Orylmyte 300 ir, comprimé sublingual

Classe pharmacothérapeutique : extrait allergénique, acariens ; code ATC : V01AA03.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

ORYLMYTE est une immunothérapie allergénique. L'immunothérapie allergénique consiste en l'administration répétée d'allergènes à des individus allergiques dans le but de modifier durablement la réponse immunitaire à cet allergène lors d'une exposition ultérieure.

Les effets pharmacodynamiques de l'immunothérapie allergénique ont pour cible le système immunitaire mais le mécanisme d'action exact à l'origine de l'effet clinique n'est pas totalement connu. Plusieurs études ont démontré que la réponse immunitaire à l'immunothérapie allergénique se caractérise par une induction des IgG4 spécifiques à l'allergène, qui entrent en compétition avec les IgE pour se lier aux allergènes et ainsi réduisent l'activation des cellules immunitaires. Il a été démontré que le traitement par ORYLMYTE induit une réponse systémique des anticorps dirigés contre les allergènes des acariens, associée à une augmentation précoce et passagère des IgE spécifiques suivie d'une diminution progressive, et d'une augmentation des IgG4 spécifiques.

Efficacité et sécurité clinique

ORYLMYTE agit sur la cause de la maladie respiratoire d'origine allergique due aux acariens et son efficacité clinique pendant le traitement a été démontrée. La protection induite par ORYLMYTE entraîne un renforcement du contrôle de la maladie et une amélioration de la qualité de vie démontrés par la diminution de la sévérité des symptômes et par la diminution du recours aux traitements symptomatiques (antihistaminiques oraux ou corticoïdes intranasaux).

Étant donné que les données disponibles ne vont pas au-delà de 12 mois de traitement, l'efficacité sur le long terme et l'effet modificateur de la maladie n'ont pas été établis.

L'efficacité d'ORYLMYTE a été démontrée lors de deux études en milieu naturel, en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo. Au total, 2 116 patients atteints de rhinite allergique due aux acariens ont été randomisés dans ces essais.

Étude SL75.14

Des adolescents (âgés de 12 ans et plus) et des adultes atteints de rhinite allergique modérée à sévère due aux acariens, ont été inclus dans un essai international de Phase III, en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo pendant une période de traitement d'environ 12 mois par placebo ou par comprimé sublingual d'extraits d'acariens de 300 IR.

Au total, 1 607 participants ont été randomisés. Environ 38 % des patients souffraient d'un asthme concomitant léger contrôlé à l'inclusion, et 46 % étaient polysensibilisés.

Le critère d'évaluation primaire était le score total combiné moyen pendant 4 semaines obtenu à la fin de la période de traitement.

<table> <tbody><tr> <td> SL75.14 </td> <td colspan="2"> ORYLMYTE 300 IR Moyenne MC </td> <td colspan="2"> Placebo

Moyenne MC

</td> <td> Différence absolue par rapport au placebo </td> <td> Différence relative\* par rapport au placebo </td> <td> Valeur p\*\* </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation primaire (FAS modifiée) </td> <td colspan="2"> N=586 </td> <td colspan="2"> N=676 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Score total combiné (intervalle : 0 à 15) </td> <td colspan="2"> 3,62 </td> <td colspan="2"> 4,35 </td> <td> -0,74 </td> <td> -16,9 % </td> <td> &lt;0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Critères d'évaluation secondaires principaux </td> </tr> <tr> <td> FAS modifiée </td> <td colspan="2"> N=586 </td> <td colspan="2"> N=676 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Score combiné des symptômes et de recours à un traitement (intervalle : 0 à 6) </td> <td colspan="2"> 1,19 </td> <td colspan="2"> 1,45 </td> <td> -0,26 </td> <td> -18,0 % </td> <td> &lt;0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Score total des symptômes de la rhinite (intervalle : 0 à 12) </td> <td colspan="2"> 3,16 </td> <td colspan="2"> 3,79 </td> <td> -0,64 </td> <td> -16,8 % </td> <td> &lt;0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Score total des symptômes de la rhinoconjonctivite (intervalle : 0 à 18) </td> <td colspan="2"> 4,22 </td> <td colspan="2"> 5,04 </td> <td> -0,81 </td> <td> -16,1 % </td> <td> 0,0002 </td> </tr> <tr> <td> Score de recours à un traitement de secours (intervalle : 0 à 3) </td> <td colspan="2"> 0,21 </td> <td colspan="2"> 0,30 </td> <td> -0,09 </td> <td> -29,7 % </td> <td> 0,0004 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Moyenne/médiane </td> <td colspan="2"> Moyenne/médiane </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> PSCD2-0 </td> <td colspan="2"> 31,82/4,35 </td> <td colspan="2"> 25,44/0,00 </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> 0,0082 </td> </tr> <tr> <td> FAS </td> <td colspan="2"> N=711 </td> <td colspan="2"> N=765 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n </td> <td> Moyenne MC </td> <td> n </td> <td> Moyenne MC </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Score global au questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (intervalle : 0 à 6) </td> <td> 625 </td> <td> 1,42 </td> <td> 678 </td> <td> 1,62 </td> <td> -0,19 </td> <td> -12,0 % </td> <td> 0,0004 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="4"> Nombre de patients rapportant une amélioration des symptômes (%) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Évaluation globale de l'efficacité du traitement par le patient </td> <td colspan="2"> 529 (80,8 %) </td> <td colspan="2"> 522 (72,4 %) </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> 0,0003 </td> </tr> </tbody></table>

FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles ; moyenne MC : moyenne des moindres carrés ; FAS modifiée : patients de la FAS chez lesquels la variable concernée a été évaluée pendant la période d'évaluation primaire ; N : nombre de patients dans chaque groupe de traitement ; n : nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles pour l'analyse

*Différence relative : différence absolue / placebo

**ANCOVA de la valeur p sur des valeurs absolues pour tous les scores, test de la somme des rangs de Wilcoxon pour le PSCD2-0 et test du chi carré pour l'évaluation globale de l'efficacité du traitement

Le score total combiné est la somme du score des symptômes (la somme des scores d'éternuements, de rhinorrhée, de prurit nasal et de congestion nasale) et du score de recours à un traitement de secours.

Le score combiné des symptômes et du recours à un traitement est un ajustement équilibré du score des symptômes et du score de recours à un traitement de secours

Le score total des symptômes de la rhinite est la somme des scores des quatre symptômes de la rhinite.

Le score total des symptômes de la rhinoconjonctivite est la somme des scores des six symptômes de la rhinoconjonctivite.

Pourcentage de jours de symptômes contrôlés2-0 : pourcentage de jours durant lesquels un score de symptômes est égal ou inférieur à 2 sans recours à un traitement de secours.

Le questionnaire comprenant 7 domaines sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite a été rempli à la fin de la période de traitement.

L'évaluation globale de l'efficacité du traitement par le patient a été réalisée à la fin de la période de traitement sur une échelle de Likert à 15 points.

La différence absolue par rapport au placebo de -0,26 obtenue avec le critère d'évaluation secondaire ACSMS ((Average Combined Symptom and Medication Score) (0-6) (score combiné équilibré publié par la société européenne EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology)) reflète l'effet du comprimé d'extraits d'acariens par la réduction d'un niveau de sévérité d'un symptôme pendant toute l'année, dans la population FAS modifiée.

En plus, un effet très similaire a également été démontré dans une analyse post-hoc en utilisant un score combiné équilibré ATCRS (Average Total Combined Rhinitis score) (0-24) (moyenne LS : -1,07 [-1,35 ; -0,79] dans la population FAS modifiée).

ACSMS = Average Combined Symptom and Medication Score (Score combiné moyen des symptômes et du recours à un traitement).

ATCRS = Average Total Combined Rhinitis Score (Score total combiné moyen de rhinite).

Étude VO57.07

Des adultes chez qui une rhinite allergique aux acariens a été diagnostiquée ont été randomisés lors d'un essai de Phase II/III, en double aveugle, contrôlé contre placebo, pour recevoir le comprimé sublingual d'extraits d'acariens de 500 IR, le comprimé de 300 IR, ou le placebo, administré une fois par jour pendant 1 an. Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi pendant l'année suivante. 509 participants ont été randomisés et 427 ont poursuivi l'étude durant l'année sans immunothérapie. Environ 30 % des patients souffraient d'asthme à l'inclusion et 52 % étaient polysensibilisés.

Le critère d'évaluation primaire était le score moyen ajusté des symptômes obtenu au cours des 3 derniers mois de l'année 1.

<table> <tbody><tr> <td> VO57.07 </td> <td colspan="2"> ORYLMYTE 300 IR Moyenne MC </td> <td colspan="2"> Placebo

Moyenne MC

</td> <td> Différence absolue par rapport au placebo </td> <td> Différence relative\* par rapport au placebo </td> <td> Valeur p\*\* </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation primaire (FASA1 modifiée) </td> <td colspan="2"> N=141 </td> <td colspan="2"> N=153 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Score ajusté des symptômes (intervalle : 0 à 12) </td> <td colspan="2"> 3,18 </td> <td colspan="2"> 3,87 </td> <td> -0,69 </td> <td> -17,9 % </td> <td> 0,0150 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Critères d'évaluation secondaires principaux </td> </tr> <tr> <td> FASA1 modifiée </td> <td colspan="2"> N=141 </td> <td colspan="2"> N=153 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Score total des symptômes de la rhinite (intervalle : 0 à 12) </td> <td colspan="2"> 2,71 </td> <td colspan="2"> 3,33 </td> <td> -0,62 </td> <td> -18,5 % </td> <td> 0,0067 </td> </tr> <tr> <td> Score de recours à un traitement de secours (intervalle : 0 à 3) </td> <td colspan="2"> 0,33 </td> <td colspan="2"> 0,32 </td> <td> 0,01 </td> <td> 1,8 % </td> <td> 0,9241 </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="2"> Moyenne/médiane </td> <td colspan="2"> Moyenne/médiane </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> PSCD2-0 </td> <td colspan="2"> 51,49/57,78 </td> <td colspan="2"> 41,83/38,04 </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> 0,0140 </td> </tr> <tr> <td> FASA1 </td> <td colspan="2"> N=153 </td> <td colspan="2"> N=163 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n </td> <td> Moyenne MC </td> <td> n </td> <td> Moyenne MC </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Score global au questionnaire sur la qualité de vie liée à la </td> <td> </td> <td></td> <td> </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> rhinoconjonctivite (intervalle : 0 à 6) </td> <td> 135 </td> <td> 1,05 </td> <td> 144 </td> <td> 1,37 </td> <td> -0,31 </td> <td> -23,0 % </td> <td> 0,0040 </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="4"> Nombre de patients rapportant une amélioration des symptômes (%) </td> <td> </td> <td> </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Évaluation globale de l'efficacité du traitement par le patient </td> <td colspan="2"> 120 (80,5 %) </td> <td colspan="2"> 96 (59,6 %) </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> 0,0001 </td> </tr> </tbody></table>

FASA1 : analyse sur l'ensemble des données disponibles pour l'année 1 ; moyenne MC : moyenne des moindres carrés ; FASA1 modifiée : patients de la FASA1 chez lesquels la variable concernée a été évaluée pendant la période d'évaluation primaire de l'année 1 ; N : nombre de patients dans chaque groupe de traitement ; n : nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles pour l'analyse

*Différence relative : différence absolue / placebo

**ANCOVA de la valeur p sur des valeurs absolues pour tous les scores, test de la somme des rangs de Wilcoxon pour le PSCD2-0 et test de Cochran-Mantel-Haenszel pour l'évaluation globale de l'efficacité du traitement

Le score ajusté des symptômes ajuste le score des symptômes (la somme des scores d'éternuements, de rhinorrhée, de prurit nasal et de congestion nasale) en fonction de l'utilisation d'un traitement de secours (à savoir antihistaminiques et corticoïdes).

Le score total des symptômes de la rhinite est la somme des scores des quatre symptômes de la rhinite.

Pourcentage de jours de symptômes contrôlés2-0 : pourcentage de jours durant lesquels un score de symptômes est égal ou inférieur à 2 sans recours à un traitement de secours.

Le questionnaire comprenant 7 domaines sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite a été rempli à la fin de la période de traitement.

L'évaluation globale de l'efficacité du traitement par le patient a été réalisée à la fin de la période de traitement sur une échelle de Likert à 5 points.

Après une année de traitement, l'effet d'ORYLMYTE chez les adultes a perduré une année après la fin du traitement.

Population pédiatrique

Les études SL75.14, 1207D1731 et 1501D1732 incluaient respectivement 341, 181 et 156 adolescents âgés de 12 à 17 ans. Parmi eux, 312 (300 IR : 155, placebo : 157) adolescents de l'étude SL75.14, 171 (500 IR : 55, 300 IR : 57, placebo : 59) de l'étude 1207D1731 et 154 (300 IR : 75, placebo : 79) de l'étude 1501D1732 ont pu participer à l'évaluation de l'efficacité. Bien que ces études ne disposaient pas de la puissance statistique nécessaire pour démontrer l'efficacité dans les sous-groupes d'âge, l'effet du traitement chez les adolescents était systématiquement en faveur de la dose de 300 IR, comme constaté dans la population globale grâce à une différence relative par rapport au placebo du score total combiné de -15,5 % dans l'étude SL75.14, et à une différence relative par rapport au placebo du score ajusté des symptômes de -26,9 % et -13,6 % respectivement dans les études 1207D1731 et 1501D1732.

Dans une autre étude pédiatrique en double aveugle, contrôlée contre placebo, l'étude VO64.08, 471 enfants et adolescents (âgés de 5 à 17 ans) ont reçu ORYLMYTE à une dose allant jusqu'à 300 IR (n=241) ou un placebo (n=230). Aucun effet significatif du traitement n'a été observé pour ORYLMYTE par rapport au placebo. Les patients des deux groupes ont rapporté peu de symptômes pendant et après le traitement, et l'étude a été arrêtée de manière prématurée pour futilité sur recommandation du Comité de surveillance et de suivi des données d'essais cliniques.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des résultats d'études avec ORYLMYTE chez les enfants âgés de moins de 5 ans atteints de rhinite allergique due aux acariens.

L'essai clinique VO64.08 sur les enfants et les adolescents (âgés de 5 à 12 ans) prévu dans le programme de développement pédiatrique a été conduit. L'Agence européenne des médicaments a attesté sa conformité au plan de développement pédiatrique.