Osilodrostat (phosphate) 5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de corticoïdes. Code ATC : H02CA02
Mécanisme d'action
L'osilodrostat est un inhibiteur de la synthèse du cortisol. Il inhibe puissamment la 11β-hydroxylase (CYP11B1), enzyme responsable de l'étape finale de biosynthèse du cortisol dans la glande surrénale.
L'inhibition du CYP11B1 est associée à l'accumulation de précurseurs tels que le 11-désoxycortisol et à l'accélération de la biosynthèse des hormones surrénaliennes, y compris des androgènes. Dans la maladie de Cushing, la chute de la concentration plasmatique de cortisol stimule également la sécrétion d'ACTH via le mécanisme de rétrocontrôle qui accélère la biosynthèse des stéroïdes (voir rubrique 4.8).
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (n=86 hommes et femmes, volontaires sains) avec l'osilodrostat, les différences de durée maximale de l'intervalle QTcF comparativement au placebo étaient de 1,73 ms (IC à 90% : 0,15 ;3,31) à la dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90 % : 23,53 ; 27,22) à une dose supra-thérapeutique de 150 mg. Sur la base d'une extrapolation de ces résultats, l'allongement maximal moyen à la dose maximale recommandée de 30 mg est estimé à +5,3 ms.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de l'osilodrostat chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase III (études C2301 et C2302).
L'étude C2301 est une étude de retrait randomisée et l'étude C2302 est une étude randomisée en double aveugle comparant l'osilodrostat à un placebo.
Étude C2301
L'étude C2301 consistait en une période de 26 semaines en ouvert de traitement par l'osilodrostat dans un seul bras, suivie d'une période en double aveugle de 8 semaines au cours de laquelle les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 dans un bras osilodrostat ou un bras placebo suivi d'une
période de traitement en ouvert de 14 semaines par l'osilodrostat. Les patients qui ont maintenu un bénéfice clinique sous osilodrostat ont pu continuer leur participation dans une période d'extension à long terme jusqu'à ce que le dernier patient atteigne la semaine 72, et ce afin de recueillir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité.
Les critères d'éligibilité comprenaient la maladie de Cushing (avec confirmation de l'origine hypophysaire de l'hormone corticotrope en excès), et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d'urine de 24 heures) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au moment de la sélection.
Au total, 137 patients adultes ont été inclus. L'âge moyen des patients était de 41,2 ans et la majorité d'entre eux étaient des femmes (77%). Sept patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le traitement antérieur comprenait une chirurgie hypophysaire chez 88% des patients et un traitement médical antérieur chez 75% des patients. Les concentrations moyenne et médiane initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h (7 fois la LSN) et de 476,4 nmol/24h (3 fois la LSN) (LSN :
138 nmol/24h). A l'inclusion, les comorbidités comprenaient l'hypertension (67,9% des patients), l'obésité (29,9%), le diabète sucré (21,9%) et l'ostéoporose (27,7%).
Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d'osilodrostat deux fois par jour et la dose pouvait être augmentée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance durant une période initiale de
12 semaines. Les patients sans autre augmentation de dose au cours des 12 semaines suivantes et avec une CLUm ≤LSN à la 24^ème semaine ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à la 26^ème semaine pour recevoir soit l'osilodrostat, soit un placebo d'aspect identique pendant 8 semaines (période d'arrêt randomisée en double aveugle), suivie par une administration d'osilodrostat en ouvert pour le reste de l'étude. À la 26^ème semaine, 71 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour continuer à recevoir l'osilodrostat (n=36) ou pour passer au placebo (n=35). Les patients qui n'étaient pas éligibles à la randomisation à la 24^ème semaine (n=47) ont poursuivi le traitement par l'osilodrostat en ouvert. Dix-neuf patients ont interrompu leur traitement avant la semaine 26, 113 patients ont terminé la semaine 48, et 106 patients sont entrés dans la phase d'extension. Huit autres patients ont arrêté le traitement entre la semaine 48 et la semaine 72.
L'objectif principal était de comparer la proportion de répondeurs complets à la 34^ème semaine (fin de la période d'arrêt randomisé de 8 semaines) entre les patients randomisés poursuivant le traitement actif et ceux recevant le placebo. Pour le critère de jugement primaire, une réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤LSN à la 34^ème semaine. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période d'arrêt du traitement randomisé ou qui ont interrompu le traitement randomisé ont été considérés comme non-répondeurs. Le critère de jugement secondaire principal était l'évaluation du taux de réponse complète à la 24^ème semaine. Les patients chez qui la dose a été augmentée entre la 12^ème et la 24^ème semaines et les patients sans évaluation valide de la CLUm à la 24^ème semaine ont été comptés comme non-répondeurs pour le critère de jugement secondaire principal.
Résultats
L'étude C2301 a atteint ses critères de jugement primaire et secondaires principaux (Tableau 2).
Les concentrations médianes de CLUm ont diminué à 62,5 nmol/24h à la 12^ème semaine (variation de -84,1% par rapport à l'inclusion, n=125), à 75,5 nmol/24h à la 24^ème semaine (-82,3%, n=125), à 63,3 nmol/24h à la 48^ème semaine (-87,9%, n=108) et à 64 nmol/24h (-86,6%, n=96) à la 72 ^ème semaine.
Le délai médian avant l'obtention d'une première valeur de CLUm normale, avec l'escalade de dose utilisée dans l'étude, était de 41 jours.
Tableau 2 Résultats principaux : étude de phase III chez des patients atteints de la maladie de Cushing (étude C2301)

	Osilodrostat n=36	Placebo n=34
Critère de jugement primaire : Proportion de répondeurs à la fin de la période d'arrêt randomisée (34ème semaine) n (%) (IC à 95%)	31 (86,1) (70,5 ; 95,3)	10 (29,4) (15,1 ; 47,5)
Différence de taux de réponse (odds ratio) : osilodrostat vs placebo	13,7 (3,7; 53,4) valeur p bilatérale <0,001
Critères de jugement secondaires			Tous les patients N=137
Critère de jugement secondaire principal : proportion de patients avec CLUm ≤LSN à la 24ème semaine et sans augmentation de dose après la 12ème semaine (IC à 95%)			72 (52,6%) (43,9 ; 61,1)
Taux de réponse complète de CLUm (CLUm ≤LSN) à la 48ème semaine (IC à 95%)			91 (66,4%) (57,9 ; 74,3)
Taux de réponse complète de CLUm (CLUm ≤LSN) à la 72 ème semaine (IC à 95%)			86 (62,8%) (54,1 ; 70,9)
CLUm : cortisol libre urinaire moyen ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle de confiance ; réponse : CLUm ≤LSN.

Des améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques ont été observées (Tableau 3) et 85,6% des patients dont l'évaluation était disponible ont montré une amélioration d'au moins une caractéristique physique de la maladie de Cushing à la 48^ème semaine. Les améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques et des caractéristiques physiques de la maladie de Cushing ont été maintenues avec le suivi à plus long terme.
Tableau 3 Paramètres cardiovasculaires et métaboliques

	Inclusion	24ème semaine	48ème semaine
Pression artérielle systolique (mmHg)	132,2	124,9 (-4,1%)	121,7 (-6,8%)
Pression artérielle diastolique (mmHg)	85,3	81,0 (-3,8%)	78,9 (-6,6%)
Poids (kg)	80,8	77,3 (-3,0%)	75,5 (-4,6%)
Tour de taille (cm)	103,4	99,1 (-2,6%)	97,4 (-4,2%)
HbA1c (%)	6,0	5,6 (-4,6%)	5,6 (-5,4%)

Le traitement par l'osilodrostat a également entraîné une amélioration des résultats rapportés par les patients. Des améliorations supérieures à la différence minimale importante établie (DMI) ont été observées sur la qualité de vie des patients atteints de syndrome de Cushing (score total, sous-échelle des Problèmes Physiques et sous-échelle des Problèmes Psychosociaux), sur l'indice d'utilité EQ 5D et sur les scores BDI II (dépression). Le score total moyen de qualité de vie du Cushing a été amélioré en passant de 42,2 à l'inclusion à 58,3 (+14,1 ; variation de + 52,4% par rapport à l'inclusion) à la 48^ème semaine. Les améliorations observées au cours de la phase principale ont été maintenues au cours de la phase d'extension.
Étude C2302
L'étude C2302 a été menée en double aveugle et contrôlée par placebo chez 74 patients adultes (dont 73 ont été traités) atteints de la maladie de Cushing (MC). L'étude comprenait une phase principale de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d'une période de traitement en ouvert de 36 semaines avec l'osilodrostat. Les critères d'éligibilité comprenaient une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d'urine de 24 heures) supérieure à 1,3 fois la limite
supérieure de la normale (LSN=138 nmol/24h) au moment de la sélection, ainsi qu'une confirmation de l'origine hypophysaire de l'hormone corticotrope en excès (ACTH).
L'âge moyen des patients inclus était de 41,2 ans et 84% d'entre eux étaient des femmes. Dans l'ensemble, 87,7 % des patients avaient subi une intervention chirurgicale avant le début de l'étude et 12,3 % d'entre eux avaient reçu une radiothérapie avant le début de l'étude. Les comorbidités suivantes ont été signalées dans les antécédents médicaux des patients inclus : hypertension (61,6%), obésité (13,7%), diabète sucré (11,0%) et ostéoporose (26,0%). Les concentrations médianes et moyennes de CLUm à l'inclusion étaient respectivement de 340,3 nmol/24h (2,5 fois la LSN) et de 431,7 nmol/24h (3 fois la LSN).
À l'inclusion, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir l'osilodrostat 2 mg deux fois par jour ou un placebo correspondant ; la dose pouvait être augmentée progressivement à intervalles de 3 semaines jusqu'à 20 mg deux fois par jour. À la fin de la période randomisée en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont été traités par l'osilodrostat en ouvert. La dose initiale était de 2 mg deux fois par jour. Les patients recevant une dose quotidienne < 2 mg deux fois par jour pendant la phase randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 12 semaines, ont continué à prendre leur dernière dose de la période 1, quel que soit le traitement.
L'objectif principal de l'étude était de comparer la proportion de répondeurs complets (CLUm <LSN) à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo entre les patients randomisés ayant reçu l'osilodrostat et ceux randomisés ayant reçu le placebo. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont arrêté l'étude pendant la période contrôlée par placebo ont été considérés comme non-répondeurs. Le critère de jugement secondaire principal était l'évaluation de la proportion de répondeurs complets dans les deux groupes combinés à la 36^ème semaine (CLUm <LSN) chez les patients recevant l'osilodrostat. Les réductions de dose et les interruptions temporaires de la dose pour des raisons de sécurité n'empêchaient pas les patients d'être considérés comme des répondeurs complets pour le critère de jugement secondaire principal.
Résultats
Dans l'étude C2302, le critère d'efficacité principal (proportion de répondeurs complets à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo) a été satisfait.
Tableau 4 Résultats du critère de jugement primaire – étude de phase III (C2302)

	Osilodrostat n=48	Placebo n=25
Critère de jugement primaire : Taux de réponse complète à la fin de la période contrôlée contre placebo de 12 semaines (IC à 95%*)	37 (77,1) (70,5 ; 95,3)	2 (8,0) (15,1 ; 47,5)
Différence de taux de réponse (odds ratio) : osilodrostat vs placebo	43,4 (7,1 ; 343,2) valeur p bilatérale <0,0001
Critères de jugement secondaires			Tous les patients N=73
Critère de jugement secondaire principal : proportion de répondeurs complets après un traitement de 36 semaines par l'osilodrostat dans les deux bras combinés (IC à 95%)			59/73 (80,8%) (69,9 ; 89,1)
CLUm : cortisol libre urinaire moyen ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle de confiance ; réponse : CLUm ≤LSN.

Dans l'ensemble, le taux de CLUm a diminué de façon constante au cours du traitement par l'osilodrostat. La valeur médiane de CLUm est passée de 342,2 nmol/24h (2,5 fois la LSN) à l'inclusion à 49,2 nmol/24h (0,4 fois la LSN ; variation de -83,6% par rapport à l'inclusion) à la 12^ème semaine chez les patients traités par l'osilodrostat, tandis que la valeur médiane de CLUm chez les
patients sous placebo est passée de 297,6 nmol/24h (2,2 x LSN) à l'inclusion à 305,5 nmol/24h (2,2 x LSN ; variation de +4,5% par rapport à l'inclusion).
Le délai médian avant l'obtention d'une première valeur de CLUm normale, avec l'escalade de dose utilisée dans l'étude, était de 35 jours chez les patients traités par l'osilodrostat.
Le traitement par l'osilodrostat a entraîné une amélioration des paramètres cliniques et métaboliques cardiovasculaires (p. ex. glucose à jeun, pression artérielle systolique (PAS), pression artérielle diastolique (PAD), poids et tour de taille) associés à la maladie de Cushing. L'amélioration de ces paramètres avait déjà été observée à la fin de la période contrôlée par placebo (à la 12^ème semaine) et s'est maintenue pendant la période de traitement en ouvert (de la 12^ème à la 48^ème semaine).
Au cours de la période contrôlée par placebo, on a observé une tendance à l'amélioration des caractéristiques physiques de la maladie de Cushing chez un plus grand nombre de patients dans le bras osilodrostat que dans le bras placebo. Les exceptions concernaient les domaines du frottement facial, des stries et de l'atrophie musculaire proximale.
Autres causes du syndrome de Cushing (SC)
L'efficacité de l'osilodrostat a également été évaluée chez neuf patients adultes japonais présentant d'autres causes de syndrome de Cushing (adénome surrénalien, syndrome d'ACTH ectopique et hyperplasie surrénalienne macronodulaire indépendante de l'ACTH ; étude C1201). À la 12^ème semaine (critère de jugement primaire), une réponse complète (CLUm ≤LSN) a été observée chez 6 patients (66,7%) et une réponse partielle (diminution de la CLUm d'au moins 50%) chez un patient supplémentaire (11,1%). La dose médiane moyenne utilisée dans l'étude était de 2,6 mg/jour (intervalle de 1,3 à 7,5 mg/jour). La durée moyenne du traitement dans cette étude a été de 24 semaines et l'exposition à long terme a été limitée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'osilodrostat dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hyperfonction corticosurrénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).