Pémétrexed (disodique) 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

pill

Informations générales

Source : ANSM

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Posologie

<u>Posologie</u>

Pémétrexed Pfizer doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

<i><u>Pémétrexed Pfizer en association avec le cisplatine</u></i>

La posologie recommandée de Pémétrexed Pfizer est de 500 mg/m<sup>2</sup>de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m<sup>2</sup>de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. <u>Les </u>

<u>patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant </u>

<u>et/ou après la perfusion de cisplatine </u>(se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit ducisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

<i><u>Pémétrexed Pfizer en monothérapie</u></i>

Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pémétrexed Pfizer est de 500 mg/m<sup>2</sup>de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

<i><u>Prémédication</u></i>

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du Pémétrexed<i>. </i>La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du Pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acidefolique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes) quotidiennement. Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de Pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de Pémétrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B<sub>12 </sub>(1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de Pémétrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B<sub>12 </sub>peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de Pémétrexed.

<i><u>Surveillance</u></i>

Avant chaque administration de Pémétrexed, une numération formule sanguine complète (NFS) incluant une différenciation des leucocytes avec mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.

Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles(PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm<sup>3 </sup>et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à100 000 cellules/mm<sup>3</sup>.

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanineaminotransférase (ALAT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

<i><u>Ajustements de la dose</u></i>

Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération formule sanguine au nadir et la toxicité non- hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent Pémétrexed Pfizer utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Tableau 1 – Tableau de modification des doses de Pémétrexed Pfizer</b><br/><b>(en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Au nadir : PNN &lt; 500 /mm<sup>3 </sup>et plaquettes<br/>≥ 50 000 /mm<sup>3</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75% de la dose précédente (pour <br/>Pémétrexed Pfizer et le cisplatine)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Au nadir : plaquettes &lt; 50 000 /mm<sup>3 </sup>quel que<br/>soit le taux de PNN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75% de la dose précédente (pour <br/>Pémétrexed Pfizer et le cisplatine)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Au nadir : plaquettes &lt; 50 000 /mm<sup>3 </sup>avec<br/>saignement<sup>a</sup>, quel que soit le taux de PNN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50% de la dose précédente (pour <br/>Pémétrexed Pfizer et le cisplatine)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><sup>a </sup>Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de<br/>Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)</td> </tr> </table>

En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement par Pémétrexed Pfizer doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 2 – Tableau de modification des doses de Pémétrexed Pfizer</b><br/><b>(en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques</b><sup>a, b</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de Pémétrexed Pfizer</b><br/><b>(mg/m<sup>2</sup>)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de cisplatine (mg/m<sup>2</sup>)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toute toxicité de grade 3 ou 4,<br/>excepté mucite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75% de la dose précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75% de la dose précédente</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toute diarrhée nécessitant une<br/>hospitalisation (quel que soit le<br/>grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75% de la dose précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75% de la dose précédente</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mucite de grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50% de la dose précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100% de la dose précédente</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><sup>a </sup>Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)<sub>b </sub>A l'exclusion d'une neurotoxicité</td> </tr> </table>

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses de Pémétrexed Pfizer et de cisplatinecomme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Tableau 3 – Tableau de modification des doses de Pémétrexed Pfizer</b><br/><b>(en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTC</b><sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de Pémétrexed Pfizer (mg/m<sup>2</sup>)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de cisplatine (mg/m<sup>2</sup>)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0-1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100% de la dose précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100% de la dose précédente</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100% de la dose précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50% de la dose précédente</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><sup>a </sup>National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)</td> </tr> </table>

Le traitement par Pémétrexed Pfizer doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

<i><u>Populations particulières</u></i>

<i>Sujets âgés</i>

Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

<i>Population pédiatrique</i>

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pémétrexed Pfizer dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

<i>Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré </i><i>par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)</i>

Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥ 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation du pémétrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

<i>Insuffisants hépatiques </i>

Aucune relation entre le taux d'ASAT, d'ALAT ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux d'aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

<u>Mode d'administration</u>

Pémétrexed Pfizer doit être administré par voie intraveineuse. Pémétrexed Pfizer doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration de Pémétrexed Pfizer et pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de Pémétrexed Pfizer avant administration, voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

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Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

  • Taux de plaquettes < 100000 /mm3

  • Taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 1500 /mm3

interactions

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

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Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant lepémétrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il estadministré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité dela reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, saufcas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voirrubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d'effets indésirables chez le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avecle pémétrexed (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raisondu risque de stérilité irréversible.

Source : EMA

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l'acide folique, Code ATC : L01BA04.
Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible eninhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamideribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour labiosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans lescellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranairestransporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacementconverti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamatessont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellulestumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ontune demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).
Efficacité clinique
Mésothéliome
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparantpémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malinn'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexed etcisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie globale médiane de 2,8mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a étéintroduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cetteétude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu letraitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuéechez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute ladurée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analysessont résumés dans le tableau suivant :
Tableau 5. Résultats d'efficacité de pémétrexed + cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin
Patients randomisés et traités Patients totalement
supplémentés
Paramètre d'efficacité Pémétrexed /
Cisplatine
(N = 226)
Cisplatine
(N = 222)
Pémétrexed /
Cisplatine
(N = 168)
Cisplatine
(N = 163)
Survie globale médiane
(mois)
12,1 9,3 13,3 10,0
(IC 95 %) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9)
Test du log-rank (pa) 0,020 0,051
Temps médian jusqu'à
progression
tumorale (mois)
5,7 3,9 6,1 3,9
(IC 95 %) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5)
Test du log-rank (pa) 0,001 0,008
Temps jusqu'à échec du
traitement (mois)
4,5 2,7 4,7 2,7
(IC 95 %) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
Test du log-rank (pa) 0,001 0,001
Taux de réponse globaleb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
(IC 95 %) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6)
Test exact de Fisher (pa*) < 0,001 < 0,001
Abréviation : IC = intervalle de confiancea La valeur de p s'applique à la comparaison entre les brasb Dans le bras pémétrexed /cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients
supplémentés totalement (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed /cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed /cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pémétrexed seul sont limitées. Pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de
14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed versusdocétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localementavancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas pémétrexed. Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur de pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (N = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78 ; IC 95% = 0,61-
1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellulesépidermoïdes (N = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ; IC 95% = 1,08-2,26,
p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupeshistologiques concernant le profil de sécurité de pémétrexed.
Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les donnéesd'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patientsprécédemment prétraités par docétaxel (N = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieurpar docétaxel (N = 540).
Tableau 6. Résultats d'efficacité de pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en
ITT
Pémétrexed Docétaxel
Survie (mois)
 Médiane (mois)
 IC 95 % pour la médiane
 HR
 IC 95 % pour le HR
 Test de Non-infériorité (HR) valeur du p
(N = 283)
8,3
(7,0-9,4)
(N = 288)
7,9
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Survie sans Progression (mois)
 Médiane
 HR (IC 95 %)
(N = 283)
2,9
(N = 288)
2,9
0,97 (0,82-1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
 Médian
 HR (IC 95 %)
(N = 283)
2,3
(N = 288)
2,1
0,84 (0,71-0,997)
Réponse (N: qualifié pour la réponse)
 Taux de réponse (%) (IC 95 %)
 Maladie stable (%)
(N = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8
(N = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention de
Traiter ; N = taille population totale.

CBNPC, traitement en première ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed pluscisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPClocalement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pémétrexed plus cisplatine(population en Intention de Traiter (ITT) N = 862) avait atteint son objectif principal et montrait uneefficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT N = 863) en survieglobale (risque relatif ajusté 0,94 ; IC 95 % = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étudeavaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité desprincipaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole(QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant lapopulation en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed - cisplatine versus gemcitabine -cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras detraitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC 95 % = 0,94 - 1,15), et le taux deréponse globale était de 30,6 % (95% IC = 27,3 - 33,9) pour pémétrexed plus cisplatine versus 28,2 % (95% IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellementconfirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cetterevue).
L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différencescliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.
Tableau 7. Résultats d'efficacité de pémétrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.
Population en
ITT et sous-
groupes
histologiques
Médiane de survie globale en mois
(IC 95 %)
Risque
Relatif (HR)
ajusté
(IC 95 %)
Supério
rité
valeur
de p
Pémétrexed +
Cisplatine
Gemcitabine +
Cisplatine
Population en
ITT
(N = 1 725)
10,3
(9,8 – 11,2)
N = 862 10,3
(9,6 – 10,9)
N = 863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0,259
Adénocarcinome
(N = 847)
12,6
(10,7 – 13,6)
N = 436 10,9
(10,2 –11,9)
N = 411 0,84
(0,71–0,99)
0,033
Grandes cellules
(N = 153)
10,4
(8,6 – 14,1)
N = 76 6,7
(5,5 – 9,0)
N = 77 0,67
(0,48–0.96)
0,027
Autre (N = 252) 8,6
(6,8 – 10,2)
N = 106 9,2
(8,1 – 10,6)
N = 146 1,08
(0,81–1,45)
0,586
Cellules
squameuses (N =
473)
9,4
(8,4 – 10,2)
N = 244 10,8
(9,5 – 12,1)
N = 229 1,23
(1,00–1,51)
0,050
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille
population totale.
a statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque
relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie
PC
CG

PC
CG

PC : Pémétrexed + Cisplatine
GC : Gemcitabine + Cisplatine
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiquesconcernant le profil de sécurité de pémétrexed plus cisplatine.
Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4% versus28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% versus 27,3 %, p < 0,001) et detransfusions de plaquettes (1,8% versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également uneadministration moindre d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4% versus 18,1 %, p < 0,001), GCSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3% versus 7,0 %,
p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôléeversus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par pémétrexedassocié aux meilleurs soins de support (BSC) (N = 441) par rapport au placebo associé aux meilleurs soins de support (BSC) (N = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublé en traitement de première ligne contenant du pémétrexed n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient unPerformance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'àprogression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoircomplété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par lespatients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété≥ 10 cycles de traitement avec pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative enSSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (N = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, IC 95 % : 0,49 - 0,73,
p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions del'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la populationglobale (N = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risquerelatif = 0,79 (IC 95 % = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques impliquant le pémétrexed, une différence en termes d'efficacité en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients
atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (N = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (IC 95 % = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (N = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (95% IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (95% IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïden'ont suggéré aucun avantage pour pémétrexed par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globaleversus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas àprédominance épidermoïde :
PARAMOUNT
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle,contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement demaintenance associé aux meilleurs soins de support (BSC) (N = 359) par rapport au placebo associé aux meilleurs soins de support (BSC) (N = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pémétrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9% avaient une réponse complète ou partielle et 51,9% avaient une maladie stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins 10 cycles de pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de laSurvie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (N = 472, revueindépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC 95 % : 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé lesconclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC 95% = 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d'induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, IC 95% = 0,64-0,96, p = 0,0195). Au moment de l'analyse finale de la survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7% dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par pémétrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et 32% respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d'induction de première ligne avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78,
IC 95% = 0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude était de 64,3% pour pémétrexed et 71,7% pour le placebo.
PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survieglobale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteintsde CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis larandomisation) :
Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • angine

  • anorexie

  • anémie

  • augmentation de la créatininémie

  • diarrhée

  • diminution de l'hémoglobine

  • diminution de la clairance de la créatinine

  • dépression médullaire

  • exfoliation cutanée

  • fatigue

  • infection

  • leucopénie

  • mucite

  • nausée

  • neutropénie

  • stomatite

  • thrombopénie

  • toxicité gastro-intestinale

  • vomissement

  • éruption cutanée

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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