Opdualag 240 mg/80 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux,
Code ATC : L01FY02.
Mécanisme d'action
Opdualag est une association à dose fixe de nivolumab, un inhibiteur anti-PD-1 (« programmed death-1 »), et de relatlimab, un inhibiteur anti-LAG-3 (« lymphocyte-activation gene-3 »).
La liaison des ligands PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 situé sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. La régulation à la hausse des
ligands PD-1 survient dans certaines tumeurs et la transmission du signal par cette voie peut contribuer à l'inhibition de la surveillance immunitaire des lymphocytes T actifs des tumeurs. Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 qui se lie au récepteur PD-1, bloque son interaction avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, et limite l'inhibition médiée par la voie PD-1 de la réponse immunitaire, y compris de la réponse immunitaire anti-tumorale. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
Le relatlimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 qui se lie au récepteur LAG-3, bloque son interaction avec ses ligands, y compris avec le MHC II, et limite l'inhibition médiée par la
voie LAG-3 de la réponse immunitaire. L'antagonisme de cette voie favorise la prolifération des lymphocytes T et la libération de cytokines.
L'association du nivolumab (anti-PD-1) et du relatlimab (anti-LAG-3) entraîne une activation accrue des lymphocytes T par rapport à l'activité des deux anticorps seuls. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le blocage de LAG-3 potentialise l'activité anti-tumorale du blocage de PD-1, inhibant ainsi la croissance de la tumeur et favorisant sa régression.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude de phase 2/3, randomisée, comparant le nivolumab en association avec le relatlimab versus le nivolumab seul chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique non précédemment traités (CA224047)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab en association avec le relatlimab dans le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique non précédemment traité ont été évaluées dans une étude de phase 2/3, randomisée, en double aveugle (CA224047). L'étude a inclus des patients dont l'indice de performance de l'ECOG était de 0 ou 1, et atteints d'un mélanome confirmé histologiquement de stade III (non résécable) ou IV selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^e édition. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur adjuvant ou néoadjuvant pour le mélanome (un traitement anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou BRAF-MEK était autorisé à condition qu'un délai minimum de 6 mois se soit écoulé entre la dernière dose du traitement et la date de la récidive ; un traitement par interféron était autorisé à condition qu'un délai minimum de 6 semaines se soit écoulé entre la dernière dose du traitement et la randomisation). Les patients présentant une maladie auto-immune active, des antécédents de myocardite, une augmentation des taux de troponine supérieure à 2 fois la LSN ou un indice de performance de l'ECOG ≥ 2, un contexte médical nécessitant un traitement systémique impliquant la prise de doses modérées à élevées de corticoïdes ou de médicaments immunosuppresseurs, un mélanome uvéal, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou non traitées, ont été exclus de l'étude (voir rubrique 4.4).
Un total de 714 patients ont été randomisés pour recevoir du nivolumab en association avec le relatlimab (n = 355) ou du nivolumab seul (n = 359). Les patients du bras traité par l'association ont reçu 480 mg de nivolumab/160 mg de relatlimab pendant 60 minutes, toutes les 4 semaines. Les patients du bras traité par nivolumab seul ont reçu 480 mg de nivolumab toutes les 4 semaines. La randomisation a été stratifiée par niveau d'expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1) à l'aide du test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, par niveau d'expression de LAG-3 (≥ 1 % versus < 1), tel que déterminé par un dosage LAG-3 IHC analytiquement validé, par statut de la mutation BRAF V600 et par stade métastatique tel que défini dans le système de classification de l'AJCC, 8^e édition (M0/M1a[0] versus M1a[1]). Les patients ont reçu le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 12 semaines après la randomisation puis toutes les 8 semaines durant les 52 premières semaines, et toutes les 12 semaines jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon la dernière occurrence. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité de revue centralisé indépendant en aveugle (RCIA). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse global (ORR), déterminés par RCIA. La hiérarchisation statistique des tests s'est établie comme suit : SSP suivie de la SG puis de l'ORR. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été évalués dans la population en intention de traiter (ITT). Aucun test formel de l'ORR n'a été effectué étant donné qu'une comparaison formelle de la SG n'était pas statistiquement significative.
Les caractéristiques de la population ITT à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (de 20 à 94 ans), dont 47 % ≥ 65 ans et 19 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (97 %) et de sexe masculin (58 %). L'indice de performance de l'ECOG à l'inclusion était de 0 (67 %) ou 1 (33 %). La majorité des patients étaient atteints d'une maladie de stade IV selon la classification de l'AJCC (92 %) ; 38,9 % étaient atteints d'une maladie classée M1c, 2,4 % étaient atteints d'une maladie classée M1d, 8,7 % avaient précédemment reçu des traitements systémiques et 36 % présentaient un taux de LDH de référence supérieur à la LSN lors de l'admission à l'étude. Trente-neuf pour cent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive, 75 % des patients présentaient une expression de LAG-3 ≥ 1 % et 41 % des patients présentaient une expression de PD-L1 ≥ 1 % sur la membrane de la cellule tumorale. Parmi les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 quantifiable, la répartition entre les deux groupes de traitement était équilibrée. Chez les patients présentant un niveau d'expression de PD-L1 inférieur à 1 %, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement comparables entre les bras de traitement.
Lors de l'analyse primaire de la population ITT, avec un suivi médian de 13,21 mois (de 0 à
33,1 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée, avec une SSP médiane de 10,12 mois dans le groupe traité par nivolumab en association avec le relatlimab, versus 4,63 mois dans le groupe traité par nivolumab seul (HR = 0,75 ; IC à 95 % : 0,62 ; 0,92 ; p = 0,0055). Lors de l'analyse finale prédéfinie de la SG dans la population ITT, avec un suivi médian de
19,3 mois, la SG n'a pas été significative sur le plan statistique (HR = 0,80 ; IC à 95 % : 0,64 ; 1,01).
Analyse de sous-groupes prédéfinis avec niveau d'expression de PD-L1 inférieur à 1 %
Les principaux résultats d'efficacité pour le sous-groupe de patients présentant un niveau d'expression tumorale de PD-L1 inférieur à 1 %, issus d'une analyse exploratoire avec un suivi médian de
17,78 mois (de 0,26 à 40,64 mois), sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité chez les patients dont le niveau d'expression de PD-L1 par les cellules tumorales est inférieur à 1 % (CA224047)
nivolumab + relatlimab nivolumab
(n = 209)
(n = 212)
Survie sans progression
Hazard ratio (IC à 95 %)^a 0,68 (0,53 ; 0,86)
Médiane en mois 6,7 3,0
(IC à 95 %) (4,7 ; 12,0) (2,8 ; 4,5)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 42,3 26,9
(35,1 ; 49,4) (20,9 ; 33,3)
Survie globale^b
Hazard ratio (IC à 95 %)^a 0,78 (0,59 ; 1,04)
Médiane en mois NA 27,0
(IC à 95 %) (27,4 ; NA) (17,1 ; NA)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois 73,9 67,4
(67,4 ; 79,4) (60,6 ; 73,3)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois 59,6 53,1
(52,2 ; 66,2) (45,8 ; 59,9)
Taux de réponse global (%) 36,4 24,1
(IC à 95 %) (29,8 ; 43,3) (18,5 ; 30,4)
Taux de réponse complète (%) 25 (12,0) 20 (9,4)
Taux de réponse partielle (%) 51 (24,4) 31 (14,6)
Taux de maladie stable (%) 41 (19,6) 31 (14,6)
^a Hazard ratio basé sur le modèle de risque proportionnel de Cox non stratifié.
^b Les résultats en matière de SG ne sont pas encore matures.
Durée médiane de suivi : 17,78 mois.
NA = non atteint.
Les courbes de Kaplan-Meier illustrant la SSP et la SG chez les patients présentant un niveau d'expression de PD-L1 par les cellules tumorales inférieur à 1 % sont présentées respectivement dans les Figures 1 et 2.
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant la SSP chez les patients présentant un niveau d'expression de PD-L1 par les cellules tumorales inférieur à 1 % (CA224047)
Survie sans progression évaluée par RCIA (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab/relatlimab
209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0
Nivolumab
212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0
 Nivolumab/relatlimab (événements : 124/209), médiane (IC à 95 %) : 6,67 mois (4,67 ; 11,99) - - -- - - Nivolumab (événements : 155/212), médiane (IC à 95 %) : 2,96 mois (2,79 ; 4,50)
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant la survie globale chez les patients présentant un niveau d'expression de PD-L1 par les cellules tumorales inférieur à 1 % (CA224047)
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab/relatlimab
209 195 177 164 147 128 114 98 85 83 80 68 29 6 0
Nivolumab
212 189 168 155 132 106 94 82 72 68 63 56 27 6 0
 Nivolumab/relatlimab (événements : 89/209), médiane (IC à 95 %) : n/a (27,43 ; n/a)
- - -- - - Nivolumab (événements : 104/212), médiane (IC à 95 %) : 27,04 mois (17,12 ; n/a)