clinique (TBC), survie globale (SG), tolérance, et modification de la qualité de vie (QdV).
À la date du gel des données du 26 février 2016, l'étude a atteint son objectif principal concernant l'amélioration de la SSP. Le risque relatif (RR) observé a été de 0,576 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46 – 0,72) en faveur de l'association palbociclib plus létrozole, avec une valeur de punilatérale basée sur un test du log-rank stratifié de < 0,000001. Une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée après 15 mois de suivi supplémentaires (date du gel des données : 31 mai 2017). Au total, 405 événements de SSP ont été observés ; 245 événements (55,2 %) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72,1 %) dans le bras comparateur, respectivement.
Le Tableau 6 présente les résultats d'efficacité basés sur les analyses primaires et actualisées de l'étude PALOMA–2, telles qu'évaluées par l'investigateur et par le comité de revue indépendant.
Tableau 6. PALOMA-2 (population en intention de traiter) - Résultats d'efficacité basés sur les dates de gel des données primaire et actualisée
| Analyse primaire (Au 26 février 2016) |
Analyse actualisée (Au 31 mai 2017) |
|||
| IBRANCE plus létrozole (N = 444) |
Placebo plus létrozole (N = 222) |
IBRANCE plus létrozole (N = 444) |
Placebo plus létrozole (N = 222) |
|
| Survie sans progression selon l'évaluation de l'investigateur | ||||
| Nombre d'événements (%) |
194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| SSP médiane [mois (IC à 95 %)] |
24,8 (22,1, NE) | 14,5 (12,9, 17,1) | 27,6 (22,4, 30,3) | 14,5 (12,3, 17,1) |
| Risque relatif [(IC à 95 %) et valeur de p] |
0,576 (0,463, 0,718), p < 0,000001 | 0,563 (0,461, 0,687), p < 0,000001 | ||
| Survie sans progression selon l'évaluation du comité indépendant | ||||
| Nombre d'événements (%) |
152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| SSP médiane [mois (IC à 95 %)] |
30,5 (27,4, NE) | 19,3 (16,4, 30,6) | 35,7 (27,7, 38,9) | 19,5 (16,6, 26,6) |
| Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p unilatérale |
0,653 (0,505, 0,844), p = 0,000532 | 0,611 (0,485, 0,769), p = 0,000012 | ||
| TRO* [% (IC à 95 %)] | 46,4 (41,7, 51,2) | 38,3 (31,9, 45,0) | 47,5 (42,8, 52,3) | 38,7 (32,3, 45,5) |
| TRO* maladie mesurable [% (IC à 95 %)] |
60,7 (55,2, 65,9) | 49,1 (41,4, 56,9) | 62,4 (57,0, 67,6) | 49,7 (42,0, 57,4) |
| TBC* [% (IC à 95 %)] | 85,8 (82,2, 88,9) | 71,2 (64,7, 77,0) | 85,6 (82,0, 88,7) | 71,2 (64,7, 77,0) |
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ; TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; SSP = survie sans progression.
* Les résultats des critères d'évaluation secondaires reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.
Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP basées sur la date de gel des données actualisée du
31 mai 2017 sont présentées à la Figure 1 ci-dessous.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) – Étude PALOMA-2 (31 mai 2017)
PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PBO = placebo.
Une série d'analyses en sous-groupes prédéfinis de la SSP ont été effectuées en fonction des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales dans les analyses primaires et actualisées.
D'après la date de gel des données du 31 mai 2017, cette réduction du risque a continué d'être observée dans les sous-groupes suivants : (1) patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,47, 0,81] survie sans progression médiane [SSPm] de 19,3 versus 12,3 mois), ou ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,37, 0,67], SSPm 35,9 versus17,0 mois) et (2) patientes présentant uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,41 [IC à 95 % : 0,26, 0,63], SSPm 36,2 versus 11,2 mois), ou ne présentant pas uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,50, 0,78], SSPm 24,2 versus 14,5 mois). De la même façon, dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez 512 patients avec des tumeurs testées positives à la protéine Rb en immunohistochimie (IHC) (RR de 0,543 [IC à 95 % : 0,433, 0,681], SSPm 27,4 versus 13,7 mois). Pour les 51 patients à IHC négative à la protéine Rb, la différence entre les deux bras de traitement n'était pas statistiquement significative (RR de 0.868 [ 95% CI : 0,424, 1,777], SSPm 23,2 versus 18,5 mois) pour le traitement palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole, respectivement.
Des paramètres d'efficacité additionnels (TRO et temps jusqu'à obtention de la réponse [TRT])évalués dans des sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale basés sur la date de gel des données actualisée du 31 mai 2017 sont présentés au tableau 7.
Tableau 7. Résultats d'efficacité chez les patients présentant une maladie viscérale ou non viscérale de l'étude PALOMA–2 (population en intention de traiter ; date de gel des données du 31 mai 2017)
| Maladie viscérale | Maladie non viscérale | |||
| IBRANCE plus létrozole (N = 214) |
Placebo plus létrozole (N = 110) |
IBRANCE plus létrozole (N = 230) |
Placebo plus létrozole (N = 112) |
|
| TRO [% (IC à 95 %)] | 59,8 (52,9, 66,4) |
46,4 (36,8, 56,1) |
36,1 (29,9, 42,7) |
31,3 (22,8, 40,7) |
| TRT, médiane [mois (intervalle)] |
5,4 (2,0, 30,4) |
5,3 (2,6, 27,9) |
3,0 (2,1, 27,8) |
5,5 (2,6, 22,2) |
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d'après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale
Au moment des analyses actualisées, le délai moyen entre la randomisation et le deuxième traitement était de 38,8 mois dans le bras palbociclib plus letrozole et de 28,8 mois dans le bras placebo plus letrozole, RR 0,73 (IC à 95% : 0,58, 0,91).
Les résultats de l'analyse de SG finale de l'étude PALOMA-2 sont présentés dans le tableau 8. Après une durée médiane de suivi de 90 mois, les résultats de SG finale n'étaient pas statistiquement significatifs. La courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée dans la figure 2.
Tableau 8. PALOMA-2 (population en intention de traiter) — Résultats de survie globale finale
| Survie globale (SG) finale (date de gel des données du 15 novembre 2021) |
|||
| IBRANCE plus létrozole (N = 444) |
Placebo plus létrozole (N = 222) |
||
| Nombre d'événements (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) | |
| Nombre de sujets faisant toujours l'objet d'un suivi (%) |
112 (25,2) | 43 (19,4) | |
| SG médiane (mois [IC à 95 %]) |
53,9 (49,8, 60,8) | 51,2 (43,7, 58,9) | |
| Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p† |
0,956 (0,777, 1,177), p = 0,6755†* | ||
IC = intervalle de confiance.
* Non statistiquement significatif.
† Valeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral) par randomisation.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) — PALOMA-2
PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PBO = placebo.
Étude de phase III randomisée PALOMA-3 : IBRANCE en association avec le fulvestrant
L'efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double insu, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique, RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.
Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l'arrêt de l'hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées : selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'entrée dans l'étude (pré/périménopause versus ménopause), et à la présence de métastases viscérales. Des femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu'agoniste de la LH-RH.
Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée/ métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patients avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n'ont pas été éligibles à l'inclusion dans l'étude.
Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier évènement. Un cross-over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.
Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre le bras palbociclib plus fulvestrant et le bras placebo plus fulvestrant. L'âge médian des patientes
incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d'origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d'entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d'une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, SG, tolérance, et délai avant détérioration du critère composite de la douleur.
L'étude a atteint son critère principal concernant l'allongement de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont passé la limite d'efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement.
Des données d'efficacité actualisées plus récemment sont présentées dans le Tableau 9.
Après une période de suivi médiane de 45 mois, l'analyse de SG finale a été effectuée sur la base de 310 événements (60 % des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif au seuil de signification prédéfini de 0,0235 (unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5 % des patients randomisés ont reçu du palbociclib et d'autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.
Les résultats de la SSP évaluée par l'investigateur et les données de SG finales provenant de l'étude PALOMA-3 sur la SG sont présentés dans le Tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées aux Figures 3 et 4, respectivement.
Tableau 9. Résultats d'efficacité – PALOMA-3 (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)
| Analyse actualisée (Au 23 octobre 2015) |
||
| IBRANCE plus fulvestrant (N = 347) |
Placebo plus fulvestrant (N = 174) |
|
| Survie sans progression (SSP) |
||
| Nombre d'événements (%) |
200 (57,6 %) | 133 (76,4 %) |
| Médiane [mois (IC à 95 %)] |
11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
| Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p |
0,497 (0,398 – 0,620), p < 0,000001 | |
| Critères d'évaluation secondaires | ||
| TRO [% (IC à 95 %)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| TRO (maladie mesurable) [%IC à 95 %)] |
33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| TBC [% (IC à 95 %)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
| Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018) |
||
| Nombre d'événements (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Médiane [mois (IC à 95 %)] | 34,9 (28,8, 40,0) | 28,0 (23,6, 34,6) |
| Analyse actualisée (Au 23 octobre 2015) |
||
| IBRANCE plus fulvestrant (N = 347) |
Placebo plus fulvestrant (N = 174) |
|
| Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p† |
0,814 (0,644, 1,029) p = 0,0429†* |
|
TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; ; TRO = taux de réponse objective.
Les résultats du critère d'évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.
* Non statistiquement significatif.
†Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l'hormonothérapie antérieure par randomisation.
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au
23 octobre 2015)
FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PBO = placebo.
Dans le bras palbociclib plus fulvestrant, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en préménopause/périménopause (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmes ménopausées (RR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 – 0,65]) et les patientes ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,48 [IC à
95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (RR de 0,59 [IC à 95 % :
0,37 – 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32 – 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 – 0,76]), ou ≥ 3 lignes (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]).
Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) –Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)
FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PBO = placebo.
Le Tableau 10 présente d'autres mesures d'efficacité (TRO et TRT) évaluées dans les sous-groupes de patients avec ou sans atteinte viscérale.
Tableau 10.Résultats d'efficacité de l'étude PALOMA-3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter [ITT])
| Maladie viscérale | Maladie non viscérale | |||
| IBRANCE plus fulvestrant (N=206) |
Placebo plus fulvestrant (N=105) |
IBRANCE plus fulvestrant (N=141) |
Placebo plus fulvestrant (N=69) |
|
| TRO [% (IC à 95%)] | 35,0 (28,5, 41,9) |
13,3 (7,5, 21,4) |
13,5 (8,3, 20,2) |
14,5 (7,2, 25,0) |
| TRT, Médiane [mois (intervalle)] |
3,8 (3,5, 16,7) |
5,4 (3,5, 16,7) |
3,7 (1,9, 13,7) |
3,6 (3,4, 3,7) |
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d'après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale
Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ou « EORTC QLQ-C30 » et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras palbociclib plus fulvestrant et 166 patientes du bras fulvestrant seul ont rempli le questionnaire à l'inclusion et au cours d'au moins une visite après le début de l'étude.
Le délai avant détérioration était pré-défini comme étant le délai entre l'inclusion et la première survenue d'une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L'ajout du palbociclib au fulvestrant a apporté un bénéfice symptomatique en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l'association de placebo et de fulvestrant (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois. RR = 0,64 [IC à 95 % : 0,49, 0,85] ; p < 0,001.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec IBRANCE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
asthénie
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
diarrhée
diminution de l'appétit
diminution de l'hématocrite
diminution de l'hémoglobine
fatigue
infection
leucopénie
nausée
neutropénie
rash
stomatite
sécheresse cutanée
thrombopénie
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
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