Orserdu 345 mg, comprimé pelliculé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par ORSERDU doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
L'éligibilité des patients atteints d'un cancer du sein RE+ HER2- de stade avancé au traitement par ORSERDU doit être fondée sur la présence d'une mutation activatrice d'<i>ESR1 </i>dans des échantillons
de plasma, détectée à l'aide d'un test de diagnostic <i>in vitro </i>(DIV) portant le marquage CE pour l'utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé pour détecter la présence d'une mutation activatrice d'<i>ESR1 </i>dans les échantillons de plasma.
Posologie
La dose recommandée est de 345 mg (un comprimé pelliculé de 345 mg), une fois par jour.
La dose maximale recommandée d'ORSERDU est de 345 mg par jour.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
<i>Dose oubliée </i>
Si une dose est oubliée, elle peut être prise dès que le patient s'en rend compte, dans les six heures suivant l'heure de prise habituelle. Passé ce délai, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, ORSERDU doit être pris à l'heure habituelle.
<i>Vomissements </i>
Si le patient vomit après avoir pris la dose d'ORSERDU, aucune dose supplémentaire ne doit être prise ce jour-là et le traitement doit être repris le lendemain à la posologie et à l'heure habituelles.
Modifications de la dose
Les modifications de la dose d'élacestrant recommandées chez les patients présentant des effets indésirables (voir rubrique 4.8) sont présentées dans les tableaux 1 et 2 :
<b>Tableau 1 : Réduction de la dose d'ORSERDU en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de dose d'ORSERDU</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose et schéma </b><br/><b>posologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Nombre de comprimés et dosage</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">258 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Trois comprimés de 86 mg</td> </tr> </table>Si une autre réduction de la dose à moins de 258 mg une fois par jour est requise, arrêter le traitement
par ORSERDU.
<b>Tableau 2 : Recommandations pour les modifications de la posologie d'ORSERDU en cas </b><b>d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la posologie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager l'interruption du traitement par ORSERDU jusqu'à la <br/>récupération à un grade ≤ 1 ou au grade initial. Puis reprendre le <br/>traitement par ORSERDU à la même dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un <br/>grade ≤ 1 ou au grade initial. La dose doit être réduite à 258 mg à la <br/>reprise du traitement. <br/>En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 3, interrompre le <br/>traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤ 1 ou au <br/>grade initial. Le traitement à la dose réduite de 258 mg peut être repris à <br/>l'appréciation du médecin traitant, si le traitement apporte un bénéfice <br/>au patient. En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 3 ou <br/>d'un effet indésirable intolérable, arrêter définitivement le traitement par <br/>ORSERDU.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la posologie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un <br/>grade ≤ 1 ou au grade initial. La dose doit être réduite à 258 mg à la <br/>reprise du traitement. <br/>En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 4 ou d'un effet <br/>indésirable intolérable, arrêter définitivement le traitement par <br/>ORSERDU.</td> </tr> </table><i>Utilisation d'ORSERDU avec des inhibiteurs du CYP3A4 </i>
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée et un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé.
Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, il convient de réduire la dose d'élacestrant à 86 mg une fois par jour et de surveiller attentivement la tolérance. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 doit être utilisé, il convient de réduire la dose d'élacestrant à 172 mg une fois par jour et de surveiller étroitement la tolérance. Avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4, une autre réduction de la dose à 86 mg une fois par jour peut être envisagée en fonction de la tolérance.
Si le traitement par l'inhibiteur de CYP3A4 est arrêté, la dose d'élacestrant doit être augmentée à la dose qui était utilisée avant l'instauration de ce traitement (après cinq demi-vies de l'inhibiteur de CYP3A4) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration concomitante d'ORSERDU et d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
<i>Utilisation d'ORSERDU avec des inducteurs du CYP3A4 </i>
L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée et un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d'induction du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé.
Si un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé pendant une courte durée (≤ 3 jours) ou de façon intermittente (périodes de traitement ≤ 3 jours espacées d'au moins deux semaines ou d'une semaine plus cinq demi-vies de l'inducteur du CYP3A4, selon la durée la plus longue), le traitement par l'élacestrant doit être poursuivi sans augmentation de la dose.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'ORSERDU et d'inducteurs faibles du CYP3A4 (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge du patient. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (<i>classe A de Child-Pugh). </i>Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (<i>classe B de Child-Pugh</i>), la dose d'ORSERDU doit être réduite à 258 mg. L'élacestrant n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (<i>classe C de Child-Pugh</i>), par conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'élacestrant n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par
conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'ORSERDU chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés avant d'être avalés. Les patients doivent prendre leur dose d'ORSERDU à peu près à la même heure chaque jour. ORSERDU doit être pris au cours d'un repas léger. La prise avec des aliments peut également permettre de réduire les nausées et vomissements (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
ORSERDU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Compte tenu du mécanisme d'action de l'élacestrant et des données issues des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal, ORSERDU peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'élacestrant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). ORSERDU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par ORSERDU. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ORSERDU, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus et du risque d'avortement spontané.
Allaitement
On ne sait pas si l'élacestrant ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la fin du traitement.
Fertilité
Sur la base des données issues des études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3) et du fait de son mécanisme d'action, ORSERDU peut altérer la fertilité des femmes et des hommes aptes à concevoir.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'élacestrant, un dérivé du tétrahydronaphtalène, est un antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.
Effets pharmacodynamiques
L'élacestrant inhibe la croissance dépendante et non dépendante de l'estradiol des cellules du cancer du sein exprimant les récepteurs ERα, y compris dans des modèles porteurs de mutations du gène du récepteur 1 aux estrogènes (ESR1). L'élacestrant a montré une activité antitumorale puissante dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines ayant été exposés préalablement à plusieurs hormonothérapies et porteurs du gène ESR1 sauvage ou muté dans le domaine de liaison au ligand.
Chez les patients atteints d'un cancer du sein RE+ de stade avancé ayant reçu un nombre médian de 2,5 lignes d'hormonothérapies antérieures, traités par le dichlorhydrate d'élacestrant à la dose quotidienne de 400 mg (soit 345 mg d'élacestrant), la diminution médiane de la captation tumorale du 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) entre l'inclusion et le jour 14 était de 88,7 %, ce qui indique une diminution de la disponibilité des récepteurs aux estrogènes et de l'activité antitumorale mesurée par imagerie TEP-TDM au FES chez les patients ayant reçu une hormonothérapie antérieure.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'ORSERDU chez des patients atteints d'un cancer du sein RE+/HER2- de stade avancé après une hormonothérapie antérieure en association avec un inhibiteur de CDK 4/6 ont été évaluées dans l'étude RAD1901-308, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, qui visait à comparer ORSERDU au traitement standard (TS) (fulvestrant chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de l'aromatase en situation métastatique ou inhibiteur de l'aromatase chez les patients ayant reçu le fulvestrant en situation métastatique). Les patients éligibles étaient des femmes ménopausées et des hommes dont la maladie
avait rechuté ou progressé après au moins une et pas plus de deux lignes ligne d'hormonothérapie antérieure. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, présenter des lésions évaluables selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, c'est-à-dire une tumeur mesurable ou uniquement des métastases osseuses avec lésions évaluables. Les patients devaient avoir reçu préalablement une hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK 4/6 et pas plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique pour le cancer du sein métastatique. Les patients devaient être éligibles à une mono-hormonothérapie. Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques, une comorbidité cardiaque ou une insuffisance hépatique sévère étaient exclus.
Au total, 478 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne de 400 mg de dichlorhydrate d'élacestrant (345 mg d'élacestrant) par voie orale ou le traitement standard (TS) (239 patients traités par élacestrant et 239 recevant le TS). Parmi ces patients, 228 au total (47,7 %) étaient porteurs de mutations d'ESR1 à l'inclusion (115 patients traités par élacestrant et 113 patients recevant le TS). Parmi les 239 patients randomisés dans le bras de TS, 166 ont reçu le fulvestrant et 73 un inhibiteur de l'aromatase consistant en anastrozole, létrozole ou exémestane. La randomisation était stratifiée en fonction du statut mutationnel d'ESR1 (ESR1-mut ou ESR1-mut-nd [pas de mutations d'ESR1 détectées]), d'un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Le statut mutationnel d'ESR1 était déterminé par analyse de l'acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNtc) à l'aide du test Guardant360 CDx et était limité aux mutations faux-sens d'ESR1 au niveau du domaine de liaison du ligand (entre les codons 310 et 547).
L'âge médian des patients (ORSERDU contre traitement standard) à l'inclusion était de 63,0 ans (de 24 à 89 ans) contre 63,0 ans (de 32 à 83 ans) et 45,0 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans (43,5 contre 46,4 %). La majorité des patients étaient des femmes (97,5 % contre 99,6 %) et la majorité des patients étaient blancs (88,4 % contre 87,2 %) ; les autres patients étaient asiatiques (8,4 % contre 8,2 %), noirs ou afro-américains (2,6 % contre 4,1 %) et d'origine ethnique autre ou inconnue (0,5 % contre 0,5 %). L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (59,8 % contre 56,5 %) ou 1 (40,2 % contre 43,1 %) ou était > 1 (0 % contre 0,4 %). Les caractéristiques démographiques des patients présentant une tumeur avec mutation d'ESR1 étaient généralement représentatives de celles observées dans la population d'étude plus large. La durée médiane d'exposition à ORSERDU était de 2,8 mois (de 0,4 à 24,8 mois).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité de revue indépendant (CRI) chez l'ensemble des patients (incluant les patients porteurs de mutations d'ESR1), et chez les patients porteurs de mutations d'ESR1. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de SSP a été observé chez l'ensemble des patients, avec une SSP médiane de 2,79 mois dans le bras ORSERDU versus 1,91 mois dans le bras de traitement standard (hazard ratio [HR] = 0,70, IC à 95 % : 0,55 ; 0,88). Les résultats d'efficacité chez les patients porteurs de mutations d'ESR1 sont présentés dans le tableau 4 et la figure 1.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité chez les patients porteurs de mutations d'ESR1 (évaluée par un comité de revue indépendant)
| ORSERDU | Traitement Standard | |
| Survie sans progression (SSP) | N = 115 | N = 113 |
| Nombre d'événements de SSP, n (%) | 62 (53,9) | 78 (69,0) |
| SSP médiane, mois* (IC à 95 %) | 3,78 (2,17, 7,26) | 1,87 (1,87, 2,14) |
| Hazard ratio** (IC à 95 %) | 0,546 (0,387, 0,768) | |
| Valeur p (test du log-rank stratifié) | 0,0005 | |
| ORSERDU | Traitement Standard | |
| Survie globale (SG) | N = 115 | N = 113 |
| Nombre d'événements de SG, n (%) | 61 (53) | 60 (53,1) |
| SG médiane, mois* (IC à 95 %) | 24,18 (20,53, 28,71) | 23,49 (15,64, 29,90) |
| Hazard ratio** (IC à 95 %) | 0,903 (0,629, 1,298) | |
ESR1 = gène du récepteur 1 aux estrogènes ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.
* Estimation de Kaplan Meier ; IC à 95 % selon la méthode de Brookmeyer et Crowley utilisant une transformation linéaire.
** À partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction d'un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Dates de gel des données : 6 septembre 2021 pour l'analyse de la SSP et 2 septembre 2022 pour l'analyse de la SG.
Figure 1 : SSP chez les patients porteurs d'une mutation d'ESR1 (évaluée par un comité de revue des clichés d'imagerie soumis à l'insu)
1: ORSERDU 2: Traitement standard
Temps (mois)
1: ORSERDU
2: Traitement standard
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ORSERDU dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2).
Source : EMA
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