Oxybate de sodium 500 mg/ml solution buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste des troubles du sommeil.
Posologie
La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour d'oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l'efficacité et de la tolérance (voir rubrique 4.4) jusqu'à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de dose. La posologie de 9 g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18 g/jour ou plus (voir rubrique 4.4).
Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrées sauf si le patient a atteint cette dose après une période d'adaptation posologique.
Arrêt du traitement
Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués de façon systématique lors d'essais cliniques contrôlés (voir rubrique 4.4).
Si le patient arrête de prendre le médicament pendant plus de 14 jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.
Populations particulières
Patients âgés
L'apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l'oxybate de sodium (voir rubrique 4.4).
Insuffisants hépatiques
La posologie initiale doit être réduite de moitié chez tous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisants rénaux
Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations afin de réduire leur consommation de sodium (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
L'oxybate de sodium doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses d'oxybate de sodium au moment du coucher. Une pipette doseuse graduée ainsi que deux godets doseurs de 90 mL et deux bouchons de sécurité enfant sont fournis avec OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg/mL, solution buvable. Chaque dose mesurée d'OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg/mL, solution buvable doit être versée dans un godet doseur et diluée dans 60 mL d'eau avant absorption. L'alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium, les patients doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise d'oxybate de sodium. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas. Les doses doivent être utilisées dans les 24 heures suivant leur préparation (voir rubrique 6.3) ou être jetées.
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Déficit succinate-semi-aldéhyde déshydrogénase
Épisode dépressif caractérisé
Source : ANSM
Interactions
oxybate de sodium <> barbituriquesContre-indication
oxybate de sodium <> morphiniquesContre-indication
médicaments sédatifs <> alcool (boisson ou excipient)Association DECONSEILLEE
oxybate de sodium <> autres médicaments sédatifs (sauf barbituriques ou opiacés)Association DECONSEILLEE
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais un effet embryoléthal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3).
Des données provenant d'un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d'un risque accru d'avortement spontané. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.
Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, ni de toxicité fœtale/néonatale de l'oxybate de sodium.
L'oxybate de sodium n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
L'oxybate de sodium et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. L'oxybate de sodium ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHB allant jusqu'à 1 000 mg/ kg/ jour, n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable sur la fertilité.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX04.
L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant l'oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne.
L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu'il réduit la fréquence des épisodes d'endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients ont maintenu l'utilisation d'un stimulant en association.
L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre essais multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (essais 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour l'essai 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais à l'exception de l'essai 2. Dans chaque étude, la dose quotidienne était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.
Tableau 1 Résumé des essais cliniques réalisés avec l'oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie
<table> <tbody><tr> <td> Essai </td> <td> Efficacité primaire </td> <td> N </td> <td> Efficacité secondaire </td> <td> Durée </td> <td> Traitement actif et dose (g/j) </td> </tr> <tr> <td> Essai 1 </td> <td> EDS (ESS) ; CGIc </td> <td> 246 </td> <td> MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ </td> <td> 8 semaines </td> <td> Oxybate de sodium 4,5-9 </td> </tr> <tr> <td> Essai 2 </td> <td> EDS (MWT) </td> <td> 231 </td> <td> Architecture du sommeil/ESS/CGIc/sommes </td> <td> 8 semaines </td> <td> Oxybate de sodium 6-9 Modafinil 200-600 mg </td> </tr> <tr> <td> Essai 3 </td> <td> cataplexie </td> <td> 136 </td> <td> EDS (ESS)/CGIc/sommes </td> <td> 4 semaines </td> <td> Oxybate de sodium 3-9 </td> </tr> <tr> <td> Essai 4 </td> <td> cataplexie </td> <td> 55 </td> <td> aucun </td> <td> 4 semaines </td> <td> Oxybate de sodium 3-9 </td> </tr> </tbody></table>EDS : somnolence diurne excessive ; ESS : Echelle de sommeil d'Epworth ; MWT : test du maintien d'éveil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée ; CGIc : impression clinique globale de changement ; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.
L'essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d'une semaine de titration. Les mesures primaires de l'efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l'échelle de sommeil d'Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l'investigateur utilisant l'impression clinique globale de changement (CGIc).
Tableau 2 Résumé de l'ESS dans l'Essai 1
<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Echelle de sommeil d'Epworth (ESS ; de 0 à 24) </td> </tr> <tr> <td> Groupe de dose [g/j (n)] </td> <td> Valeur de référence </td> <td> Endpoint </td> <td> Changement médian par rapport à la valeur de référence </td> <td> Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur) </td> </tr> <tr> <td> Placebo (60) </td> <td> 17,3 </td> <td> 16,7 </td> <td> -0,5 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 4,5 (68) </td> <td> 17,5 </td> <td> 15,7 </td> <td> -1,0 </td> <td> 0,119 </td> </tr> <tr> <td> 6 (63) </td> <td> 17,9 </td> <td> 15,3 </td> <td> -2,0 </td> <td> 0,001 </td> </tr> <tr> <td> 9 (55) </td> <td> 17,9 </td> <td> 13,1 </td> <td> -2,0 </td> <td> < 0,001 </td> </tr> </tbody></table>Tableau 3 Résumé de la CGIc de l'Essai 1
<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Impression clinique globale de changement (CGIc) </td> </tr> <tr> <td> Groupe de dose ([g/j (n)] </td> <td> Répondeurs\* N (%) </td> <td> Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur) </td> </tr> <tr> <td> Placebo (60) </td> <td> 13 (21,7) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 4,5 (68) </td> <td> 32 (47,1) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> 6 (63) </td> <td> 30 (47,6) </td> <td> < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> 9 (55) </td> <td> 30 (54,4) </td> <td> < 0,001 </td> </tr> </tbody></table>*Les données de la CGIc ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.
L'essai 2 a comparé les effets de l'administration orale de l'oxybate de sodium, du modafinil et de l'association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l'équivalent placebo. La dose d'oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d'efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au test du maintien d'éveil (MWT).
Tableau 4 Résumé du MWT de l'Essai 2
<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> ESSAI 2 </td> </tr> <tr> <td> Groupe de dose </td> <td> Valeur de référence </td> <td> Endpoint </td> <td> Changement moyen par rapport à la valeur de référence </td> <td> Endpoint comparé au placebo </td> </tr> <tr> <td> Placebo (56) </td> <td> 9,9 </td> <td> 6,9 </td> <td> -2,7 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Oxybate de sodium (55) </td> <td> 11,5 </td> <td> 11,3 </td> <td> 0,16 </td> <td> < 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Modafinil (63) </td> <td> 10,5 </td> <td> 9,8 </td> <td> -0,6 </td> <td> 0,004 </td> </tr> <tr> <td> Oxybate de sodium + modafinil (57) </td> <td> 10,4 </td> <td> 12,7 </td> <td> 2,3 </td> <td> < 0,001 </td> </tr> </tbody></table>L'essai 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane de 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur de référence. Le critère d'efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 5 Résumé des résultats de l'Essai 3
<table> <tbody><tr> <td> Dose </td> <td> Nombre de sujets </td> <td colspan="3"> Attaques de cataplexie </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Essai 3 </td> <td> Valeur de référence </td> <td> Changement médian par rapport à la valeur de référence </td> <td> Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> </td> <td colspan="3"> Valeur médiane des attaques/semaine </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 33 </td> <td> 20,5 </td> <td> -4 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 3,0 g/jour </td> <td> 33 </td> <td> 20,0 </td> <td> -7 </td> <td> 0,5235 </td> </tr> <tr> <td> 6,0 g/jour </td> <td> 31 </td> <td> 23,0 </td> <td> -10 </td> <td> 0,0529 </td> </tr> <tr> <td> 9,0 g/jour </td> <td> 33 </td> <td> 23,5 </td> <td> -16 </td> <td> 0,0008 </td> </tr> </tbody></table>L'essai 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui ont pris de l'oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l'oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L'essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l'efficacité en continu de l'oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d'efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 6 Résumé des résultats de l'Essai 4
<table> <tbody><tr> <td> Groupe </td> <td> Nombre de sujets </td> <td colspan="3"> Attaques de cataplexie </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Essai 4 </td> <td> Valeur de référence </td> <td> Changement médian par rapport à la valeur de référence </td> <td> Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> </td> <td colspan="3"> Valeur médiane des attaques/2 semaines </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 29 </td> <td> 4,0 </td> <td> 21,0 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Oxybate de sodium </td> <td> 26 </td> <td> 1,9 </td> <td> 0 </td> <td> p < 0,001 </td> </tr> </tbody></table>Dans l'essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n'a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour.
Source : BDPM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg / mL, solution buvable
- Commercialisé
OXYBATE DE SODIUM REIG JOFRE 500 mg / mL, solution buvable
- Commercialisé
XYREM 500 mg / mL, solution buvable
Source : BDPM
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