Paclitaxel 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique: MEDICAMENTS ANTINEOPLASIQUES (TAXANES), Code ATC: L01CD01.

Le paclitaxel est un médicament antimicrotubulaire qui induit l'assemblage des microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité a pour effet d'inhiber la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui est essentielle pour les fonctions cellulaires vitales que sont l'interphase et la mitose. En outre, le paclitaxel induit la formation de fuseaux ou de faisceaux anormaux de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et d'asters multiples de microtubules pendant la mitose.

Cancer de l'ovaire

Dans la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux grandes études randomisées et contrôlées (par rapport au cyclophosphamide 750 mg/m/cisplatine 75 mg/m). Lors de l'étude Intergroupes (BMS CA139-209), plus de 650 patientes présentant un cancer de l'ovaire primitif au stade IIb-c, III ou IV ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement à base de paclitaxel (175 mg/m sur 3 heures) suivis par du cisplatine (75 mg/m) ou un traitement témoin. La deuxième grande étude (GOG-111/BMS CA139-022) a évalué un maximum de 6 cycles soit, de paclitaxel (135 mg/m sur 24 heures) suivi par du cisplatine (75 mg/m) soit d'un traitement témoin, chez plus de 400 patientes présentant un cancer de l'ovaire primitif au stade III/IV, avec une tumeur résiduelle > 1 cm après une laparotomie de stadification, ou avec des métastases distantes. Bien que les deux posologies distinctes de paclitaxel n'aient pas été comparées directement l'une à l'autre, lors des deux études, les patientes traitées par le paclitaxel en association avec le cisplatine ont eu un taux de réponse significativement plus élevé, un délai jusqu'à progression significativement plus long, et un temps de survie significativement plus long par rapport au traitement standard. Une augmentation de la neurotoxicité, des arthralgies/myalgies, mais une diminution de la myélosuppression ont été observées chez les patientes souffrant d'un cancer avancé de l'ovaire ayant reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel/cisplatine par comparaison aux patientes qui avaient reçu l'association cyclophosphamide/cisplatine.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes présentant un cancer du sein à ganglions positifs ont été traitées par un traitement adjuvant à base de paclitaxel ou bien n'ont reçu aucune chimiothérapie après quatre cycles de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La période de suivi médiane était de 69 mois. Globalement, les patientes sous paclitaxel ont présenté une diminution significative de 18 % du risque de récidive de la maladie par rapport aux patientes recevant le schéma AC seul (p = 0,0014), et une diminution significative de 19 % du risque de décès (p = 0,0044) par rapport aux patientes qui avaient reçu le schéma AC seul. Les analyses rétrospectives montrent un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes ayant des tumeurs à récepteurs hormonaux négatifs ou dont le statut est inconnu, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 28 % (IC à 95 %: 0,59-0,86).

Dans le sous-groupe de patientes qui présentaient des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 9 % (IC à 95 %: 0,78-1,07).

Toutefois, la conception de l'étude n'a pas évalué l'effet de la prolongation du traitement AC au-delà de 4 cycles. Cette étude ne peut pas à elle seule exclure que les effets observés puissent être en partie dus à la différence de durée de la chimiothérapie entre les deux bras (AC 4 cycles; AC + paclitaxel 8 cycles). Par conséquent, le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative au traitement AC prolongé.

Lors d'une deuxième grande étude clinique de conception similaire portant également sur le traitement adjuvant du cancer du sein à ganglions positifs, 3060 patientes ont été randomisées en vue de recevoir ou non quatre cycles de paclitaxel à une dose plus forte de 225 mg/m après quatre cycles d'AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). A une période médiane de suivi de 64 mois, les patientes sous paclitaxel présentaient une réduction significative de 17 % du risque de récidive de la maladie par rapport aux patientes qui avaient reçu le schéma AC seul (p = 0,006); le traitement par le paclitaxel était associé à une diminution du risque de décès de 7 % (IC à 95 %: 0,78-1,12). Toutes les analyses de sous-groupes ont favorisé le bras paclitaxel. Lors de cette étude, les patientes qui avaient une tumeur à récepteurs hormonaux positifs présentaient une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC à 95 %: 0,6-0,92); dans le sous-groupe de patientes qui avaient une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 10 % (IC à 95 %: 0,7-1,11).

• L'efficacité et la tolérance du paclitaxel dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique ont été évaluées lors de deux études pivot de phase III, randomisées, contrôlées, réalisées en ouvert. Lors de la première étude (BMS CA139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m) suivie après 24 heures par du paclitaxel (220 mg/m dans une perfusion de 3 heures) (AT), a été comparée au schéma FAC standard (5-FU 500 mg/m, doxorubicine 50 mg/m, cyclophosphamide 500 mg/m), ces deux schémas ayant tous deux été administrés toutes les trois semaines pendant huit cycles de traitement. Cette étude randomisée a recruté 267 patientes présentant un cancer du sein métastatique, qui, soit n'avaient reçu aucune chimiothérapie antérieure, soit avaient reçu uniquement une chimiothérapie adjuvante sans anthracycline.

Les résultats ont mis en évidence une différence significative au niveau du délai jusqu'à la progression pour les patientes qui avaient reçu le schéma AT par rapport à celles qui avaient reçu le schéma FAC (8,2 vs. 6,2 mois; p= 0,029). La survie médiane était en faveur de l'association paclitaxel/doxorubicine vs. FAC (23,0 vs. 18,3 mois; p= 0,004). Dans les bras de traitement par AT et FAC, respectivement, 44 % et 48 % avaient reçu une chimiothérapie de suivi qui incorporait des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse globale était également significativement plus élevé dans le bras AT par rapport au bras FAC (68 % vs. 55 %). Des réponses complètes ont été observées chez 19 % des patientes du bras paclitaxel/doxorubicine contre 8 % des patientes du bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été par la suite confirmés par une évaluation indépendante réalisée à l'aveugle.

• La deuxième étude pivot a évalué l'efficacité et la tolérance de l'association paclitaxel et Herceptin lors d'une analyse planifiée de sous-groupes (patientes présentant un cancer du sein métastatique qui avaient auparavant reçu un traitement adjuvant à base d'anthracyclines) de l'étude HO648g. L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez des patientes qui n'avaient pas reçu de traitement adjuvant antérieur par des anthracyclines n'a pas été prouvée. L'association du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg suivie par 2 mg/kg par semaine) et du paclitaxel (175 mg/m) en perfusion de 3 heures, toutes les 3 semaines, a été comparée au paclitaxel en monothérapie (175 mg/m) en perfusion de 3 heures, toutes les trois semaines, chez 188 patientes qui étaient atteintes d'un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 (2+ ou 3+ tel que mesuré par immunohistochimie), qui avaient reçu un traitement antérieur par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles alors que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie. Cette étude a montré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en termes de délai jusqu'à la progression (6,9 vs. 3,0 mois), de taux de réponse (41 % vs. 17 %), et de durée de la réponse (10,5 vs. 4,5 mois) par comparaison au paclitaxel seul. La toxicité la plus significative observée avec l'association paclitaxel/trastuzumab était un dysfonctionnement cardiaque (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel 175 mg/m suivi par du cisplatine 80 mg/m a été évalué dans le traitement du CBNPC avancé lors de deux études cliniques de phase III (367 patientes sous des schémas à base de paclitaxel). Il s'agissait dans les deux cas d'études randomisées, l'une portait sur une comparaison avec le traitement par le cisplatine 100 mg/m, l'autre utilisait comme comparateur le téniposide 100 mg/m suivi par du cisplatine 80 mg/m (367 patientes sous schéma comparateur). Les résultats étaient similaires dans chaque étude. Pour le critère d'efficacité principal, à savoir, la mortalité, aucune différence significative n'a été notée entre le schéma à base de paclitaxel et le schéma comparateur (temps médians de survie de 8,1 et 9,5 mois sous les schémas à base de paclitaxel, 8,6 et 9,9 mois sous les schémas comparateurs). De même, aucune différence significative n'a été observée entre les traitements pour ce qui était de la survie sans progression. Il y avait un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats en matière de qualité de vie suggèrent un bénéfice sous les schémas à base de paclitaxel en termes de perte de l'appétit et ils apportent clairement la preuve de l'infériorité des schémas à base de paclitaxel pour ce qui est de la neuropathie périphérique (p < 0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

L'efficacité et la tolérance du paclitaxel dans le traitement du SK lié au SIDA ont été évaluées lors d'une étude non comparative chez des patients présentant un SK avancé, qui avaient reçu un traitement antérieur par une chimiothérapie systémique. Le critère d'efficacité principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients recrutés dans l'étude, 63 étaient considérés résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considéré constituer la population de référence en terme d'efficacité. Le taux de succès global (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44 - 70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient apparentes après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui en avaient reçu un 2 mois au moins avant le traitement par le paclitaxel (60,9 %). Le délai médian jusqu'à la progression dans la population de référence était de 468 jours (IC à 95 % 257-NE). La survie médiane n'a pas pu être déterminée, mais la limite inférieure pour l'IC de 95 % était de 617 jours chez les patients de la population de référence.