Paclitaxel albumine 5 mg/ml poudre pour dispersion pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments d'origine naturelle, taxanes, Code ATC : L01CD01
Mécanisme d'action
Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions
vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
Pazenir contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d'une taille d'environ 130 nm, le paclitaxel étant à l'état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l'albumine d'une taille d'environ 10 nm. L'albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l'albumine gp60, et que l'accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l'albumine.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein
Des données provenant de 106 patients ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de
454 patients traités au cours d'une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour soutenir l'utilisation de nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ces informations sont présentées ci-dessous.
Études ouvertes simple bras
Dans une des deux études, les nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine ont été administrées par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes à la dose de 175 mg/m² à
43 patients atteints d'un cancer du sein métastatique. Lors du second essai, une dose de 300 mg/m² a été administrée par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes chez 63 patients atteints d'un cancer du sein métastatique. Les patients n'avaient pas reçu de prémédication par corticoïdes ni de traitement par G-CSF. Les cycles étaient administrés à 3 semaines d'intervalle. Les taux de réponse observés chez les patients étaient respectivement de 39,5% (IC à 95% : 24,9%-54,2%) et de 47,6% (IC à 95% : 35,3%-60,0%). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg/m² ; IC à 95% : 4,6-6,2 mois) et de 6,1 mois (300 mg/m² ; IC à 95% : 4,2-9,8 mois).
Étude comparative randomisée
Cette étude multicentrique a été menée chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique traités toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit par paclitaxel avec solvant à la dose de 175 mg/m² administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le risque d'hypersensibilité (N = 225), soit par nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine à la dose de 260 mg/m² administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).
Soixante-quatre pour cent des patients présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l'entrée dans l'étude ; 79% d'entre eux présentaient des métastases viscérales ; et 76% présentaient plus de 3 sites métastatiques. Quatorze pour cent des patients n'avaient jamais été soumis à une chimiothérapie antérieure ; 27% seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40% uniquement en traitement métastatique et 19% dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent avaient reçu le médicament étudié au moins comme deuxième ligne de traitement. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient été antérieurement exposés aux anthracyclines.
Les résultats du taux de réponse globale et du temps jusqu'à la progression de la maladie, et ceux de la survie sans progression de la maladie et de la survie globale pour les patients ayant reçu plus d'une première ligne de traitement, sont présentés ci-dessous.
Tableau 8 : Taux de réponse globale, temps médian jusqu'à la progression de la maladie et survie sans progression de la maladie estimés par l'investigateur

Critères d'efficacité	Nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine (260 mg/m2)	Paclitaxel à base de solvant (175 mg/m2)	Valeur p
Taux de réponse [IC à 95%] (%)
au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie	26,5 [18,98 ; 34,05] (n = 132)	13,2 [7,54 ; 18,93] (n = 136)	0,006a
*Temps médian jusqu'à progression de la maladie [IC à 95%] (semaines)
au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie	20,9 [15,7 ; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0 ; 19,3] (n = 135)	0,011b
*Survie médiane sans progression [IC à 95%] (semaines)
au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie	20,6 [15,6 ; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0 ; 18,3] (n = 135)	0,010b
*Survie [IC à 95%] (semaines)
au-delà de la 1ère ligne de chimiothérapie	56,4 [45,1 ; 76,9] (n = 131)	46,7 [39,0 ; 55,3] (n = 136)	0,020b

*Ces données sont basées sur le rapport d'étude clinique : CA012-0 Addendum Final daté du 23 mars 2005.
^a Test du Chi².
^b Test du log-rank.
La toxicité des nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine a été évaluée chez deux cent vingt-neuf patients ayant reçu le produit au cours de cette étude clinique randomisée et contrôlée. La neurotoxicité liée au paclitaxel a été évaluée par l'amélioration d'un grade chez les patients souffrant d'une neuropathie périphérique de grade 3, et ce à tout moment au cours du traitement. L'évolution de la neuropathie périphérique due à une toxicité cumulative des nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine après plus de 6 cycles de traitement vers un retour à l'état initial n'a pas été évaluée et reste inconnue.
Adénocarcinome du pancréas
Une étude multicentrique internationale, randomisée en ouvert, a été menée chez 861 patients pour comparer l'association Pazenir/gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu Pazenir en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m², suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1 000 mg/m², administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement comparateur, les patients (N = 430) ont reçu la gemcitabine en monothérapie conformément à la dose et au schéma posologique recommandés. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Chez les 431 patients présentant un adénocarcinome du pancréas ayant été randomisés pour recevoir Pazenir en association avec la gemcitabine, les patients étaient en majorité blancs (93 %), 4 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. L'indice de Karnofsky (KPS) était de 100 chez 16 % des patients, de 90 chez 42 %, de 80 chez 35 %, de 70 chez 7 % et inférieur à 70 chez moins de 1 % des patients. Les patients ayant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents d'artériopathie périphérique et/ou de collagénose et/ou de pneumopathie interstitielle étaient exclus de l'étude.
La durée de traitement médiane a été de 3,9 mois dans le bras Pazenir/gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine ; 32 % des patients du bras Pazenir/gemcitabine versus 15 % des patients du bras gemcitabine ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Dans la population traitée, la dose-intensité relative médiane de la gemcitabine a été de 75 % dans le bras Pazenir/gemcitabine et de 85 % dans le bras gemcitabine. La dose-intensité relative médiane de Pazenir a été de 81 %. La dose cumulée médiane administrée a été plus élevée dans le bras Pazenir/gemcitabine (11 400 mg/m²) que dans le bras gemcitabine (9 000 mg/m²).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères
secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG), évalués tous les deux par une analyse radiologique indépendante centralisée en aveugle selon les critères RECIST (version 1.0).
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude randomisée chez des patients présentant un adénocarcinome du pancréas (population en intention de traiter)

	Nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine (125 mg/m2)/gemcitabine (N=431)	Gemcitabine (N=430)
Survie globale
Décès, n (%)	333(77)	359 (83)
Médiane de survie globale, mois (IC à 95 %)	8,5 (7,89 ; 9,53)	6,7 (6,01 ; 7,23)
RRA+G/G (IC à 95 %)a	0,72 (0,617 ; 0,835)
Valeur pb	< 0,0001
Taux de survie, % (IC à 95 %) à
1 an	35 % (29,7 ; 39,5)	22 % (18,1 ; 26,7)
2 ans	9 % (6,2 ; 13,1)	4 % (2,3 ; 7,2)
75e percentile de survie globale (mois)	14,8	11,4
Survie sans progression
Décès ou progression, n (%)	277 (64)	265 (62)
Médiane de survie sans progression, mois (IC à 95 %)	5,5 (4,47 ; 5,95)	3,7 (3,61 ; 4,04)
RRA+G/G (IC à 95 %)a	0,69 (0,581 ; 0,821)
Valeur pb	< 0,0001
Taux de réponse globale
Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)	99 (23)	31 (7)
IC à 95 %	19,1 ; 27,2	5,0 ; 10,1
pA+G/pG (IC à 95 %)	3,19 (2,178 ; 4,662)
Valeur p (test du Chi2)	< 0,0001

IC = intervalle de confiance, RR_A+G/G = rapport de risque nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine+gemcitabine/gemcitabine, p_A+G/pG = rapport des taux de réponse Pazenir+gemcitabine/gemcitabine.
_a Modèle de risques proportionnels de Cox stratifié.
_b Test du log-rank stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres régions), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de métastases hépatiques (oui versus non).
Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par Pazenir plus gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SG médiane, une réduction globale de 28 % du risque de décès, une augmentation de 59 % du taux de survie à 1 an et de 125 % du taux de survie à 2 ans.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)
Paclitaxel-albumine +gemcitabine
Gemcitabine

(Patients à risque)
Pacl-alb/GEM: GEM:

Temps (mois)
Les effets du traitement sur la survie globale ont été en faveur du bras Pazenir/gemcitabine dans la majorité des sous-groupes prédéfinis (sexe, KPS, région géographique, siège primaire du cancer du pancréas, stade au moment du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d'une carcinose péritonéale, antécédent de duodénopancréatectomie céphalique (intervention de Whipple), présence d'un stent biliaire lors de l'inclusion, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites métastatiques). Chez les patients âgés de ≥ 75 ans des bras Pazenir/gemcitabine et gemcitabine, le rapport de risque (RR) de survie a été de 1,08 (IC à 95 % 0,653 ; 1,797). Chez les patients ayant un taux de CA 19-9 normal lors de l'inclusion, le RR de survie a été de 1,07 (IC à 95 % 0,692 ; 1,661).
Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par Pazenir/gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1 052 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L'étude visait à comparer les nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un CBNPC avancé. Plus de 99% des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade ≥ 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant un des systèmes d'organes majeurs étaient exclus. Les patients (N = 521) ont reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine en perfusion intraveineuse de
30 minutes à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion de nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose ASC = 6 mg•min/mL le jour 1 seulement de chaque cycle
de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m² avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose ASC = 6 mg•min/mL. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l'étude, le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l'étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmées par l'analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST (version 1.0). Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine plus carboplatine que chez les patients du bras comparateur : 33% versus 25%, p = 0,005 (tableau 10). Il a été observé une différence significative du taux de réponse globale dans le bras nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine plus carboplatine par rapport au bras comparateur chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d'histologie épidermoïde (N = 450, 41% versus 24%,
p < 0,001) ; cependant, cette différence ne s'est pas traduite en différence de survie sans progression ou de survie globale. Il n'a pas été observé de différence dans le taux de réponse globale entre les bras de traitement chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d'histologie non épidermoïde (N = 602, 26% versus 25%, p = 0,808).
Tableau 10 : Taux de réponse globale dans l'étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)

Critère d'efficacité	Nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521)	Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531)
Taux de réponse globale (analyse indépendante)
Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)	170 (33%)	132 (25%)
IC à 95% (%)	28,6 ; 36,7	21,2 ; 28,5
pA/pT (IC à 95,1%)	1,313 (1,082 ; 1,593)
Valeur pa	0,005

IC = intervalle de confiance ; HR_A/T = Hazard Ratio nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine+ carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; p_A/p_T = rapport des taux de réponse nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine+ carboplatine/paclitaxel avec solvant. + carboplatine.
^a Valeur p basée sur un test du Chi².
Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (selon l'évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale. Une analyse de non-infériorité ultérieure a été effectuée pour la SSP et la SG avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 15%. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% des Hazard Ratio associés étant inférieure à 1,176 (Tableau 11).
Tableau 11 : Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale dans l'étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)

Paramètre d'efficacité	Nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine (100 mg/m2/semaine) + carboplatine (N = 521)	Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531)
Survie sans progressiona (analyse indépendante)
Décès ou progression, n (%)	429 (82%)	442 (83%)
SSP médiane (IC à 95%) (mois)	6,8 (5,7 ; 7,7)	6,5 (5,7 ; 6,9)
HRA/T (IC à 95%)	0,949 (0,830 ; 1,086)
Survie globale
Nombre de décès, n (%)	360 (69%)	384 (72%)
SG médiane (IC à 95%) (mois)	12,1 (10,8 ; 12,9)	11,2 (10,3 ; 12,6)
HRA/T (IC à 95,1%)	0,922 (0,797 ; 1,066)

IC = intervalle de confiance ; HR_A/T = Hazard Ratio nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; p_A/p_T = rapport des taux de réponse nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.
^a Conformément à la ligne directrice de l'EMEA relative aux aspects méthodologiques pour l'utilisation du critère de SSP, les observations manquantes ou l'instauration d'un nouveau traitement ultérieur n'ont pas été censurées.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (voir rubrique 4.2).
L'étude ABI-007-PST-001, une étude de détermination de la dose de phase I/II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité préliminaire des nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine administrées une fois par semaine chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires, comprenait un total de 106 patients âgés de ≥ 6 mois à ≤ 24 ans.
La phase I de l'étude comprenait un total de 64 patients âgés de 6 mois à moins de 18 ans et a permis de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 240 mg/m², administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Dans la phase II, un total de 42 patients âgés de 6 mois à 24 ans et atteints d'un sarcome d'Ewing, d'un neuroblastome ou d'un rhabdomyosarcome en rechute ou réfractaire ont été inclus selon un plan minimax en deux étapes de Simon afin d'évaluer l'activité antitumorale en fonction du taux de réponse globale (TRG). Sur ces 42 patients, un patient était âgé de < 2 ans, 27 patients étaient âgés de ≥ 2 à < 12 ans, 12 patients étaient âgés de ≥ 12 à < 18 ans et 2 patients adultes étaient âgés de ≥ 18 à 24 ans.
Les patients ont reçu un traitement à la DMT d'une durée médiane de deux cycles. Sur les 41 patients admissibles à une évaluation de l'efficacité à la phase I, un patient du groupe rhabdomyosarcome
(N = 14) a présenté une réponse partielle (RP) confirmée, se traduisant par un TRG de 7,1 % (IC à 95 % : 0,2, 33,9). Aucune réponse complète (RC) confirmée ni aucune RP n'ont été observée ni dans le groupe sarcome d'Ewing (N = 13) ni dans le groupe neuroblastome (N = 14). Aucun des bras de traitement n'est passé à la phase II, car le protocole définissait une exigence de ≥ 2 patients présentant une réponse confirmée, et cette exigence n'a pas été satisfaite.
La médiane de survie globale, qui tient compte de la période de suivi à un an, était de 32,1 semaines pour le groupe sarcome d'Ewing (IC à 95 % de 21,4 à 72,9), de 32,0 semaines pour le groupe neuroblastome (IC à 95 % de 12 à non établi) et de 19,6 semaines pour le groupe rhabdomyosarcome (IC à 95 % de 4 à 25,7).
Le profil de sécurité global des nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine chez les patients pédiatriques était conforme avec le profil de sécurité connu des nanoparticules de
paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine chez l'adulte (voir rubrique 4.8). Ces résultats ont conduit à la conclusion que les nanoparticules de paclitaxel liées à de l'albumine sérique humaine en monothérapie n'apportent pas un bénéfice significatif en termes d'activité clinique ou de survie qui justifierait la poursuite de son développement pour la population pédiatrique.