Pégaspargase 3750 ui poudre pour solution injectable/pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents antinéoplasiques
Code ATC : L01XX24
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la L-asparaginase est dû au clivage enzymatique de l'acide aminé L-asparagine en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sang entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.
À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.
Effets pharmacodynamiques
L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine dans le sang et le liquide céphalorachidien (LCR). L'effet pharmacodynamique (PD) d'Oncaspar a été évalué après administration intramusculaire (étude CCG-1962) et intraveineuse (AALL07P4).
Dans l'étude CCG-1962, l'effet PD d'Oncaspar a été évalué à travers différentes mesures de l'asparagine dans le sérum (n = 57) et dans le LCR (n = 50) de patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar
(2 500 unités/m² desurface corporelle) par voie intramusculaire, une dose lors de la phase d'induction et deux doses lors des phases d'intensification retardée. Une diminution de la concentration sérique d'asparagine était évidente au 4e jour après la première dose d'induction et a atteint un nadir apparent au 10e jour après la dose. Des concentrations sériques d'asparagine d'environ 1 µM ont persisté pendant environ 3 semaines. La concentration d'asparagine a chuté à moins de 3 µM lorsque l'activité de l'asparaginase était > 0,1 U/ml. Dans le LCR, la concentration d'asparagine de 2,3 µM observée avant le traitement a chuté à 1,1 µM au jour 7 et à 0,6 µM au jour 28 de la phase d'induction (voir la rubrique Efficacité et sécurité cliniques).
Dans l'étude AALL07P4, l'effet PD d'Oncaspar a été évalué chez 47 sujets évaluables atteints d'une LLA à précurseurs B à haut risque, qui ont reçu des doses intraveineuses d'Oncaspar de 2 500 U/m² de surface corporelle pendant les phases d'induction et de consolidation. Les concentrations plasmatiques de L-asparagine ont chuté en-dessous de la limite de quantification du dosage dans les 24 heures qui ont suivi la dose d'induction et la première dose de consolidation d'Oncaspar et la déplétion a persisté pendant environ 2 semaines. Les concentrations d'asparagine dans le LCR étaient diminuées au 4e jour après la dose d'induction et restaient largement indécelables au 18e jour après l'administration.
Sur la base des résultats de ces deux études, une dose d'Oncaspar de 2 500 U/m² de surface corporelle administrée par voie intramusculaire (CCG-1962) et intraveineuse (AALL07P4) permet de maintenir la déplétion de la L-asparagine pendant environ deux semaines après l'administration.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de trois études cliniques utilisant Oncaspar, solution injectable/pour perfusion comme traitement de première intention dans la LLA : l'étude CCG-1962 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard ; l'étude AALL07P4 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque ; l'étude DFCI 11-001 incluant des patients atteints d'une LLA à risque standard ou à haut risque.
L'efficacité d'Oncaspar chez les patients atteints de LLA présentant une maladie en rechute/réfractaire et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients inclus dans six études en ouvert [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].
Traitement de première intention (patients atteints de LLA non hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli)
La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude CCG-1962). Dans cette étude,
118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2 500 unités/m² de surface corporelle le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de
6 000 unités/m² de surface corporelle trois fois par semaine, soit 9 doses au total pendant la phase d'induction et 6 doses au total pendant chaque phase d'intensification retardée.
La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli. L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤ 1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.
Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d'asparagine ont diminué dans les
4 jours qui ont suivi la première administration d'asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli. Les concentrations sériques d'asparagine obtenues pendant la phase d'induction sont présentées en figure 1. Les profils de déplétion en asparagine sérique dans les deux phases d'intensification retardée sont comparables à ceux observés lors de la phase d'induction.
Figure 1 : Asparagine sérique moyenne (± erreur standard) pendant la phase d'induction de l'étude CCG-1962
100,0
10,0
1,0

L-asparaginase native E. coli Oncaspar®

0,1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Jours après la première dose de L-asparaginase
Remarque : Oncaspar (2 500 unités/m² de surface corporelle en intramusculaire) était administré le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines. La L-asparaginase native dérivée
d'E. coli (6 000 unités/m² de surface corporelle en intramusculaire) était administrée 3 fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction.
Les concentrations en asparagine dans le LCR ont été mesurées chez 50 patients pendant la phase d'induction. Ces concentrations ont diminué, passant d'une concentration moyenne avant traitement de 3,1 µM à une concentration de 1,7 µM le jour 4 ± 1 et de 1,5 µM au jour 25 ± 1 après l'administration d'Oncaspar. Ces résultats étaient comparables à ceux observés dans le bras recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli.
Les données relatives à la survie sans événement (SSE) pour les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli sont résumées dans le tableau 2 ; l'étude CCG-1962 n'avait pas pour objectif d'évaluer les différences en termes de taux de SSE.
Tableau 2 : Taux de survie sans événement à 3, 5 et 7 ans (étude CCG-1962)

	Oncaspar	L-asparaginase native dérivée d'E. coli
Taux de SSE à 3 ans, % (IC à 95 %)	83 (73, 93)	79 (68, 90)
Taux de SSE à 5 ans, % (IC à 95 %)	78 (67, 88)	73 (61, 85)
Taux de SSE à 7 ans, % (IC à 95 %)	75 (63, 87)	66 (52, 80)

Dans l'étude CCG-1962, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont
deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).
Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à moins de 31 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude AALL07P4). Il s'agissait d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée comparant une asparaginase pégylée expérimentale à Oncaspar comme composant d'une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention de la LLA. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants : a) âge compris entre 1 et
10 ans : numération ≥ 50 000/μl ; b) âge compris entre 10 et 30 ans : numération indifférente ; c) corticothérapie antérieure : numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude : 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2 500 U/m² de surface corporelle d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir l'asparaginase pégylée expérimentale. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2 500 unités/m^² de surface corporelle pendant les phases d'induction, de consolidation, d'intensification retardée et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Münster augmenté. Le pourcentage de patients du bras Oncaspar dont le statut de la maladie résiduelle minime évaluable (MRM) était négatif (< 0,1 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse) au jour 29 de la phase d'induction était de 80 % (40/50). À 4 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 81,8 % [IC à 95 % : 62,9 % à 91,7 %] et de 90,4 % [IC à 95 % : 78,5 % à 95,9 %], respectivement. Globalement, dans le groupe Oncaspar, le taux d'hypersensibilité tous grades confondus était de 5,8 %, celui des réactions anaphylactiques de 19,2 % et celui des pancréatites de 7,7 %. Le taux de neutropénie fébrile de
grade 3 ou plus était de 15,4 %.
L'étude DFCI 11-001, conduite par le Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), est une étude en cours multicentrique, randomisée, contrôlée par un traitement actif, comparant une asparaginase pégylée intraveineuse expérimentale à Oncaspar, chez des enfants et des adolescents âgés de 1 à moins de
22 ans atteints d'une LLA nouvellement diagnostiquée et recevant un protocole thérapeutique du consortium LLA du DFCI. Au total, 239 patients ont été randomisés, parmi lesquels 237 ont été traités avec le médicament de l'étude (146 de sexe masculin et 91 de sexe féminin), dont 119 patients
(115 avec un diagnostic de LLA) ont été traités par Oncaspar 2500 U/m². Le traitement était administré pendant la phase d'induction (jour 7), puis toutes les 2 semaines pendant 30 semaines de
traitement post-induction. La randomisation des patients a été stratifiée en fonction du groupe de risque (risque standard/haut/très haut), incluant la LLA à lymphocytes B et T. Le pourcentage de patients du bras Oncaspar présentant une MRM évaluable à faible risque en fin d'induction (< 0,001 de maladie détectable) au jour 32 était de 87,9 % (80/91). Le taux de SSE était de 98,0 [IC à 95 % : 92,3, 99,5] à un an ; la SG à 1 an étant de 100 [IC à 95 % : 100, 100] dans cette étude.
Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli
Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m² de surface corporelle par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2 000 ou 2 500 U/m² de surface corporelle par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les
65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46 %), une rémission partielle chez 7 patients (11 %) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2 %). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 (27 %) ont présenté une rémission complète, 1 (9 %) une rémission partielle, 1 (9 %) une amélioration hématologique et 2 (18 %) une efficacité thérapeutique. L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien,
19 patients ont été évalués : 17 patients (89 %) ont présenté une rémission complète et 1 patient (5 %) une efficacité thérapeutique.