Pémétrexed (diarginine) 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l'acide folique, Code ATC : L01BA04

Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.

La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).

Efficacité clinique

Mésothéliome

L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant:

Tableau 5. Résultats d'efficacité de pémétrexed + cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Patients randomisés et traités </td> <td colspan="2"> Patients totalement supplémentés </td> </tr> <tr> <td> Paramètre d'efficacité </td> <td> Pémétrexed/ cisplatine (N = 226) </td> <td> Cisplatine

(N = 222)

</td> <td> Pémétrexed/ cisplatine (N = 168) </td> <td> Cisplatine

(N = 163)

</td> </tr> <tr> <td> Survie globale médiane (mois) (IC 95 %) </td> <td> 12,1

(10,0 - 14,4)

</td> <td> 9,3

(7,8 - 10,7)

</td> <td> 13,3

(11,4 - 14,9)

</td> <td> 10,0

(8,4 - 11,9)

</td> </tr> <tr> <td> Test du log-rank (p) </td> <td colspan="2"> 0,020 </td> <td colspan="2"> 0,051 </td> </tr> <tr> <td> Temps médian jusqu'à progression tumorale (mois) (IC 95 %) </td> <td> 5,7

(4,9 - 6,5)

</td> <td> 3,9

(2,8 - 4,4)

</td> <td> 6,1

(5,3 - 7,0)

</td> <td> 3,9

(2,8 - 4,5)

</td> </tr> <tr> <td> Test du log-rank (p) </td> <td colspan="2"> 0,001 </td> <td colspan="2"> 0,008 </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à échec du traitement (mois) (IC 95%) </td> <td> 4,5 (3,9-4,9) </td> <td> 2,7 (2,1-2,9) </td> <td> 4,7 (4,3-5,6) </td> <td> 2,7 (2,2-3,1) </td> </tr> <tr> <td> Test du log-rank (p) </td> <td colspan="2"> 0,001 </td> <td colspan="2"> 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse globale (IC 95 %) </td> <td> 41,3 %

(34,8 - 48,1)

</td> <td> 16,7 %

(12,0 - 22,2)

</td> <td> 16,7 %

(12,0 - 22,2)

</td> <td> 19,6 %

(13,8 - 26,6)

</td> </tr> <tr> <td> Test exact de Fisher (p) </td> <td colspan="2"> &lt; 0,001 </td> <td colspan="2"> &lt; 0,001 </td> </tr> </tbody></table>

Abréviation : IC = intervalle de confiance

La valeur de p s'applique à la comparaison entre les bras

Dans le bras pémétrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed /cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».

Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pémétrexed seul sont limitées. Le pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed versus docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas pémétrexed. Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée.

Les résultats étaient en faveur de pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78; 95% IC = 0,61- 1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; 95% IC = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité du pémétrexed.

Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (n = 540).

Tableau 6. Résultats d'efficacité du pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en Intention de Traiter

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Pémétrexed </td> <td> Docétaxel </td> </tr> <tr> <td> Survie (mois) </td> <td> (n = 283) </td> <td> (n = 288) </td> </tr> <tr> <td> · Médiane (mois) </td> <td> 8,3 </td> <td> 7,9 </td> </tr> <tr> <td> · IC 95 % pour la médiane </td> <td> (7,0 - 9,4) </td> <td> (6,3 - 9,2) </td> </tr> <tr> <td> · Risque relatif </td> <td colspan="2"> 0,99 </td> </tr> <tr> <td> · IC 95 % pour le risque relatif </td> <td colspan="2"> (0,82 - 1,20) </td> </tr> <tr> <td> · Test de Non-infériorité (risque relatif) valeur du p </td> <td colspan="2"> 0,226 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans Progression (mois) </td> <td> (n = 283) </td> <td> (n = 288) </td> </tr> <tr> <td> · Médiane </td> <td> 2,9 </td> <td> 2,9 </td> </tr> <tr> <td> · Risque relatif (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,97 (0,82 - 1,16) </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à échec du traitement (mois) </td> <td> (n = 283) </td> <td> (n = 288) </td> </tr> <tr> <td> · Médian </td> <td> 2,3 </td> <td> 2,1 </td> </tr> <tr> <td> · Risque relatif (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,84 (0,71 - 0,997) </td> </tr> <tr> <td> Réponse (n : qualifié pour la réponse) </td> <td> (n = 264) </td> <td> (n = 274) </td> </tr> <tr> <td> · Taux de réponse (%) (IC 95 %) </td> <td> 9,1 (5,9 - 13,2) </td> <td> 8,8 (5,7 - 12,8) </td> </tr> <tr> <td> · Maladie stable (%) </td> <td> 45,8 </td> <td> 46,4 </td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : IC = intervalle de confiance; n = taille population totale.

CBNPC, traitement en première ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que le pémétrexed plus cisplatine (population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine. La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3 - 33,9) pour pémétrexed + cisplatine versus 28,2 % (95 % IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine + cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue).

L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.

Tableau 7. Résultats d'efficacité du pémétrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule - population en ITT et sous-groupes histologiques.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Population en ITT et sous- groupes histologiques </td> <td colspan="4"> Médiane de survie globale en mois (IC 95 %) </td> <td rowspan="2"> Risque relatif ajusté (IC 95 %) </td> <td rowspan="2"> Supériorité valeur p </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Pémétrexed + cisplatine </td> <td colspan="2"> Gemcitabine + cisplatine </td> </tr> <tr> <td> Population en ITT (N = 1 725) </td> <td> 10,3 (9,8 - 11,2) </td> <td> N = 862 </td> <td> 10,3 (9,6 - 10,9) </td> <td> N = 863 </td> <td> 0,94 (0,84 - 1,05) </td> <td> 0,259 </td> </tr> <tr> <td> Adénocarcinome (N = 847) </td> <td> 12,6 (10,7 - 13,6) </td> <td> N = 436 </td> <td> 10,9 (10,2 - 11,9) </td> <td> N = 411 </td> <td> 0,84 (0,71 - 0,99) </td> <td> 0,033 </td> </tr> <tr> <td> Grandes cellules (N = 153) </td> <td> 10,4 (8,6 - 14,1) </td> <td> N = 76 </td> <td> 6,7 (5,5 - 9,0) </td> <td> N = 77 </td> <td> 0,67 (0,48 - 0,96) </td> <td> 0,027 </td> </tr> <tr> <td> Autre (N = 252) </td> <td> 8,6 (6,8 - 10,2) </td> <td> N = 106 </td> <td> 9,2 (8,1 - 10,6) </td> <td> N = 146 </td> <td> 1,08 (0,81 - 1,45) </td> <td> 0,586 </td> </tr> <tr> <td> Cellules squameuses (N = 473) </td> <td> 9,4 (8,4 - 10,2) </td> <td> N = 244 </td> <td> 10,8 (9,5 - 12,1) </td> <td> N = 229 </td> <td> 1,23 (1,00 - 1,51) </td> <td> 0,050 </td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : population en intention de traiter ; N = taille population totale.

statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

P+C: Pémétrexed + Cisplatine

G+C: Gemcitabine + Cisplatine

Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité de pémétrexed plus cisplatine.

Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d'érythropoïetine/darbopoïetine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G- CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

CBNPC, traitement de maintenance

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par pémétrexed plus les meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus les meilleurs soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant pémétrexed n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété ≥ 10 cycles de traitement avec pémétrexed.

L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, IC 95 % = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (IC 95 % = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec pémétrexed, une différence en termes d'efficacité en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (IC 95 % = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (IC 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (IC 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n'ont suggéré aucun avantage pour pémétrexed par rapport au placebo.

Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale du pémétrexed versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde :

PARAMOUNT

Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement de maintenance plus les meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus les meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pémétrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie.

L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins 10 cycles de pémétrexed.

L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.

Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).

Suite à un traitement d'induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, IC 95% = 0,64 - 0,96, p = 0,0195). Au moment de l'analyse finale de la survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7% dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par pémétrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et 32% respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo.

Depuis le début du traitement d'induction de première ligne avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR=0,78, IC 95% = 0,64 - 0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude était de 64,3% pour pémétrexed et 71,7% pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation):

Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.