Oritavancine (phosphate) 1200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

L'oritavancine présente une pharmacocinétique linéaire à une dose allant jusqu'à 1 200 mg.
Les paramètres pharmacocinétiques moyens (±SD) des spécialités à base d'oritavancine (Tenkasi 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion et Tenkasi 1 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion) chez des patients présentant une IBAPTM après une dose unique de 1 200 mg sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (±SD) après une dose unique de 1 200 mg de Tenkasi 1 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion par perfusion intraveineuse sur 1 heure (N = 50) et Tenkasi 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion par perfusion intraveineuse sur 3 heures (N = 50) chez des patients présentant une IBAPTM

Paramètre pharmacocinétique	Tenkasi 1200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion (1 heure) Moyenne (± SD)	Tenkasi 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion (3 heures) Moyenne (± SD)
Cmax (μg/mL)	148 (±43.0)	112 (±34.5)
AUC0-72 (h•μg/mL)	1460 (±511)	1470 (±582)

C_max, concentration plasmatique maximale ; ASC_0-72, aire sous la courbe de la concentration plasmatique dutemps zéro à 72 heures ; SD, écart type.
Remarque : pour Tenkasi 400 mg, les données se réfèrent à l'administration de 3 flacons x 400 mg
Distribution
L'oritavancine se fixe à 85 % environ aux protéines plasmatiques humaines. D'après l'analyse PK de population, il est estimé que le volume de distribution total moyen est de l'ordre de 87,6 litres, ce qui indique que l'oritavancine est largement distribuée dans les tissus.
Les expositions (ASC_0-24) à l'oritavancine dans le liquide de bulles cutanées équivalaient à 20 % de celles dans le plasma après une seule dose de 800 mg administrée à des sujets sains.
Biotransformation
Aucun métabolite n'a été observé dans le plasma ou la bile de chiens ou de rats traités par l'oritavancine, respectivement. De plus, les études in vitro avec microsomes hépatiques humains ont indiqué que l'oritavancine n'est pas métabolisée.
Élimination
Aucune étude de bilan de masse n'a été réalisée chez l'Homme. Chez l'Homme, moins de 1 à 5 % de la dose a été retrouvé sous forme de substance active mère dans les selles et les urines respectivement après 2 semaines de recueil, indiquant que l'oratavancine est excrétée lentement sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination plasmatique terminale moyenne est de 245 heures (CV de 14,9 %), selon l'analyse PK de population de patients présentant une IBAPTM et ayant reçu une seule dose de 1 200 mg. La clairance totale moyenne dans la population est estimée à 0,445 l/h (CV de 27,2 %).
Dans une analyse PK de population, une relation entre la taille et la clairance a été identifiée, la clairance étant augmentée en même temps que la taille. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose en fonction de la taille.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'oritavancine a été étudiée dans des études de Phase 3 menées avec une seule dose chez des patients présentant une IBAPTM et ayant, une fonction rénale normale, CLCr ≥ 90 mL/min (n = 213), une insuffisance rénale légère, CLCr 60-89 mL/min (n = 59), une insuffisance rénale modérée, CLCr 30-59 mL/min (n = 22) et une insuffisance rénale sévère CLCr < 30 mL/min (n = 3). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l'insuffisance rénale n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucune étude dédiée n'a été menée chez des patients dialysés.
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée tandis que les données sur l'insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour recommander une adaptation posologique.
L'excipient hydroxypropylbétadex est excrété dans les urines. La clairance de l'hydroxypropylbétadex peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'oritavancine a été évaluée dans le cadre d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B selon la classification de Child-Pugh, n = 20), et comparée à celle de sujets sains (n = 20) appariés pour le genre, l'âge et le poids. Aucun changement significatif n'a été identifié au niveau de la pharmacocinétique de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.
Effets de l'âge, du poids, du genre et de l'origine ethnique.
L'analyse PK de population d'études de Phase 3 où il a été administré une seule dose à des patients présentant une IBAPTM a indiqué que le genre, l'âge, le poids ou l'origine ethnique n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucun ajustement de la posologie n'est justifié dans ces sous-populations.

Le principal effet toxicologique observé avec l'administration de l'oritavancine à des rats et des chiens
était une accumulation dose-dépendante de granules éosinophiles dans les macrophages tissulaires, dont les hépatocytes, les cellules épithéliales corticales rénales, les cellules des surrénales et les macrophages du système réticulo-endothélial. L'apparition de granules éosinophiles ne s'est pas produite après l'administration d'une dose unique et, in vitro, n'a pas significativement affecté la fonction innée des macrophages à une dose unique intracellulaire de 1 200 mg.
Des augmentations modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement, du taux d'enzymes hépatiques (alanine transaminase et aspartate transaminase) ont été observées chez le rat et le chien. Les changements biochimiques associés à la fonction rénale, notamment une diminution de la densité urinaire et du pH, de légères augmentations de l'azote uréique sérique et des augmentations sporadiques de la créatinine étaient présentes chez le rat ainsi que chez le chien après un traitement de deux semaines. Une dégénérescence vacuolaire tubulaire minimale réversible a également été observée dans les reins de rats, en raison d'un effet bien connu de l'hydroxypropylbétadex dans la formulation. Une hématopoïèse extra-médullaire a été observée dans la rate du rat.
Cette observation histopathologique était associée à une augmentation du volume ainsi qu'à une augmentation du poids de la rate. L'exposition chez le rat à la dose sans effet toxique observée (DSET) se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.
Des réactions de type histaminique liées à la perfusion se sont produites immédiatement ou juste après l'administration de l'oritavancine chez le rat et chez le chien. Ces réactions étaient associées à une mortalité à des posologies plus faibles chez les rats que chez les rates dans les études avec une administration unique. Cependant, cette différence liée au sexe n'a pas été observée dans d'autres espèces. Des études de 30 jours chez des rats et chiens nouveau-nés ont montré les mêmes effets sur les tissus que ceux observés chez les animaux adultes, dont une sensibilité aux réactions de type histaminique liées à la perfusion. La mortalité a été observée chez les rats nouveau-nés à des doses plus faibles que celles chez l'adulte.
L'oritavancine ne s'est pas révélée être génotoxique lors des études standard de génotoxicité in vitro et in vivo. Le potentiel cancérigène de l'oritavancine n'a pas été évalué.
Lors d'administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu'à 30 mg/kg, l'oritavancine n'a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction des rats et rates. Les études chez des rates et des lapines gravides n'ont identifié aucun effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon/du fœtus, la mise bas ou le développement post-natal. Il n'y a eu aucune preuve de transfert transplacentaire de l'oritavancine chez la rate gravide. L'exposition chez le rat à la DSET se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.
Après une seule perfusion intraveineuse chez des rates allaitantes, l'oritavancine radiomarquée^[14C] a été excrétée dans le lait et absorbée par les petits allaités.