Otezla 10 mg, comprimé pelliculé, otezla 20 mg, comprimé pelliculé, otezla 30 mg, comprimé pelliculé,

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code
ATC : L04AA32
Mécanisme d'action
L'aprémilast est une petite molécule prise par voie orale, inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4), qui agit au niveau intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. La PDE4 est une phosphodiestérase spécifique de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui est la PDE prédominante dans les cellules inflammatoires. L'inhibition de la PDE4 augmente les taux intracellulaires d'AMPc, ce qui à son tour diminue la réponse inflammatoire en modulant l'expression du TNF-α, de l'IL-23, de l'IL-17 et d'autres cytokines inflammatoires. L'AMP cyclique module également les taux de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. Ces médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires ont été impliqués dans le rhumatisme psoriasique et le psoriasis.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, l'aprémilast a modulé significativement, mais n'a pas inhibé totalement, la libération d'IL-1α, d'IL-6, d'IL-8, de MCP-1, de MIP-1β, de MMP-3 et de TNF-α dans le plasma. Après 40 semaines de traitement par l'aprémilast, il a été observé une diminution des taux plasmatiques d'IL-17 et d'IL-23 et une augmentation de l'IL-10. Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de psoriasis, l'aprémilast a diminué l'acanthose des lésions cutanées, l'infiltration de cellules inflammatoires et l'expression de gènes pro-inflammatoires, dont ceux codant pour la synthase de l'oxyde nitrique inductible (iNOS), l'IL-12/IL-23p40, l'IL-17A, l'IL-22 et l'IL-8. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints de la maladie de Behçet traités par l'aprémilast, on a constaté une association positive significative entre la modification du TNF-alpha plasmatique et l'efficacité clinique mesurée par le nombre d'ulcères buccaux.
L'aprémilast administré à des doses allant jusqu'à 50 mg deux fois par jour n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT chez des volontaires sains.
Efficacité et sécurité cliniques
Rhumatisme psoriasique
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo (études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3) menées selon la même méthodologie chez des patients adultes atteints de RP actif
(≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement de fond antérieur par une petite molécule ou un agent biologique (DMARDs). Au total, 1 493 patients ont été randomisés et ont reçu soit le placebo, l'aprémilast 20 mg ou l'aprémilast 30 mg par voie orale deux fois par jour.
Les patients inclus dans ces études avaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois. Une lésion cutanée de psoriasis répondant aux critères (d'au moins 2 cm de diamètre) était également exigée dans l'étude PALACE 3. L'aprémilast était administré en monothérapie (34,8 %) ou en association avec des traitements de fond par petites molécules à doses stables (65,2 %). Les patients ont reçu l'aprémilast en association avec un ou plusieurs des médicaments suivants : méthotrexate (MTX, ≤ 25 mg/semaine, 54,5 %), sulfasalazine (SSZ, ≤ 2 g/jour, 9,0 %) et léflunomide (LEF ; ≤ 20 mg/jour, 7,4 %). L'administration concomitante de traitements de fond biologiques, dont les anti-TNF, n'était pas autorisée. Des patients présentant chaque sous-type de RP, dont une polyarthrite symétrique (62,0 %), une oligoarthrite asymétrique (26,9 %), une arthrite interphalangienne distale (IPD) (6,2 %), une arthrite mutilante (2,7 %) et une spondylite prédominante (2,1 %) ont été inclus dans les trois études. Des patients présentant une enthésopathie préexistante (63 %) ou une dactylite préexistante (42 %) ont
été inclus. Au total, 76,4 % des patients avaient reçu préalablement uniquement un traitement de fond par petites molécules et 22,4 % par des agents biologiques, dont 7,8 % qui étaient en échec d'un traitement de fond antérieur par un agent biologique. L'ancienneté médiane du RP était de 5 ans.
Conformément au plan de l'étude, les patients qui ne présentaient pas une amélioration d'au moins 20 % des nombres d'articulations douloureuses et gonflées à la semaine 16 étaient considérés comme non-répondeurs. Les patients du groupe placebo qui étaient considérés comme non-répondeurs ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir en aveugle l'aprémilast 20 mg deux fois par jour ou 30 mg deux fois par jour. À la semaine 24, tous les patients qui étaient toujours sous placebo ont permuté pour recevoir l'aprémilast 20 mg ou 30 mg deux fois par jour. Après 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre l'aprémilast 20 mg ou 30 mg en ouvert dans le cadre de l'extension à long terme des études PALACE 1, PALACE 2, et PALACE 3, pour une durée de traitement totale de 5 ans au maximum (260 semaines).
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR (American College of Rheumatology) 20 à la semaine 16.
Par rapport au placebo, le traitement par l'aprémilast a induit des améliorations significatives des signes et symptômes du RP, évalués selon les critères de réponse ACR 20 à la semaine 16. Les pourcentages de patients présentant des réponses ACR 20/50/70 (réponses dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et les données combinées des trois études) à la semaine 16 pour l'aprémilast 30 mg deux fois par semaine sont présentés dans le tableau 4. Les réponses ACR 20/50/70 étaient maintenues à la semaine 24.
Chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, les taux de réponses ACR 20/50/70 ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les études PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3 et combinées (figure 1).
Tableau 4. Pourcentages de patients présentant des réponses ACR à la semaine 16 dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études combinées

	PALACE 1		PALACE 2		PALACE 3		ÉTUDES COMBINÉES
Na	Placebo +/– DMARD N = 168	Aprémilast 30 mg deux fois par jour +/– DMARD N = 168	Placebo +/– DMARD N = 159	Aprémilast 30 mg deux fois par jour +/– DMARD N = 162	Placebo +/– DMARD N = 169	Aprémilast 30 mg deux fois par jour +/– DMARD N = 167	Placebo +/– DMARD N = 496	Aprémilast 30 mg deux fois par jour +/– DMARD N = 497
ACR 20a
Semaine 16	19,0 %	38,1 %**	18,9 %	32,1 %*	18,3 %	40,7 %**	18,8 %	37,0 %**
ACR 50
Semaine 16	6,0 %	16,1 %*	5,0 %	10,5 %	8,3 %	15,0 %	6,5 %	13,9 %**
ACR 70
Semaine 16	1,2 %	4,2 %	0,6 %	1,2 %	2,4 %	3,6 %	1,4 %	3,0 %

*p ≤ 0,01 pour l'aprémilast versus placebo.
**p ≤ 0,001 pour l'aprémilast versus placebo.
^a N : nombre de patients randomisés et traités.
Figure 1. Pourcentages de patients présentant des réponses ACR 20/50/70 jusqu'à la semaine 52 dans l'analyse combinée des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 (NRI*)
50
40
(%⁾
ET
30
e ±
_on^s
_ré^p
20
_x d^e
_Ta^u
10
0
0 16 24 40 52
Semaine d'étude
Critère d'évaluation n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%)
ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)
Critère d'évaluation ACR 20 ACR 50 ACR 70
* NRI : imputation des non-répondeurs. Les patients sortis prématurément de l'étude avant le temps d'évaluation et ceux qui n'avaient pas de données suffisantes pour une détermination définitive du statut de réponse au temps d'évaluation sont comptabilisés comme non-répondeurs.
Chez les 497 patients randomisés initialement pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75 %) recevaient toujours ce traitement à la semaine 52. Chez ces patients, les taux de réponses ACR 20/50/70 à la semaine 52 ont été respectivement de 57 %, 25 % et 11 %. Parmi les 497 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75 %) patients ont intégré les études d'extension à long terme et, parmi ces derniers, 221 patients (59 %) étaient toujours sous traitement à la semaine 260. Les réponses ACR se sont maintenues tout au long des études d'extension à long terme en ouvert pendant une durée maximale de 5 ans.
Les réponses observées dans le groupe traité par l'aprémilast ont été comparables chez les patients recevant ou non des traitements de fond concomitants, dont le MTX. Le taux de réponse ACR 20 à la semaine 16 a été plus élevé chez les patients traités par l'aprémilast qui avaient reçu antérieurement des traitements de fond ou des biothérapies aprémilast que les patients recevant le placebo.
Des réponses ACR similaires ont été observées chez les patients atteints de différents sous-types de RP, dont l'arthrite IPD. Le nombre de patients présentant les sous-types d'arthrite mutilante et de spondylite prédominante était trop faible pour permettre une évaluation significative.
Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations du score de l'échelle d'activité de la maladie DAS28 calculé en utilisant la valeur de la protéine C réactive (DAS28-CRP) et du pourcentage de patients obtenant une réponse selon les critères d'évaluation de la réponse dans le rhumatisme psoriasique (PsARC) modifiés ont été plus élevées dans le groupe aprémilast que dans le groupe placebo à la semaine 16 (valeur p nominale ≤ 0,0004, valeur p ≤ 0,0017 respectivement). Ces améliorations étaient maintenues à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, le score DAS28-CRP et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
Aux semaines 16 et 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (par exemple nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactilytes et enthésites) et des manifestations cutanées du psoriasis ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par
l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.
Les réponses cliniques se sont maintenues pour ces mêmes paramètres activité périphérique et manifestations cutanées du psoriasis dans les études d'extension en ouvert pendant une période de traitement d'une durée maximale de 5 ans.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Par rapport au placebo, des améliorations statistiquement significatives de la fonction physique, évaluées par la variation du score de l'indice d'activité fonctionnelle HAQ par rapport au score initial, ont été observées à la semaine 16 chez les patients traités par l'aprémilast dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études combinées. L'amélioration des scores HAQ était maintenue à la semaine 24.
Chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, la variation du score HAQ à la semaine 52 par rapport au score initial a été de –0,333 dans le groupe aprémilast 30 mg deux fois par jour dans une analyse combinée de la phase en ouvert des études
PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3.
Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, il a été observé aux semaines 16 et 24 des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées par les variations par rapport aux valeurs initiales du score du domaine Fonction physique (FP) du questionnaire de santé en
36 items version 2 (Short Form Health Survey - SF-36v2) et du score du questionnaire d'Evaluation Fonctionnelle du Traitement des Maladies Chroniques-Fatigue (Chronic Illness Therapy –
Fatigue - FACIT-fatigue) chez les patients traités par l'aprémilast par rapport à ceux recevant le placebo. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast, attribué par randomisation initiale au début de l'étude, l'amélioration de la fonction physique et du score FACIT-fatigue a été maintenue jusqu'à la semaine 52.
L'amélioration de la fonction physique, telle qu'évaluée par le score HAQ-DI, le domaine SF36v2PF et le score FACIT-fatigue, s'est maintenue dans les études d'extension en ouvert pendant une période de traitement d'une durée maximale de 5 ans.
Psoriasis chez l'adulte
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo (études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) menées chez un total de 1 257 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec ≥ 10 % de surface corporelle (SC) atteinte, qui avaient un score d'étendue et de sévérité du psoriasis (PASI - Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12, un score d'évaluation globale par le médecin (sPGA - static Physician Global Assessment) ≥ 3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique.
Ces études ont été menées selon la même méthodologie jusqu'à la semaine 32. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour ou le placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée versus placebo) puis, pendant les semaines 16 à 32, tous les patients ont reçu l'aprémilast 30 mg deux fois par jour (phase d'entretien). Pendant la phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32 à 52), les patients randomisés initialement au traitement par l'aprémilast ayant obtenu une réduction du score PASI d'au moins 75 % (PASI 75) (étude ESTEEM 1) ou d'au moins 50 % (PASI 50) (étude ESTEEM 2) ont été re-randomisés en semaine 32 pour recevoir le placebo ou l'aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui avaient été re-randomisés dans le groupe placebo et ayant perdu la réponse PASI 75 (ESTEEM 1) ou qui avaient perdu l'amélioration de 50 % du score PASI à la semaine 32 par rapport au score initial (ESTEEM 2) ont été retraités par l'aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui n'avaient pas obtenu la réponse PASI spécifiée à la semaine 32 ou qui avaient été randomisés initialement pour recevoir le placebo ont poursuivi le traitement par l'aprémilast jusqu'à la semaine 52. L'utilisation de dermocorticoïdes d'activité faible sur le visage, les aisselles et l'aine, de shampooing au goudron et/ou
de préparations d'acide salicylique pour le cuir chevelu était autorisée pendant toutes les études. De plus, à la semaine 32, les patients qui n'avaient pas obtenu de réponse PASI 75 dans l'étude ESTEEM 1 ou de réponse PASI 50 dans l'étude ESTEEM 2 pouvaient utiliser des traitements topiques du psoriasis et/ou recevoir une photothérapie en plus du traitement par l'aprémilast 30 mg deux fois par jour.
Après 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre l'aprémilast 30 mg en ouvert dans le cadre de l'extension à long terme des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, pour une durée de traitement totale de 5 ans au maximum (260 semaines).
Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse PASI 75 à la semaine 16. Le principal critère secondaire était le pourcentage de patients obtenant un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à la semaine 16.
Le score PASI initial moyen était de 19,07 (médiane 16,80) et les pourcentages de patients ayant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) lors de l'inclusion étaient respectivement de 70,0 % et 29,8 %, avec une SC atteinte moyenne de 25,19 % (médiane 21,0 %) lors de l'inclusion. Environ 30 % des patients avaient reçu antérieurement une photothérapie et 54 % un traitement systémique conventionnel et/ou une biothérapie pour le traitement du psoriasis (en incluant les échecs de traitement), 37 % des patients ayant reçu antérieurement un traitement systémique conventionnel et 30 % une biothérapie. Environ un tiers des patients n'avaient pas reçu préalablement de photothérapie, de traitement systémique conventionnel ou de biothérapie. Dix-huit pour cent des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique.
Les pourcentages de patients obtenant des réponses PASI 50, PASI 75 et PASI 90 et un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. Par rapport au placebo, le traitement par l'aprémilast a conduit à une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré à sévère, démontrée par le pourcentage de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 16. L'amélioration clinique mesurée par le score sPGA et les réponses PASI 50 et PASI 90 a également été observée à la semaine 16. De plus, l'aprémilast a apporté un bénéfice thérapeutique sur les nombreuses manifestations du psoriasis dont le prurit, l'atteinte unguéale, l'atteinte du cuir chevelu et les mesures de la qualité de vie.
Tableau 5. Réponse clinique à la semaine 16 dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 (population FAS^a LOCF^b)

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Placebo

APR 30 mg deux fois

Placebo

APR 30 mg deux fois

par jour*

par jour*

N

282

562

137

274

PASIc 75, n (%)

15 (5,3)

186 (33,1)

8 (5,8)

79 (28,8)

Score sPGAd Blanchi ou

11 (3,9)

122 (21,7)

6 (4,4)

56 (20,4)

Presque Blanchi, n (%)

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

330 (58,7)

27 (19,7)

152 (55,5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

55 (9,8)

2 (1,5)

24 (8,8)

Variation en pourcentage de

–6,9 ± 38,95

–47,8 ± 38,48

–6,1 ± 47,57

–48,4 ± 40,78

la SC atteintee (%)

moyenne ± ET

Variation du score EVAf de

–7,3

–31,5

–12,2

–33,5

prurit (mm), moyenne ± ET

± 27,08

± 32,43

± 30,94

± 35,46

Variation du score DLQIg,

-2,1

-6,6

-2,8

-6,7

moyenne ± ET

± 5,69

± 6,66

± 7,22

± 6,95

Variation du score SF-36

–1,02

2,39

0,00

2,58

MCSh, moyenne ± ET

± 9,161

± 9,504

± 10,498

± 10,129

* p < 0,0001 pour l'aprémilast versus placebo, à l'exception de la réponse PASI-90 dans l'étude ESTEEM 2 et de la variation du score SF-36 MCS pour lesquelles p = 0,0042 et p = 0,0078 respectivement.
^a FAS = Full Analysis Set.
^b LOCF = Last Observation Carried forward (dernière observation reportée).
^c PASI = score d'étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index).
^d sPGA = évaluation globale par le médecin (static Physician Global Assessment).
^e SC = surface corporelle.
^f EVA = échelle visuelle analogique ; 0 = absence de prurit, 100 = prurit très sévère.
^g DLQI = Questionnaire qualité de vie-dermatologie (Dermatology Life Quality Index) ; 0 = pas d'impact sur la qualité de vie, 30 = impact très important sur la qualité de vie.
^h SF-36 MCS = score composite mental du questionnaire de santé en 36 items. ET : écart-type.
Le bénéfice clinique de l'aprémilast a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques et cliniques initiales (incluant l'ancienneté du psoriasis et les antécédents de rhumatisme psoriasique). Le bénéfice clinique de l'aprémilast a également été démontré quelles que soient l'utilisation antérieure de traitements du psoriasis et la réponse aux traitements antérieurs. Des taux de réponse comparables ont été observés dans tous les sous-groupes définis en fonction du poids.
Par rapport au placebo, la réponse à l'aprémilast a été rapide, avec des améliorations significativement plus importantes à la semaine 2 des signes et symptômes du psoriasis, dont l'étendue et la sévérité du psoriasis (PASI), la gêne ou douleur cutanée et le prurit. En général, les réponses PASI ont été obtenues à la semaine 16 et maintenues jusqu'à la semaine 32.
Dans les deux études, l'amélioration en pourcentage moyenne du score PASI par rapport au score initial est restée stable pendant la phase randomisée de sevrage du traitement chez les patients re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la semaine 32 (tableau 6).
Tableau 6. Persistance de l'effet chez les patients randomisés au traitement par l'APR 30 mg deux fois par jour à la semaine 0 et re-randomisés pour recevoir l'APR 30 mg deux fois par jour de la semaine 32 à la semaine 52

			Temps d'évaluation				ESTEEM 1			ESTEEM 2
							Patients ayant obtenu une			Patients ayant obtenu une
							réponse PASI 75 à la semaine 32			réponse PASI 50 à la semaine 32
	Variation en			Semaine 16			–77,7 ± 20,30			–69,7 ± 24,23
	pourcentage du			Semaine 32			–88 ± 8,30			–76,7 ± 13,42
	score PASI par		Semaine 52			–80,5 ± 12,60			–74,4 ± 18,91
	rapport au score
	initial, moyenne
	(%) ± ETa
	Variation du score			Semaine 16			–8,3 ± 6,26			–7,8 ± 6,41
	DLQI par rapport			Semaine 32			–8,9 ± 6,68			–7,7 ± 5,92
	au score initial,		Semaine 52			–7,8 ± 5,75			–7,5 ± 6,27
	moyenne ± ETa
	Pourcentage de			Semaine 16			40/48 (83,3)			21/37 (56,8)
	patients ayant un			Semaine 32			39/48 (81,3)			27/37 (73,0)
	score ScPGA		Semaine 52			35/48 (72,9)			20/37 (54,1)
	(échelle
	d'évaluation
	globale par le
	médecin du
	psoriasis du cuir
	chevelu) de 0 ou 1,
	n/N (%)b

^a Inclut les patients re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir l'APR 30 mg deux fois par jour ayant une valeur initiale et une valeur après l'inclusion lors de la semaine d'étude évaluée.
^b N est basé sur les patients présentant un psoriasis du cuir chevelu modéré ou plus sévère qui ont été re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir l'APR 30 mg deux fois par jour. Les patients ayant des données manquantes étaient comptabilisés comme non-répondeurs.
ET : écart-type.
Dans l'étude ESTEEM 1, environ 61 % des patients re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la semaine 32 présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Chez les patients ayant au moins une réponse PASI 75 qui avaient été re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir le placebo pendant une
phase randomisée de sevrage du traitement, 11,7 % présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Le délai médian de perte de la réponse PASI 75 chez les patients re-randomisés dans le groupe placebo a été de 5,1 semaines.
Dans l'étude ESTEEM 2, environ 80,3 % des patients re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la semaine 32 présentaient une réponse PASI 50 à la semaine 52. Chez les patients ayant au moins une réponse PASI 50 qui avaient été re-randomisés dans le groupe placebo à la semaine 32, 24,2 % présentaient une réponse PASI 50 à la semaine 52. Le délai médian de perte de l'amélioration de 50 % du score PASI à la semaine 32 a été de 12,4 semaines.
Après le sevrage randomisé du traitement à la semaine 32, environ 70 % des patients de l'étude ESTEEM 1 et 65,6 % des patients de l'étude ESTEEM 2 ont obtenu à nouveau des réponses PASI 75 (ESTEEM 1) ou PASI 50 (ESTEEM 2) après la réinitiation du traitement par l'aprémilast. Du fait du plan des études, la durée du retraitement était variable, de 2,6 à 22,1 semaines.
Dans l'étude ESTEEM 1, les patients randomisés initialement au traitement par l'aprémilast qui n'avaient obtenu de réponse PASI 75 à la semaine 32 pouvaient utiliser des traitements topiques concomitants et/ou recevoir une photothérapie UVB des semaines 32 à 52. Chez ces patients, 12 % ont présenté une réponse PASI 75 à la semaine 52 avec l'aprémilast plus un traitement topique et/ou une photothérapie.
Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations (diminutions) significatives de l'atteinte unguéale, mesurées par la variation en pourcentage de l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de l'ongle (NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index) par rapport à la valeur initiale, ont été observées à la semaine 16 chez les patients traités par l'aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo
(p < 0,0001 et p = 0,0052 respectivement). Des améliorations supplémentaires de l'atteinte unguéale ont été observées à la semaine 32 chez les patients recevant un traitement continu par l'aprémilast.
Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives du psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée (≥ 3), mesurées par le pourcentage de patients obtenant un score de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sur l'échelle d'évaluation globale par le médecin du psoriasis du cuir chevelu (ScPGA) à la semaine 16, ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,0001 pour les deux études). En général, les améliorations ont été maintenues chez les patients re-randomisés pour recevoir l'aprémilast de la semaine 32 à la semaine 52 (tableau 6).
Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par le questionnaire qualité de vie-dermatologie (DLQI) et le score composite mental du questionnaire de santé en 36 items (SF-36v2-MCS) ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 5). Les améliorations du score DLQI ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 chez les patients qui avaient été re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la semaine 32 (tableau 6). En outre, dans l'étude ESTEEM 1, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par l'aprémilast ont obtenu une amélioration significative sur l'échelle d'évaluation des limitations des capacités au travail (Work Limitations Questionnaire - WLQ-25).
Parmi les 832 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 443 (53 %) patients ont intégré les études d'extension en ouvert des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 et, parmi ces derniers, 115 patients (26 %) étaient toujours sous traitement à la semaine 260. Chez les patients qui sont restés sous aprémilast au cours de l'extension en ouvert des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, les améliorations se sont généralement maintenues en termes de scores PASI, de surface cutanée atteinte, de prurit, d'atteinte des ongles et de la qualité de vie, pendant une durée maximale de 5 ans.
La tolérance à long terme de l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et de psoriasis, a été évaluée pendant une durée de traitement totale de 5 ans au maximum. L'expérience acquise à long terme dans les études d'extension en ouvert menées avec l'aprémilast était généralement comparable à celle des études d'une durée de 52 semaines.
Psoriasis pédiatrique
Une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (SPROUT) a été menée chez 245 sujets pédiatriques âgés de 6 à 17 ans (compris) présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère qui nécessitaient une photothérapie ou à un traitement systémique. Les sujets recrutés avaient un score sPGA de ≥ 3 (maladie modérée ou sévère), une SC atteinte de ≥ 10 % et un score PASI de ≥ 12, avec un psoriasis qui n'était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique ou n'était pas adapté à un tel traitement.
Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit l'aprémilast (n = 163) soit le placebo (n = 82) pendant 16 semaines. Les sujets pesant de 20 kg à < 50 kg à l'inclusion ont reçu l'aprémilast 20 mg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour, et les sujets pesant ≥ 50 kg à l'inclusion ont reçu l'aprémilast 30 mg deux fois par jour ou le placebo deux fois par jour. À la semaine 16, le groupe placebo a permuté pour recevoir l'aprémilast (à une dose dépendant du poids à l'inclusion) et le groupe aprémilast a continué à recevoir le médicament (selon la posologie initialement attribuée) jusqu'à la semaine 52. Les sujets étaient autorisés à utiliser des dermocorticoïdes d'activité faible sur le visage, les aisselles et l'aine, ainsi que des crèmes hydratantes non médicamenteuses pour les lésions corporelles uniquement.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de sujets ayant atteint une réponse sPGA (définie comme un score de « blanchi » [0] ou « presque blanchi » [1] avec une réduction d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion) à la semaine 16. Le critère secondaire clé était la proportion de sujets ayant atteint une réponse PASI 75 (réduction d'au moins 75 % du score PASI par rapport à l'inclusion) à la semaine 16. Les autres critères d'évaluation à la semaine 16 étaient les proportions de sujets ayant atteint une réponse PASI 50 (réduction d'au moins 50 % du score PASI par rapport à l'inclusion), une réponse PASI 90 (réduction d'au moins 90 % du score PASI par rapport à l'inclusion), et une réponse selon le Questionnaire qualité de vie-dermatologie chez l'enfant (CDLQI, Children's Dermatology Life Quality Index) (score total au CDLQI de 0 ou 1), la variation en pourcentage de la SC atteinte par rapport à l'inclusion, la variation du score PASI par rapport à l'inclusion, ainsi que la variation du score total CDLQI par rapport à l'inclusion.
L'âge des sujets inclus allait de 6 à 17 ans, avec un âge médian de 13 ans ; 41,2 % des sujets étaient âgés de 6 à 11 ans et 58,8 % des sujets étaient âgés de 12 à 17 ans. La SC atteinte moyenne à l'inclusion était de 31,5 % (médiane 26,0 %), le score PASI moyen à l'inclusion était de 19,8 (médiane 17,2), et les proportions de sujets ayant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) à l'inclusion étaient respectivement de 75,5 % et 24,5 %. Parmi les sujets inclus, 82,9 % n'avaient pas reçu de traitement systémique conventionnel au préalable, 82,4 % n'avaient pas reçu de photothérapie au préalable et 94,3 % étaient naïfs de traitements biologiques.
Les résultats d'efficacité à la semaine 16 sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7. Résultats d'efficacité à la semaine 16 chez les sujets pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère (population en ITT)

	SPROUT
Critère d'évaluationa	Placebo	Aprémilast
Nombre de sujets randomisés	N = 82	N = 163
Réponse sPGAb	11,5 %	33,1 %
Réponse PASI 75b	16,1 %	45,4 %
Réponse PASI 50b	32,1 %	70,5 %
Réponse PASI 90b	4,9 %	25,2 %
Variation moyenne de la SC atteinte par rapport à l'inclusionc	-21,82 ± 5,104	-56,59 ± 3,558
Variation du score CDLQI par rapport à l'inclusionc, d	-3,2 ± 0,45	-5,1 ± 0,31
	SPROUT
Critère d'évaluationa	Placebo	Aprémilast
Nombre de sujets ayant un score CDLQI ≥ 2 à l'inclusion	N = 76	N = 148
Réponse CDLQIb	31,3 %	35,4 %

SC = surface corporelle ; CDLQI = Questionnaire qualité de vie-dermatologie chez l'enfant (Children's Dermatology Life Quality Index) ; ITT = intention de traiter ; PASI = Score d'étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index ; sPGA) = Évaluation globale par le médecin (Static Physician Global Assessment) ;
^a Aprémilast 20 ou 30 mg deux fois par jour vs placebo à la semaine 16 ; valeur p < 0,0001 pour la réponse sPGA et PASI 75, valeur p nominale < 0,01 pour tous les autres critères hormis la réponse CDLQI (valeur p nominale 0,5616)
^b Proportion de sujets ayant atteint la réponse
^c Moyenne des moindres carrés +/- erreur type
^d 0 = meilleur score, 30 = pire score
La variation en pourcentage du score PASI total par rapport à l'inclusion chez les sujets traités par l'aprémilast et le placebo pendant la phase contrôlée vs placebo est présentée à la figure 2.
Figure 2. Variation en pourcentage du score PASI total à la semaine 16 par rapport à l'inclusion (population en ITT ; IM)
Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast, la réponse sPGA, la réponse PASI 75 et les autres critères atteints à la semaine 16 se sont maintenus jusqu'à la semaine 52.
Maladie de Behçet
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée et contrôlée versus placebo (RELIEF) chez des patients adultes atteints de la maladie de Behçet (MB) active avec des ulcères buccaux. Les patients avaient déjà été traités avec au moins un médicament non biologique pour la MB pour les ulcères buccaux et étaient éligibles à un traitement systémique. Un traitement concomitant pour la MB n'était pas autorisé. La population étudiée répondait aux critères du Groupe d'étude international (International Study Group, ISG) pour la MB, avec des antécédents de lésions cutanées (98,6 %), d'ulcères génitaux (90,3 %), de manifestations musculo-squelettiques (72,5 %), de manifestations oculaires (17,4 %), de manifestations du système nerveux central (9,7 %), de manifestations GI (9,2 %), d'épididymite (2,4 %) et d'atteinte vasculaire (1,4 %). Les patients atteints de MB sévère, définis comme ayant une atteinte active des principaux organes (par exemple méningo-encéphalite ou anévrisme des artères pulmonaires), étaient exclus.
Semaine
_Va^r
_iati^o
_n m
_oy^e
ne
eⁿ
_po^u
_rc^e
_nt^a
ge
+/^-
_ET⁽
%⁾
Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163)
0 2 4 8 12 16
Traitement Placebo APR
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70 _GR^H
ITT = intention de traiter. MI = imputation multiple
₂60⁵
v¹
Au total, 207 patients atteints de la MB ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit l'aprémilast 30 mg deux fois par jour (n = 104), soit un placebo (n = 103) pendant 12 semaines (phase contrôlée vs placebo) et, de la semaine 12 à 64, tous les patients ont reçu l'aprémilast 30 mg deux fois par jour (phase de traitement actif). L'âge des patients variait de 19 à 72 ans, avec un âge moyen de
40 ans. La durée moyenne de la MB était de 6,84 ans. Tous les patients avaient des antécédents d'ulcères buccaux récurrents avec au moins 2 ulcères buccaux lors de la sélection et de la randomisation : le nombre moyen d'ulcères buccaux à l'initiation était respectivement de 4,2 et de 3,9 dans les groupes aprémilast et placebo.
Le critère d'évaluation principal était l'aire sous la courbe (ASC) pour le nombre d'ulcères buccaux de l'initiation à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient d'autres mesures des ulcères buccaux : échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur des ulcères buccaux, proportion de patients qui n'ont pas d'ulcères buccaux (réponse complète), temps jusqu'au début de la résolution des ulcères buccaux et proportion de patients ayant atteint la résolution des ulcères buccaux à la semaine 6 et qui n'ont pas d'ulcères buccaux à chaque visite pendant au moins 6 semaines supplémentaires pendant la phase de traitement de 12 semaines contrôlée vs placebo. Les autres critères d'évaluation comprenaient le score d'activité du syndrome de Behçet (BSAS), le formulaire d'activité actuelle de la MB (BDCAF), y compris le score de l'indice d'activité actuelle de la MB (BDCAI), la perception de l'activité de la maladie par le patient, la perception globale du clinicien de l'activité de la maladie et le questionnaire sur la qualité de vie de la MB (QdV MB).
Mesure des ulcères buccaux
L'aprémilast 30 mg deux fois par jour a entraîné une amélioration significative des ulcères buccaux, comme le démontre l'ASC pour le nombre d'ulcères buccaux de la référence à la semaine 12
(p < 0,0001), comparativement au placebo.
Des améliorations significatives dans d'autres mesures des ulcères buccaux ont été démontrées à la semaine 12.
Tableau 8. Réponse clinique des ulcères buccaux à la semaine 12 dans l'étude RELIEF (population ITT)

Critère d'évaluationa	Placebo N = 103	Aprémilast 30 mg 2x/j N = 104
ASCb pour le nombre d'ulcères buccaux de l'initiation à la semaine 12 (IM)	Moyenne des MC 222,14	Moyenne des MC 129,54
Changement par rapport à l'initiation dans la douleur des ulcères buccaux telle que mesurée par l'EVAc à la semaine 12 (MMRM)	Moyenne des MC -18,7	Moyenne des MC -42,7
Proportion de sujets ayant atteint la résolution des ulcères buccaux (absence d'ulcère buccal) à la semaine 6, et qui restent sans ulcère buccal à chaque visite pendant au moins 6 semaines supplémentaires au cours de la phase de traitement de 12 semaines contrôlée par placebo	4,9 %	29,8 %
Temps médian (en semaines) avant la résolution des ulcères buccaux pendant la phase de traitement contrôlée par placebo	8,1 semaines	2,1 semaines
Proportion de sujets présentant une réponse complète des ulcères buccaux à la semaine 12 (INR)	22,3 %	52,9 %
Proportion de sujets présentant une réponse partielle des ulcères buccauxd à la semaine 12 (INR)	47,6 %	76,0 %

ITT = intention de traiter ; MC = moindres carrés ; IM = imputation multiple ; MMRM = modèle à effets mixtes pour mesures répétées (mixed-effects model for repeated measures) ; INR = imputation des non-répondeurs ; 2x/j = deux fois par jour.
^a Valeur p < 0,0001 pour tous les aprémilast vs placebo.
^b ASC = aire sous la courbe.
^c EVA = échelle visuelle analogique ; 0 = aucune douleur, 100 = la pire douleur possible.
^d Réponse partielle des ulcères buccaux = nombre d'ulcères buccaux réduits de ≥ 50 % après l'initiation (analyse exploratoire) ; valeur p nominale – < 0,0001.
Parmi les 104 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 75 patients (environ 72 %) ont continué à suivre ce traitement à la semaine 64. Une réduction significative du nombre moyen d'ulcères buccaux et de la douleur liée aux ulcères buccaux a été observée dans le groupe de traitement de l'aprémilast 30 mg deux fois par jour comparativement au groupe de traitement du placebo à chaque visite, dès la semaine 1, jusqu'à la semaine 12 pour le nombre d'ulcères buccaux (p ≤ 0,0015) et pour la douleur liée aux ulcères buccaux (p ≤ 0,0035). Chez les patients qui ont été traités de façon continue avec l'aprémilast et qui sont restés dans l'étude, les améliorations des ulcères buccaux et la réduction de la douleur des ulcères buccaux se sont maintenues jusqu'à la semaine 64 (figures 3 et 4).
Parmi les patients initialement randomisés à l'aprémilast 30 mg deux fois par jour qui sont restés dans l'étude, les proportions de patients ayant obtenu une réponse complète et une réponse partielle des ulcères buccaux se sont maintenues jusqu'à la semaine 64 (53,3 % et 76,0 % respectivement).
Figure 3. Nombre moyen d'ulcères buccaux par point temporel jusqu'à la semaine 64 (population ITT ; DO)
ITT = en Intention de Traiter (intent-to-treat) ; DO = Données Observées.
APR 30 BID= aprémilast 30 mg deux fois par jour.
Remarque : placebo ou APR 30 BID indique le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients du groupe de traitement placebo sont passés à l'APR 30 BID à la semaine 12.
Le point temporel du suivi a eu lieu 4 semaines après que les patients avaient terminé la semaine 64 ou 4 semaines après que les patients avaient arrêté le traitement avant la semaine 64.

Semaines 0 1 2 4 Placebo, n (moyenne) 103 98 97 93

6 8 10 12 16 91 86 83 82 83

28 78

40 73

52 70

64 67

Suivi 82

(3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0)
_{APR 30 2x/j n} 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85
(moyenne) (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5)
Temps (semaines)
_No^m
_br^e
m^o
_yeⁿ
_d'^u
_lc^è
_re^s
_bu^c
_ca^u 4
x
5
3
2
1
⁰ 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Suivi Placebo APR 30 BID
Figure 4. Changement moyen de la douleur des ulcères buccaux par rapport à la référence sur une échelle visuelle analogique, par point temporel jusqu'à la semaine 64 (population ITT ; DO)
APR 30 BID = aprémilast 30 mg deux fois par jour ; ITT = en Intention de Traiter (intent to treat) ; DO = Données Observées Remarque : placebo ou APR 30 BID indique le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients du groupe de traitement placebo sont passés à l'APR 30 BID à la semaine 12.
Le point temporel du suivi a eu lieu 4 semaines après que les patients avaient terminé la semaine 64 ou 4 semaines après que les patients avaient arrêté le traitement avant la semaine 64.
Améliorations de l'activité globale de la maladie de Behçet
Comparativement au placebo, l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, a entraîné une réduction significative de l'activité globale de la maladie, comme le démontre le changement moyen à la semaine 12 par rapport à l'inititation dans le BSAS (p < 0,0001) et le BDCAF (BDCAI, perception de l'activité de la maladie par le patient et perception globale du clinicien de l'activité de la maladie ; valeurs p ≤ 0,0335 pour les trois composantes).
Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour et qui sont restés dans l'étude, les améliorations (changement moyen par rapport à l'inititation) du BSAS et du BDCAF se sont maintenues à la semaine 64.
Améliorations de la qualité de vie
L'aprémilast 30 mg deux fois par jour, comparativement au placebo, a entraîné une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie (QdV) à la semaine 12, comme le démontre le questionnaire sur la QdV de la MB (p = 0,0003).
Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour qui sont restés dans l'étude, l'amélioration de la QdV de la MB s'est maintenue à la semaine 64.
Patients pédiatriques
L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec l'aprémilast dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique atteints de la maladie de Behçet et du rhumastisme psoriasique (voir les informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique à la rubrique 4.2).
Temps (semaines)
_Ch^a
_ng^e
m^e
_nt ^m
_oy^e
n d
_{e l}^a
_do^u
_le^u
_r d^e
s
_ul^c
_èr^e
s b
uc
_au^x
0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Suivi
0
-10
-20
-30
-40
-50

Semaines 1 2 4 6 Placebo, n (moyenne) 95 96 91 90

8 10 12 16 85 82 81 82

28 77

40 73

52 70

6 6

4 Suivi 8 81

(-15,5) (-17,0) (-16,3) (-14,9) (-20,9) (-24,3) (-19,1) (-44,8) (-40,6) (-39,8) (-38,3) (-41,0) (-19,7)
_{APR 30 2x/j n} 95 97 99 97 92 93 95 94 91 84 78 75 84
(moyenne) (-26,1) (-39,4) (-40,7) (-36,8) (-41,0) (-43,4) (-42,5) (-42,1) (-41,9) (-43,5) (-42,4) (-34,3) (-19,3)
Placebo APR 30 BID