Padcev 30 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FX13
Mécanisme d'action
L'enfortumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant la nectine-4, une protéine d'adhésion située à la surface des cellules urothéliales cancéreuses. Il comprend un anticorps de type IgG1 kappa entièrement humain, conjugué à l'agent de perturbation des microtubules MMAE, via un agent de liaison sensible au clivage protéolytique, la maléimidocaproyle valine-citrulline. Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de l'enfortumab vedotin résulte de la liaison de l'ADC aux cellules exprimant la nectine-4, suivie par l'internalisation du complexe ADC-nectine-4, et la libération de la MMAE par clivage protéolytique. La libération de la MMAE déstabilise le réseau de microtubules au sein de la cellule, entraînant ainsi l'arrêt du cycle cellulaire, la mort cellulaire par apoptose et la mort cellulaire immunogène. La MMAE libérée par les cellules ciblées par l'enfortumab vedotin peut se diffuser dans les cellules voisines à faible expression de nectine-4, causant ainsi la mort cellulaire. L'association de l'enfortumab vedotin avec des inhibiteurs du PD-1 entraîne une amélioration de l'activité antitumorale, cohérente avec les mécanismes complémentaires de cytotoxicité cellulaire induite par la MMAE et d'induction de la mort cellulaire immunogène, ainsi que la régulation à la hausse de la fonction immunitaire par l'inhibition du PD-1.
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée de 1,25 mg/kg, l'enfortumab vedotin n'a pas prolongé l'intervalle QTc moyen jusqu'à un degré cliniquement pertinent d'après les données d'ECG d'une étude menée chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé.
Efficacité et sécurité cliniques
Enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab
Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non traité auparavant
EV-302 (KEYNOTE-A39)
L'efficacité de Padcev en association avec le pembrolizumab a été évaluée dans l'étude EV-302 (KEYNOTE-A39), une étude de phase 3 en ouvert, randomisée, multicentrique, ayant recruté
886 patients atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique et n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante après une cystectomie étaient inclus dans l'étude si la progression était survenue plus de 12 mois après la fin du traitement. Les patients étaient considérés comme inéligibles au cisplatine s'ils répondaient à au moins un des critères suivants : débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et 59 mL/min, indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, perte auditive de grade ≥ 2 ou insuffisance cardiaque de classe III selon la classification de la New York Heart Association (NYHA).
Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir l'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab (bras A) ou la gemcitabine et une chimiothérapie à base de sels de platine (cisplatine ou carboplatine) (bras B). Les patients du bras A ont reçu l'enfortumab vedotin 1,25 mg/kg en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours suivi du pembrolizumab 200 mg au jour 1 d'un cycle de 21 jours environ 30 minutes après avoir reçu l'enfortumab vedotin. Les patients du bras B ont reçu la gemcitabine 1 000 mg/m² administrée aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours avec le cisplatine 70 mg/m² ou le carboplatine (ASC = 4,5 ou
5 mg/mL/min selon les recommandations locales) administré au jour 1 d'un cycle de 21 jours. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable, ou l'atteinte du nombre maximum de cycles de traitement (chimiothérapie, 6 cycles ; pembrolizumab, 35 cycles ; enfortumab vedotin, pas de maximum défini).
Les patients randomisés dans le bras gemcitabine et chimiothérapie à base de sels de platine pouvaient recevoir une immunothérapie d'entretien (p. ex. avelumab). La randomisation était stratifiée en fonction de l'éligibilité au cisplatine (éligible vs inéligible), de l'expression de PD-L1 (CPS ≥ 10 vs CPS < 10) et de la présence de métastases hépatiques (présence versus absence). La mesure d'expression de PD-L1 était basée sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.
Les patients ont été exclus de l'étude s'ils présentaient des métastases actives au niveau du SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice ≥ grade 2, un diabète non contrôlé défini par un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8 % ou HbA1c ≥ 7 % avec des symptômes de diabète associés, une maladie autoimmune ou une pathologie nécessitant une immunosuppression, une pneumopathie inflammatoire ou d'autres formes de pneumopathie interstitielle diffuse.
L'âge médian était de 69 ans (intervalle : 22 à 91 ans) ; 77 % des patients étaient de sexe masculin ; et la plupart était d'origine ethnique blanche (67 %) ou asiatique (22 %). Les patients présentaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 (49 %), 1 (47 %) ou 2 (3 %). Quarante-sept pour cent des patients avaient à l'inclusion un taux d'HbA1c documenté < 5,7 %. À l'inclusion, 95 % des patients avaient un carcinome urothélial métastatique et 5 % des patients avaient un carcinome urothélial non résécable. Soixante-douze pour cent des patients présentaient à l'inclusion des métastases viscérales, dont 22 % des métastases hépatiques. Chez 85 % des patients, l'histologie évoquait un carcinome urothélial, 6 % présentaient un carcinome urothélial mixte à différenciation épidermoïde et 2 % présentaient un carcinome urothélial mixte avec d'autres variants histologiques. Quarante-six pour cent des patients étaient inéligibles au cisplatine et 54 % étaient éligibles au cisplatine au moment de la randomisation. Sur les 877 patients testés disposant d'échantillons de tissu permettant l'évaluation de l'expression de PD-L1, 58 % présentaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS ≥ 10 et 42 % des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS < 10. Le temps de suivi médian était de 17,3 mois (intervalle : 0,3 à 37,2 mois).
Les principaux critères d'efficacité étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), telles qu'évalués par le BICR selon les critères RECIST v1.1. Les critères d'efficacité secondaires incluaient le taux de réponse objective (TRO) tel qu'évalué par le BICR selon les critères RECIST v1.1.
L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de la SG, de la SSP et du TRO chez les patients randomisés pour recevoir l'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab en comparaison à la gemcitabine et la chimiothérapie à base de sels de platine.
Le Tableau 4, les Figures 1 et 2 résument les résultats d'efficacité de l'étude EV-302.
Tableau 4. Résultats d'efficacité pour l'étude EV-302

Critère	Padcev + pembrolizumab n = 442	Gemcitabine +sels de platine n = 444
Survie globale
Nombre (%) de patients avec événement	133 (30,1)	226 (50,9)
Médiane en mois (IC à 95 %)a	31,5 (25,4 ; -)	16,1 (13,9 ; 18,3)
Hazard ratiob (IC à 95 %)	0,468 (0,376 ; 0,582)
Valeur p bilatéralec	< 0,00001
Survie sans progressiond
Nombre (%) de patients avec événement	223 (50,5)	307 (69,1)
Médiane en mois (IC à 95 %)a	12,5 (10,4 ; 16,6)	6,3 (6,2 ; 6,5)
Hazard ratiob (IC à 95 %)	0,450 (0,377 ; 0,538)
Valeur p bilatéralec	< 0,00001
Taux de réponse objective (RC + RP)d,f
TRO confirmé (%) (IC à 95 %)e	67,7 (63,1 ; 72,1)	44,4 (39,7 ; 49,2)
Valeur p bilatéraleg	< 0,00001
Durée de réponsed,f
Critère	Padcev + pembrolizumab n = 442	Gemcitabine +sels de platine n = 444
Médiane en mois (IC à 95 %)a	NA (20,2 ; -)	7,0 (6,2 ; 10,2)

NR = NR = non atteint(e).
a. Sur la base de la méthode de transformation log-log complémentaire (Collett, 1994).
b. Sur la base d'un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Un hazard ratio < 1 est en faveur
du bras enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab.
c. Sur la base d'un test du log-rank stratifié.
d. Évalué(e) par le BICR selon les critères (RECIST v1.1
e. Sur la base de la Clopper-Pearson method (Clopper 1934).
f. Inclut uniquement les patients avec une maladie mesurable à l'inclusion (n = 437 pour l'enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab, n = 441 pour la gemcitabine plus sels de platine). La durée de réponse a été estimée pour les répondants.
g. Sur la base d'un test de Cochran Mantel Haenszel avec ajustement sur les facteurs de stratification expression de PD-L1, éligibilité au cisplatine et métastases hépatiques
Figure 1. Courbe de survie globale de Kaplan Meier, EV-302

Padcev + Pembro

Padcev + Pembro-censure

Plat + Gem

Plat + Gem-censure

)
_{e (}^%
_ba^l
_gl^o
_vie
Su^r
Temps (mois)
N à risque
Padcev + Pembro
Plat + Gem
Figure 2. Courbe de survie sans progression de Kaplan Meier, EV-302

Padcev + Pembro

Padcev + Pembro-censure

Plat + Gem

Plat + Gem-censure

(%⁾
_sioⁿ
_re^s
_ro^g
s p
_saⁿ
_vie
Su^r
Temps (mois)
N à risque

Padcev + Pembro

Plat + Gem

Enfortumab vedotin en monothérapie
Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique précédemment traité
EV-301
L'efficacité de Padcev en monothérapie a été évaluée dans l'étude EV-301, une étude de phase 3 en ouvert, randomisée, multicentrique, ayant recruté 608 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur du récepteur de mort programmée-1 (PD-1) ou un inhibiteur du ligand du récepteur de mort programmée-1 (PD-L1). Le critère principal de l'étude était la survie globale (SG) et les critères secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO) [SSP et TRO étaient évalués selon l'avis de l'investigateur à l'aide des critères RECIST v1.1]. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir l'enfortumab vedotin 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours, ou l'une des chimiothérapies suivantes, au choix de l'investigateur : docétaxel 75 mg/m² (38 %), paclitaxel 175 mg/m² (36 %) ou vinflunine 320 mg/m² (25 %) au jour 1 d'un cycle de 21 jours.
Les patients ont été exclus de l'étude s'ils présentaient des métastases actives dans le SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice ≥ grade 2, des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (VIH 1 ou 2), une hépatite B ou C active, ou un diabète non contrôlé défini par HbA1c ≥ 8 % ou HbA1c ≥ 7 % avec des symptômes de diabète associés.
L'âge médian était de 68 ans (intervalle : 30 à 88 ans), 77 % des patients étaient de sexe masculin, et la plupart était d'origine ethnique blanche (52 %) ou asiatique (33 %). Tous les patients présentaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 (40 %) ou 1 (60 %). Quatre-vingt-quinze pour cent (95 %) des patients avaient une maladie métastatique et 5 % avaient une maladie localement avancée. Quatre-vingts pour cent des patients présentaient des métastases viscérales, dont 31 % des métastases hépatiques. Chez soixante-seize pour cent des patients, l'histologie évoquait un carcinome urothélial/carcinome à cellules transitionnelles (CCT), 14 % présentaient un carcinome urothélial mixte et environ 10 % avait d'autres variants histologiques. Soixante-seize patients (13 %) avaient
reçu ≥ 3 lignes de traitement systémique antérieur. Cinquante-deux pour cent des patients (314) avaient reçu au préalable un inhibiteur de PD-1, 47 % (284) un inhibiteur de PD-L1, et 1 % (9) avait reçu à la fois des inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1. Seuls 18 % des patients (111) ont présenté une réponse au traitement antérieur par inhibiteur de PD-1 ou PD-L1. Soixante-trois pour cent des patients (383) avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 26 % (159) avaient reçu un traitement antérieur à base de carboplatine et 11 % (65) avaient reçu un traitement à la fois à base de cisplatine et de carboplatine.
Le Tableau 5 résume les résultats d'efficacité de l'étude EV-301, après un temps de suivi médian de 11,1 mois (IC à 95% : 10,6 à 11,6).
Tableau 5. Résultats d'efficacité pour l'étude EV-301

Critère	Padcev n = 301	Chimiothérapie n = 307
Survie globale
Nombre (%) de patients avec événement	134 (44,5)	167 (54,4)
Médiane en mois (IC à 95 %)	12,9 (10,6 ; 15,2)	9,0 (8,1 ; 10,7)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,702 (0,556 ; 0,886)
Valeur p unilatérale	0,00142*
Survie sans progression†
Nombre (%) de patients avec événement	201 (66,8)	231 (75,2)
Médiane en mois (IC à 95 %)	5,6 (5,3 ; 5,8)	3,7 (3,5 ; 3,9)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,615 (0,505 ; 0,748)
Valeur p unilatérale	< 0,00001‡
Taux de réponse objective (RC + RP)†
TRO (%) (IC à 95 %)	40,6 (35,0 ; 46,5)	17,9 (13,7 ; 22,8)
Valeur p unilatérale	< 0,001§
Taux de réponse complète (%)	4,9	2,7
Taux de réponse partielle (%)	35,8	15,2
Durée de réponse des répondants
Médiane en mois (IC à 95 %)	7,4 (5,6 ; 9,5)	8,1 (5,7 ; 9,6)

*seuil d'efficacité prédéterminé = 0,00679, unilatéral (ajusté selon les 301 décès observés) †évaluation par l'investigateur à l'aide des critères RECIST v1.1
‡seuil d'efficacité prédéterminé = 0,02189, unilatéral (ajusté pour les 432 évènements de SSP1 observés)
§seuil d'efficacité prédéterminé = 0,025, unilatéral (ajusté selon la fraction d'information de 100 %)
Figure 3. Courbe de survie globale de Kaplan Meier, EV-301
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'enfortumab vedotin dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique avec carcinome urothélial (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).