Quels sont les effets indésirables du oritavancine (phosphate) 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du oritavancine (phosphate) 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : abcès de membre, abcès sous-cutané, alanine aminotransférase augmentée, anomalie des explorations fonctionnelles hépatiques, anémie, aspartate aminotransférase augmentée, cellulite, constipation, céphalée, diarrhée, extravasation au site de perfusion, induration au site de perfusion, myalgie, nausée, phlébite au site de perfusion, prurit, prurit au site de perfusion, réaction au site de perfusion, sensation vertigineuse, tachycardie, urticaire, vomissement, éruption cutanée, éruption cutanée au site de perfusion, érythème au site de perfusion, œdème périphérique.

Quelles sont les indications du oritavancine (phosphate) 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les indications du oritavancine (phosphate) 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : infection cutanée bactérienne, infection des tissus mous.

Oritavancine (phosphate) 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
diphosphate d'oritavancine
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Posologie

Adultes

1 200 mg administrés en une dose unique par perfusion intraveineuse d'une durée de 3 heures.

Enfants et adolescents âgés de 3 mois à < 18 ans

15 mg/kg administrés en une dose unique par perfusion intraveineuse d'une durée de 3 heures (1 200 mg au maximum).

Se référer au Tableau 1 pour des exemples appropriés, et à la rubrique 6.6 pour plus d'informations.

Tableau 1 : Dose d'Oritavancine de 15 mg/kg de poids corporel : perfusion de 3 heures (concentration de 1,2 mg/mL)

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids du patient (kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose d'Oritavancine calculée (mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume total de perfusion (mL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume d'Oritavancine reconstituée (mL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume de G5 à ajouter à la poche de perfusion IV (mL)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">62,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">55</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">125</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">225</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">187,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">165</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">220</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">375</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">312,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">37,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">275</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">450</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">375</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">330</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">525</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">437,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">52,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">385</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">440</td> </tr> </table>

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique

5.2).

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

L'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'oritavancine (voir rubrique 5.2), cependant la prudence s'impose lors de la prescription d'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'oritavancine n'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe B selon la classification de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C selon la classification de Child-Pugh). Cependant, d'après les paramètres pharmacocinétiques, un impact sur l'exposition à l'oritavancine n'est pas attendu en cas d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise, même si des précautions doivent être prises lors de la prescription d'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'oritavancine chez les enfants âgés de moins de 3 mois n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse.

Il existe deux spécialités à base d'oritavancine (Tenkasi 400 mg et Tenkasi 1 200 mg) qui :

• Ont des présentations avec différents dosages d'oritavancine.

• Ont une durée de perfusion recommandée différente.

• Ont des instructions de préparation différentes, y compris des différences dans la reconstitution, la dilution et les solutés compatibles.

Respectez attentivement la posologie recommandée (voir rubrique 4.2) et les instructions de reconstitution et de dilution de Tenkasi 400 mg avant administration (voir rubrique 6.6).

Chacun des trois flacons de 400 mg doit d'abord être reconstitué avec 40 mL d'eau stérile pour préparations injectables (EPPI). Les solutions reconstituées doivent être prélevées et ajoutées à une poche de solution de glucose à 5 % (G5) pour perfusion intraveineuse de 1 000 mL pour une perfusion intraveineuse de 3 heures (voir rubrique 6.6).

Seul le G5 doit être utilisé pour la dilution. La solution de chlorure de sodium ne doit pas être utilisée

pour la dilution (voir rubrique 6.2)

Se référer à Tenkasi 1 200 mg pour des informations pertinentes sur l'autre spécialité à base d'oritavancine.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
Grossesse
Infection mixte

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'oritavancine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tenkasi pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec oritavancine.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'oritavancine dans le lait (pour précision voir rubrique 5.3). Il n'a pas été établi si l'oritavancine/ses métabolites est/sont excrété(e)(s) dans le lait humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir d'un traitement par Tenkasi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité causés par l'administration des plus fortes concentrations d'oritavancine. Toutefois, aucune donnée concernant l'effet de l'oritavancine sur la fertilité humaine n'est disponible.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, antibactériens du groupe des glycopeptides, Code ATC : J01XA05
Mécanisme d'action
L'oritavancine a trois mécanismes d'action : (i) inhibition de l'étape de transglycosylation (polymérisation) de la biosynthèse de la paroi cellulaire par fixation au peptide souche du précurseur du peptidoglycane ; (ii) inhibition de l'étape de transpeptidation (réticulation) de la synthèse de la paroi cellulaire par fixation aux segments de liaison des peptides ; et (iii) perturbation de l'intégrité de la membrane bactérienne, conduisant à la dépolarisation, à la perméabilisation et à la mort rapide des cellules.
Résistance
Les organismes à Gram négatif sont intrinsèquement résistants à tous les glycopeptides, dont l'oritavancine.
Une résistance à l'oritavancine a été observée in vitro dans des isolats de Staphylococcus aureus résistants à la vancomycine. Il n'est pas connu de résistance croisée entre l'oritavancine et les classes d'antibiotiques autres que les glycopeptides.
L'oritavancine exerce une activité in vitro réduite contre certains organismes à Gram positif du genre Lactobacillus, Leuconostoc et Pediococcus, qui sont intrinsèquement résistants aux glycopeptides.
Concentrations critiques
Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sont indiquées ci-dessous :
Tableau 4 : Critères d'interprétation de la sensibilité à l'oritavancine

Groupe d'organismes	Valeurs seuils de la CMI (mg/l)
Groupe d'organismes	S ≤	R >
Staphylococcus aureus	0,125	0,125
Streptococcus (groupes A, B, C, G)	0,25	0,25
Groupe de Streptocoques viridans (groupe S. anginosus uniquement)	0,25	0,25

S = Sensible, R = Résistant
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)
Le rapport entre l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'oritavancine pour la bactérie responsable de l'infection s'est avéré être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans le cadre d'essais cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, sensibles in vitro à l'oritavancine.
Bactéries à Gram positif :
● Staphylococcus aureus
● Streptococcus pyogenes
● Streptococcus agalactiae
● Streptococcus dysgalactiae
● Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
Activité antibactérienne sur d'autres bactéries considérées pertinentes
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que les études in vitro ont suggéré qu'elles devraient être sensibles à l'oritavancine en l'absence de mécanismes de résistance acquis :
∙ Streptocoques bêta-hémolytiques du Groupe G
∙ Clostridium perfringens
∙ Peptostreptococcus spp.
Population pédiatrique
Tenkasi a été évalué chez des enfants présentant une infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous dans le cadre d'un essai de Phase 1 ouvert et multicentrique, ayant inclus 38 patients âgés de 3 mois à < 18 ans qui ont reçu une dose d'oritavancine. Son objectif a été d'évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance d'une perfusion intraveineuse (IV) d'oritavancine chez des patients présentant une infection bactérienne à Gram positif suspectée ou confirmée recevant une antibiothérapie standard ou chez des patients recevant une antibioprophylaxie péri-opératoire. Le critère d'évaluation principal a été l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique au cours du temps (ASC) ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'évaluation de la sécurité et d'autres paramètres pharmacocinétiques.
L'Agence Européenne des Médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études avec Tenkasi dans la population pédiatrique âgée de 0 à < 3 mois dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

L'oritavancine présente une pharmacocinétique linéaire à une dose allant jusqu'à 1 200 mg. La concentration maximale moyenne ((±SD) de l'oritavancine (C_max) et l'ASC_0-72chez des patients présentant une IBAPTM recevant une dose unique de 1 200 mg d'oritavancine est respectivement de 112 (±34,5) μg/mL et de 1470 (±58) μg•h/mL.
Distribution
L'oritavancine se fixe à 85 % environ aux protéines plasmatiques humaines. D'après l'analyse PK de population, il est estimé que le volume de distribution total moyen est de l'ordre de 87,6 litres, ce qui indique que l'oritavancine est largement distribuée dans les tissus.
Les expositions (ASC_0-24) à l'oritavancine dans le liquide de bulles cutanées équivalaient à 20 % de celles dans le plasma après une seule dose de 800 mg administrée à des sujets sains.
Biotransformation
Aucun métabolite n'a été observé dans le plasma ou la bile de chiens ou de rats traités par l'oritavancine, respectivement. De plus, les études in vitro avec microsomes hépatiques humains ont indiqué que l'oritavancine n'est pas métabolisée.
Élimination
Aucune étude de bilan de masse n'a été réalisée chez l'Homme. Chez l'Homme, moins de 1 à 5 % de la dose a été retrouvé sous forme de substance active mère dans les selles et les urines respectivement après 2 semaines de recueil, indiquant que l'oratavancine est excrétée lentement sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination plasmatique terminale moyenne est de 245 heures (CV de 14,9 %), selon l'analyse PK de population de patients présentant une IBAPTM et ayant reçu une seule dose de 1 200 mg. La clairance totale moyenne dans la population est estimée à 0,445 l/h (CV de 27,2 %).
Dans une analyse PK de population, une relation entre la taille et la clairance a été identifiée, la clairance étant augmentée en même temps que la taille. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose en fonction de la taille.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'oritavancine a été étudiée dans des études de Phase 3 menées avec une seule dose chez des patients présentant une IBAPTM et ayant, une fonction rénale normale, CLCr ≥ 90 mL/min (n = 213), une insuffisance rénale légère, CLCr 60-89 mL/min (n = 59), une insuffisance rénale modérée, CLCr 30-59 mL/min (n = 22) et une insuffisance rénale sévère CLCr < 30 mL/min (n = 3). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l'insuffisance rénale n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucune étude dédiée n'a été menée chez des patients dialysés.
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée tandis que les données sur l'insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour recommander une adaptation posologique.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'oritavancine a été évaluée dans le cadre d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B selon la classification de Child-Pugh, n = 20), et comparée à celle de sujets sains (n = 20) appariés pour le genre, l'âge et le poids. Aucun changement significatif n'a été identifié au niveau de la pharmacocinétique de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.
Effets de l'âge, du poids, du genre et de l'origine ethnique.
L'analyse PK de population d'études de Phase 3 où il a été administré une seule dose à des patients
présentant une IBAPTM a indiqué que le genre, l'âge, le poids ou l'origine ethnique n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucun ajustement de la posologie n'est justifié dans ces sous-populations.
Population pédiatrique
Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une dose de 15 mg/kg produisait une ASC_0-₇₂moyenne dérivée du modèle, se situant dans l'intervalle cible des adultes (965-2095 μg-h/mL) pour tous les groupes pédiatriques simulés allant de l'âge de 3 mois à < 18 ans (se référer au Tableau 5).
Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de l'oritavancine dérivés du modèle [moyenne (ET)] pour les enfants et les adultes à partir d'une analyse pharmacocinétique de population

Population	ASC_0-72(μg•h/mL) Moyenne (SD)	C_max(μg/mL) Moyenne (SD)
Adultes	1530 (565)	138 (31.7)
12 à < 18 ans	2065.5 (408.23)	117.0 (25.09)
6 à < 12 ans	1766.9 (362.66)	107.4 (22.73)
2 à < 6 ans	1556.6 (319.32)	102.5 (21.11)
De 3 mois à < 2 ans	1456.6 (309.24)	103.0 (21.19)

Le principal effet toxicologique observé avec l'administration de l'oritavancine à des rats et des chiens était une accumulation dose-dépendante de granules éosinophiles dans les macrophages tissulaires, dont les hépatocytes, les cellules épithéliales corticales rénales, les cellules des surrénales et les macrophages du système réticulo-endothélial. L'apparition de granules éosinophiles ne s'est pas produite après l'administration d'une dose unique et, in vitro, n'a pas significativement affecté la fonction innée des macrophages à une dose unique intracellulaire de 1 200 mg.
Des augmentations modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement, du taux d'enzymes hépatiques (alanine transaminase et aspartate transaminase) ont été observées chez le rat et le chien. Les changements biochimiques associés à la fonction rénale, notamment une diminution de la densité urinaire et du pH, de légères augmentations de l'azote uréique sérique et des augmentations sporadiques de la créatinine, étaient présentes chez le rat ainsi que chez le chien après un traitement de deux semaines. Une hématopoïèse extra-médullaire a été observée dans la rate du rat.
Cette observation histopathologique était associée à une augmentation du volume ainsi qu'à une augmentation du poids de la rate. L'exposition chez le rat à la dose sans effet toxique observée (NOAEL) se situait autour de l'exposition observée chez l'homme (inferieur ou légèrement supérieur), selon l'ASC.
Des réactions de type histaminique liées à la perfusion se sont produites immédiatement ou juste après l'administration de l'oritavancine chez le rat et chez le chien. Ces réactions étaient associées à une mortalité à des posologies plus faibles chez les rats que chez les rates dans les études avec une administration unique. Cependant, cette différence liée au sexe n'a pas été observée dans d'autres espèces. Des études de 30 jours chez des rats et chiens nouveau-nés ont montré les mêmes effets sur les tissus que ceux observés chez les animaux adultes, dont une sensibilité aux réactions de type histaminique liées à la perfusion. La mortalité a été observée chez les rats nouveau-nés à des doses plus faibles que celles chez l'adulte.
L'oritavancine ne s'est pas révélée être génotoxique lors des études standard de génotoxicité in vitro et in vivo. Le potentiel cancérigène de l'oritavancine n'a pas été évalué.
Lors d'administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu'à 30 mg/kg, l'oritavancine n'a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction des rats et rates. Les études chez des rates et des lapines gravides n'ont identifié aucun effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon/du fœtus, la mise bas ou le développement post-natal. Il n'y a eu aucune preuve de transfert transplacentaire de l'oritavancine chez la rate gravide. L'exposition chez le rat à la NOAEL se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.
Après une seule perfusion intraveineuse chez des rates allaitantes, l'oritavancine radiomarquée^[14C]a été excrétée dans le lait et absorbée par les petits allaités.

Source : EMA

Effets indésirables

abcès de membre
abcès sous-cutané
alanine aminotransférase augmentée
anomalie des explorations fonctionnelles hépatiques
anémie
aspartate aminotransférase augmentée
cellulite
constipation
céphalée
diarrhée
extravasation au site de perfusion
induration au site de perfusion
myalgie
nausée
phlébite au site de perfusion
prurit
prurit au site de perfusion
réaction au site de perfusion
sensation vertigineuse
tachycardie
urticaire
vomissement
éruption cutanée
éruption cutanée au site de perfusion
érythème au site de perfusion
œdème périphérique

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

TENKASI 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Commercialisé

Source : BDPM

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