Ontruzant 420 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Un test HER2 doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Ontruzant doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.
La formulation intraveineuse d'Ontruzant n'est pas destinée à l'administration par voie sous-cutanée et doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse.
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est Ontruzant (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).
<u>Posologie </u>
<i><u>Cancer du sein métastatique </u></i>
<i>Administration toutes les trois semaines </i>
La dose de charge recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.
<i>Administration hebdomadaire </i>
La dose de charge recommandée d'Ontruzant est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien hebdomadaire recommandée d'Ontruzant est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l'administration de la dose de charge.
<i>Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel </i>
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel était administré le jour suivant la première administration de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit RCP du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose de trastuzumab précédente avait été bien tolérée.
<i>Administration en association avec un inhibiteur de l'aromatase </i>
Dans l'étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration du trastuzumab et de l'anastrozole (pour la dose, voir le RCP de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).
<i><u>Cancer du sein précoce </u></i>
<i>Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines </i>
Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge recommandée d'Ontruzant est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée d'Ontruzant est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toute les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.
Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge recommandée d'Ontruzant est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg chaque semaine.
Voir la rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.
<i><u>Cancer gastrique métastatique </u></i>
<i>Administration toutes les trois semaines </i>
La dose de charge recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.
<u>Cancer du sein et cancer gastrique </u>
<i>Durée du traitement </i>
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique métastatique doivent être traités par Ontruzant jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein précoce doivent être traités par Ontruzant pendant une durée d'un an ou jusqu'à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée d'un an de traitement ; l'extension de la durée du traitement au-delà de 1 an dans le cancer du sein précoce n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
<i>Réductions de dose </i>
Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée lors des études cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des complications neutropéniques. Se reporter au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase pour des informations sur les réductions de dose ou les reports du traitement.
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée ou qu'elle s'est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Ontruzant doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
<i>Oubli de dose </i>
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée d'Ontruzant dans un délai d'une semaine ou moins, la dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les doses d'entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée d'Ontruzant dans un délai de plus d'une semaine, une nouvelle dose de charge d'Ontruzant doit être administrée dès que possible pendant environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines :
8 mg/kg). Les doses d'entretien suivantes d'Ontruzant (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
<i>Populations particulières </i>
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré d'effets de l'âge et de l'insuffisance rénale sur l'élimination du trastuzumab.
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Ontruzant dans la population pédiatrique.
<u>Mode d'administration </u>
Voie intraveineuse. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Ontruzant ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus. La perfusion intraveineuse d'Ontruzant doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un équipement d'urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes afin de détecter des symptômes tels que fièvre et frissons ou d'autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'interruption de la perfusion ou la diminution de la vitesse de perfusion peut aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.
Si la dose de charge a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.
Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse d'Ontruzant avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Pendant le traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitementCancer du sein
Dyspnée de repos
Grossesse
surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trastuzumab et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement
(voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le singe cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de la formulation intraveineuse de trastuzumab recommandée chez l'homme. Ces études n'ont pas révélé de signes d'altération de la fertilité ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'utilisation du trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus.
Depuis la commercialisation, des cas d'altération du développement et/ou de la fonction rénal(e) du fœtus avec oligohydroamnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant le trastuzumab. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse survenant durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. En cas d'administration du trastuzumab chez une femme enceinte ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement par le trastuzumab ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, une surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses
25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par le trastuzumab et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trastuzumab et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement
(voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le singe cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de la formulation intraveineuse de trastuzumab recommandée chez l'homme. Ces études n'ont pas révélé de signes d'altération de la fertilité ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'utilisation du trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus.
Depuis la commercialisation, des cas d'altération du développement et/ou de la fonction rénal(e) du fœtus avec oligohydroamnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant le trastuzumab. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse survenant durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. En cas d'administration du trastuzumab chez une femme enceinte ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement par le trastuzumab ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, une surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses
25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par le trastuzumab et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FD01
Ontruzant est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 % à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique utilisant l'immunohistochimie (IHC) et l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou l'hybridation in situ chromogénique (CISH) ont montré qu'il existe une large variation de la positivité HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'ICH et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez ceux dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une affinité et une sélectivité élevées au sous-domaine IV, une région juxtamembranaire du domaine extracellulaire du récepteur HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses qui surexpriment HER2 par rapport aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des blocs de tissu tumoral fixé (voir rubrique 4.4). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (hybridation in situ en fluorescence) ou par CISH (hybridation in situ chromogénique) sur des blocs de tissu tumoral fixé. Les patients pourront bénéficier du traitement par le trastuzumab s'ils présentent une forte surexpression de HER2 définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation des méthodes analytiques.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie est
présentée dans le tableau 2.
Tableau 2. Grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie
dans le cancer du sein
En général, le résultat FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est ≥ 2 ou s'il y a plus de
4 copies du gène HER2 par cellule tumorale s'il n'est pas utilisé de sonde témoin du chromosome 17.
En général, le résultat CISH est considéré comme positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se reporter aux notices des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations officielles concernant le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses ne doivent être réalisées que par des laboratoires utilisant des techniques de pointe appropriées et des méthodes validées. Ces méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression de HER2 et être capables de distinguer une surexpression de HER2 modérée (correspondant à 2+) d'une surexpression élevée (correspondant à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test. Dans le cas ou le statut d'amplification du gène HER2 est également nécessaire, une technologie SISH (hybridation in situ à l'argent) ou FISH (hybridation in situ en fluorescence) doit être utilisée. La technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes analytiques et l'obtention de résultats exacts et reproductibles, les tests HER2 doivent être réalisés par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se reporter à la notice des tests HER2 utilisés.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient soient IHC3+ soit FISH positives étaient définis comme HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients présentant les taux les plus élevés de surexpression de la protéine HER2, définis par un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC avec un résultat FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), il a été observé un niveau de concordance élevé (> 95 %) entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (ICH) sur des blocs de tissus tumoral fixé ; l'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ en utilisant soit la SISH soit la FISH sur des blocs de tissu tumoral fixé.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie est présentée dans le tableau 3 :
Tableau 3. Grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie dans le cancer gastrique
En général, le résultat SISH ou FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est ≥ 2.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2 et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion de 3 heures) avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot menée avec le docétaxel (100 mg/m2 en perfusion d'une heure) avec ou sans trastuzumab, 60 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu préalablement des anthracyclines en traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Cependant, l'association
de trastuzumab plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient ou non reçu préalablement un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 utilisée pour déterminer l'éligibilité des patients dans les études cliniques pivots du trastuzumab en monothérapie et du trastuzumab plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies de tumeurs mammaires utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin étaient utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les études cliniques, cette analyse était effectuée dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients classifiés 2+ ou 3+ étaient inclus, tandis que ceux qui avaient un marquage 0 ou 1+ étaient exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression classifiée 3+. Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques ont été supérieurs chez les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'étude pivot du docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (hybridation in situ en fluorescence) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité dans les études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4. Données d'efficacité dans les études cliniques en monothérapie et en association
TTP = time to progression (délai avant progression) ; « NE » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+.
2. Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+.
3. Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois.
Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique chez des patientes ménopausées porteuses de tumeurs surexprimant HER2 et positives pour les récepteurs hormonaux (c'est-à-dire récepteurs aux œstrogènes ER et/ou récepteurs à la progestérone PR). La survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole par rapport à l'anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association a amélioré : la réponse globale (16,5 % versus 6,7 %), le taux de bénéfice clinique (42,7 % versus 27,9 %), le délai avant progression (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La survie globale médiane a été prolongée de 4,6 mois chez les patientes du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Cependant, plus de la moitié des patientes du bras anastrozole seul ont permuté pour recevoir un traitement comportant le trastuzumab après la progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies dans les études cliniques non comparatives en
monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5. Données d'efficacité dans les études cliniques non comparatives en monothérapie et en association
TTP = time to progression (délai avant progression) ; « NE » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
2. Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
3. Étude BO15935.
4. Étude MO16419.
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association trastuzumab/paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p = 0,004). Chez les patients recevant le trastuzumab et le paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients traités par le paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique. En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques randomisées.
- L'étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant
1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du
sein précoce HER2 positif après chirurgie, chimiothérapie conventionnelle et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par le trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par le trastuzumab ont reçu une dose de
charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un an ou deux ans.
- Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée,
ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par le trastuzumab avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC).
En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle du trastuzumab à une chimiothérapie AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par le trastuzumab au docétaxel,
soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes présentant un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire, mais avec des facteurs de risque élevé (tumeur mesurant > 1 cm et négative pour les ER ou tumeur mesurant > 2 cm, quel que soit le statut pour les récepteurs hormonaux).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme soit avec atteinte ganglionnaire soit sans atteinte ganglionnaire (pN0) avec un risque élevé et au moins un des facteurs de risque suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire de 2 ou 3 ou âge
< 35 ans).
Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
* Le co-critère principal d'évaluation de la DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini. ** Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation au bras trastuzumab). *** Il y a une discordance dans la taille totale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients
ayant été randomisés après la date de gel des données pour l'analyse du suivi médian de 12 mois.
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil
statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison d'un an de traitement par le trastuzumab versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le risque relatif (RR) de
survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 ; 0,67]), ce qui se traduit par une
différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement d'un an par le trastuzumab est associé à une réduction du risque de 24 % par rapport à l'observation uniquement (RR = 0,76, IC à 95 % 0,67 ; 0,86). Cela se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 % points de pourcentage en faveur du traitement d'un an par le trastuzumab.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement d'un an RR de DFS dans la population en intention de traiter (ITT) avec un traitement de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 ; 1,13]) ; valeur de p = 0,90 et RR de SG = 0,98 (0,83 ; 1,15) ; valeur de p = 0,78. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de traitement de deux ans (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de traitement d'un an). Davantage de patients ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de traitement de deux ans (20,4 %) par rapport au bras de traitement d'un an (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide étaient administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à raison de 60 mg/m2, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ;
- cyclophosphamide intraveineux, à raison de 600 mg/m2 en 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, était administré de la façon suivante :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines ;
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC→PH.
Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment de l'analyse finale de la DFS*
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.
* Après une durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC→PH.
** La valeur de p pour la survie globale n'a pas atteint la limite statistique prédéfinie pour la comparaison AC→PH versus AC→P.
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le risque relatif se traduit en un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).
Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 à 3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) a reconfirmé l'ampleur du bénéfice observé dans l'analyse finale de la DFS. Malgré le cross-over au trastuzumab dans le bras de contrôle, l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à AC→P (RR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % 0,55 ; 0,74 ; valeur de p (test du log-rank) < 0,0001). À 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % 4,9 % ; 10,0 %).
Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8. Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.
Une analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (RR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 ; 0,69]) ont montré un bénéfice similaire en termes de DFS par rapport à l'analyse principale finale de la DFS, malgré les 24,8 % de patients du bras AC→P ayant permuté pour recevoir le trastuzumab. À 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 74,4 ; 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % par rapport au bras AC→P.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel était administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux – 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant) ;
ou
- docétaxel intraveineux – 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, administré
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant) ;
suivi par :
- carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min, administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes toutes les 3 semaines pour 6 cycles au total.
Le trastuzumab était administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis toutes les
trois semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH.
Tableau 9. Résumé des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Tableau 10. Résumé des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et à 4,6 points (85,5 % versus 80,9 % ) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport au bras AC→D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients du bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients du bras AC→DH (AC→TH) et 217/1 073 patients du bras AC→D (AC→T) avaient un indice de performance de Karnosfky ≤ 90 (80 ou 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (risque relatif = 1,16, IC à 95 % [0,73 ; 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) par rapport au bras AC→D (AC→T) ; risque relatif de 0,97, IC à 95 % [0,60 ; 1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) par rapport au bras AC→D).
De plus, une analyse exploratoire post hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG 006 en combinant les événements de survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11. Résultats de l'analyse exploratoire post hoc de l'analyse groupée des études
cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG 006 combinant les événements de survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab. IC = intervalle de confiance.
* Au moment de l'analyse finale de la DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 an dans le bras AC→P
et de 2,0 ans dans le bras AC→PH.
** La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8,3 ans (intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC→PH et de 7,9 ans (intervalle : 0,0-12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 ans dans les deux bras AC→D (intervalle : 0,0-12,6) et DCarbH (intervalle : 0,0-13,1) et était de 10,4 ans (intervalle : 0,0-12,7) dans le bras AC→DH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
À ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité du trastuzumab administré en association
avec une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a évalué l'efficacité clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie d'un traitement adjuvant
par le trastuzumab, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce localement avancé (stade III) ou inflammatoire non préalablement traité. Des patients ayant des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant par le trastuzumab, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de la dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de
chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :
• doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles, suivis de
• paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivis de :
• CMF à J1 et J8 toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivis après la chirurgie de
• cycles supplémentaires de trastuzumab en traitement adjuvant (pour terminer un an
de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12. Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
* Définie comme l'absence de tout cancer invasif dans le sein et les ganglions axillaires.
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique
L'étude de phase III ToGA (BO18255) randomisée en ouvert a évalué le trastuzumab en association avec une chimiothérapie versus chimiothérapie seule.
La chimiothérapie était administrée de la façon suivante :
- capécitabine - 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle) ;
ou
- 5-fluorouracile intraveineux - 800 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue pendant
5 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces traitements était administré avec :
- cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude BO18225
FP + H : fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab.
FP : fluoropyrimidine et cisplatine.
a Odds ratio.
Les patients recrutés pour l'étude étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif non préalablement traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement à visée curative. Le critère principal était la survie globale, définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement chimiothérapie plus trastuzumab. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes post hoc ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées présentant les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de
11,8 mois contre 16 mois, avec un risque relatif de 0,65 (IC à 95 % [0,51 ; 0,83]) pour le bras FP par rapport au bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, avec un risque relatif de 0,64 (IC à 95 % [0,51 ; 0,79]) pour le bras FP versus bras FP + H. Pour la survie globale, le risque relatif était de 0,75 (IC à 95 % 0,51 ; 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC à 95 % : [0,41 ; 0,81]) dans le groupe IHC3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupes de l'étude ToGA (BO18255), il n'a pas été observé de bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients ayant un indice de performance ECOG de 2 à l'inclusion [risque relatif de 0,96 (IC à 95 % : 0,51 ; 1,79)], une maladie non mesurable [risque relatif de 1,78 (IC à 95 % : 0,87 ; 3,66)] et une maladie localement avancée [risque relatif de 1,20 (IC à 95 % : 0,29 ; 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein et le cancer gastrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Ontruzant est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 % à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique utilisant l'immunohistochimie (IHC) et l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou l'hybridation in situ chromogénique (CISH) ont montré qu'il existe une large variation de la positivité HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'ICH et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez ceux dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une affinité et une sélectivité élevées au sous-domaine IV, une région juxtamembranaire du domaine extracellulaire du récepteur HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses qui surexpriment HER2 par rapport aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des blocs de tissu tumoral fixé (voir rubrique 4.4). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (hybridation in situ en fluorescence) ou par CISH (hybridation in situ chromogénique) sur des blocs de tissu tumoral fixé. Les patients pourront bénéficier du traitement par le trastuzumab s'ils présentent une forte surexpression de HER2 définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation des méthodes analytiques.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie est
présentée dans le tableau 2.
Tableau 2. Grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie
dans le cancer du sein
| Score | Marquage | Évaluation de la surexpression de HER2 |
| 0 | Pas de marquage ou marquage membranaire dans moins de 10 % des cellules tumorales. |
Négative |
| 1+ | Marquage membranaire faible ou à peine perceptible observé dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont marquées que sur une partie de leur membrane. |
Négative |
| 2+ | Marquage membranaire complet d'intensité faible à modérée observé dans plus de 10 % des cellules tumorales. |
Équivoque |
| 3+ | Marquage membranaire complet d'intensité forte observé dans plus de 10 % des cellules tumorales. |
Positive |
En général, le résultat FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est ≥ 2 ou s'il y a plus de
4 copies du gène HER2 par cellule tumorale s'il n'est pas utilisé de sonde témoin du chromosome 17.
En général, le résultat CISH est considéré comme positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se reporter aux notices des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations officielles concernant le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses ne doivent être réalisées que par des laboratoires utilisant des techniques de pointe appropriées et des méthodes validées. Ces méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression de HER2 et être capables de distinguer une surexpression de HER2 modérée (correspondant à 2+) d'une surexpression élevée (correspondant à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test. Dans le cas ou le statut d'amplification du gène HER2 est également nécessaire, une technologie SISH (hybridation in situ à l'argent) ou FISH (hybridation in situ en fluorescence) doit être utilisée. La technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes analytiques et l'obtention de résultats exacts et reproductibles, les tests HER2 doivent être réalisés par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se reporter à la notice des tests HER2 utilisés.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient soient IHC3+ soit FISH positives étaient définis comme HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients présentant les taux les plus élevés de surexpression de la protéine HER2, définis par un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC avec un résultat FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), il a été observé un niveau de concordance élevé (> 95 %) entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (ICH) sur des blocs de tissus tumoral fixé ; l'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ en utilisant soit la SISH soit la FISH sur des blocs de tissu tumoral fixé.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie est présentée dans le tableau 3 :
Tableau 3. Grille recommandée pour évaluer l'intensité du marquage par immunohistochimie dans le cancer gastrique
| Score | Pièce opératoire - Profil de marquage |
Échantillon de biopsie - Profil de marquage |
Évaluation de la surexpression de HER2 |
| 0 | Pas de marquage ou marquage membranaire dans < 10 % des cellules tumorales. |
Pas de réactivité ni de marquage membranaire dans des cellules tumorales. |
Négative |
| 1+ | Marquage membranaire faible/à peine perceptive dans ≥ 10 % des cellules tumorales ; les cellules ne sont marquées que sur une partie de leur membrane. |
Amas de cellules tumorales avec marquage membranaire faible/à peine perceptible quel que soit le pourcentage de cellules tumorales marquées. |
Négative |
| 2+ | Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité faible à modérée dans ≥ 10 % des cellules tumorales. |
Amas de cellules avec marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité faible à modérée, quel que soit le pourcentage de cellules tumorales marquées. |
Équivoque |
| 3+ | Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité forte dans ≥ 10 % des cellules tumorales. |
Amas de cellules avec marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral, d'intensité forte, quel que soit le pourcentage de cellules tumorales marquées. |
Positive |
En général, le résultat SISH ou FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est ≥ 2.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2 et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion de 3 heures) avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot menée avec le docétaxel (100 mg/m2 en perfusion d'une heure) avec ou sans trastuzumab, 60 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu préalablement des anthracyclines en traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Cependant, l'association
de trastuzumab plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient ou non reçu préalablement un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 utilisée pour déterminer l'éligibilité des patients dans les études cliniques pivots du trastuzumab en monothérapie et du trastuzumab plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies de tumeurs mammaires utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin étaient utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les études cliniques, cette analyse était effectuée dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients classifiés 2+ ou 3+ étaient inclus, tandis que ceux qui avaient un marquage 0 ou 1+ étaient exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression classifiée 3+. Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques ont été supérieurs chez les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'étude pivot du docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (hybridation in situ en fluorescence) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité dans les études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4. Données d'efficacité dans les études cliniques en monothérapie et en association
| Paramètre | Monothérapie | Traitement en association | |||
| Trastuzumab1 N = 172 |
Trastuzumab plus paclitaxel2 N = 68 |
Paclitaxel2 N = 77 |
Trastuzumab plus docétaxel3 N = 92 |
Docétaxel3 N = 94 |
|
| Taux de réponse (IC à 95 %) |
18 % (13 ; 25) |
49 % (36 ; 61) |
17 % (9 ; 27) |
61 % (50 ; 71) |
34 % (25 ; 45) |
| Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95 %) |
9,1 (5,6 ; 10,3) |
8,3 (7,3 ; 8,8) |
4,6 (3,7 ; 7,4) |
11,7 (9,3 ; 15,0) |
5,7 (4,6 ; 7,6) |
| TTP médian (mois) (IC à 95 %) |
3,2 (2,6 ; 3,5) |
7,1 (6,2 ; 12,0) |
3,0 (2,0 ; 4,4) |
11,7 (9,2 ; 13,5) |
6,1 (5,4 ; 7,2) |
| Durée médiane de survie (mois) (IC à 95 %) |
16,4 (12,3 ; NE) |
24,8 (18,6 ; 33,7) |
17,9 (11,2 ; 23,8) |
31,2 (27,3 ; 40,8) |
22,74 (19,1 ; 30,8) |
TTP = time to progression (délai avant progression) ; « NE » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+.
2. Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+.
3. Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois.
Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique chez des patientes ménopausées porteuses de tumeurs surexprimant HER2 et positives pour les récepteurs hormonaux (c'est-à-dire récepteurs aux œstrogènes ER et/ou récepteurs à la progestérone PR). La survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole par rapport à l'anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association a amélioré : la réponse globale (16,5 % versus 6,7 %), le taux de bénéfice clinique (42,7 % versus 27,9 %), le délai avant progression (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La survie globale médiane a été prolongée de 4,6 mois chez les patientes du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Cependant, plus de la moitié des patientes du bras anastrozole seul ont permuté pour recevoir un traitement comportant le trastuzumab après la progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies dans les études cliniques non comparatives en
monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5. Données d'efficacité dans les études cliniques non comparatives en monothérapie et en association
| Paramètre | Monothérapie | Traitement en association | ||
| Trastuzumab1 N = 105 |
Trastuzumab2 N = 72 |
Trastuzumab plus paclitaxel3 N = 32 |
Trastuzumab plus docétaxel4 N = 110 |
|
| Taux de réponse (IC à 95 %) |
24 % (15 ; 35) | 27 % (14 ; 43) | 59 % (41 ; 76) | 73 % (63 ; 81) |
| Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95 % -) |
10,1 (2,8 ; 35,6) | 7,9 (2,1 ; 18,8) | 10,5 (1,8 ; 21) | 13,4 (2,1 ; 55,1) |
| TTP médian (mois) (IC à 95 %) |
3,4 (2,8 ; 4,1) | 7,7 (4,2 ; 8,3) | 12,2 (6,2 ; NE) | 13,6 (11 ; 16) |
| Durée médiane de survie (mois) (IC à 95 %) |
NE | NE | NE | 47,3 (32 ; NE) |
TTP = time to progression (délai avant progression) ; « NE » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
2. Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.
3. Étude BO15935.
4. Étude MO16419.
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association trastuzumab/paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p = 0,004). Chez les patients recevant le trastuzumab et le paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients traités par le paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique. En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques randomisées.
- L'étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant
1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du
sein précoce HER2 positif après chirurgie, chimiothérapie conventionnelle et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par le trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par le trastuzumab ont reçu une dose de
charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un an ou deux ans.
- Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée,
ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par le trastuzumab avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC).
En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle du trastuzumab à une chimiothérapie AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par le trastuzumab au docétaxel,
soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes présentant un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire, mais avec des facteurs de risque élevé (tumeur mesurant > 1 cm et négative pour les ER ou tumeur mesurant > 2 cm, quel que soit le statut pour les récepteurs hormonaux).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme soit avec atteinte ganglionnaire soit sans atteinte ganglionnaire (pN0) avec un risque élevé et au moins un des facteurs de risque suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire de 2 ou 3 ou âge
< 35 ans).
Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
| Suivi médian de 12 mois* |
Suivi médian de 8 ans** |
|||
| Paramètre | Observation N = 1 693 |
Trastuzumab 1 an N = 1 693 |
Observation N = 1 697*** |
Trastuzumab 1 an N = 1 702*** |
| Survie sans maladie (disease-free survival - DFS) |
||||
| - Nombre de patients avec événement |
219 (12,9 %) | 127 (7,5 %) | 570 (33,6 %) | 471 (27,7 %) |
| - Nombre de patients sans événement |
1 474 (87,1 %) | 1 566 (92,5 %) | 1 127 (66,4 %) | 1 231 (72,3 %) |
| Valeur de p versus observation | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Risque relatif versus observation | 0,54 | 0,76 | ||
| Survie sans récidive (recurrence-free survival - RFS) |
||||
| - Nombre de patients avec événement |
208 (12,3 %) | 113 (6,7 %) | 506 (29,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - Nombre de patients sans événement |
1 485 (87,7 %) | 1 580 (93,3 %) | 1 191 (70,2 %) | 1 303 (76,6 %) |
| Valeur de p versus observation | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Risque relatif versus observation | 0,51 | 0,73 | ||
| Survie sans maladie à distance (distant disease-free survival - DDFS) |
||||
| - Nombre de patients avec événement |
184 (10,9 %) | 99 (5,8 %) | 488 (28,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - Nombre de patients sans événement |
1 508 (89,1 %) | 1 594 (94,6 %) | 1 209 (71,2 %) | 1 303 (76,6 %) |
| Valeur de p versus observation | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Risque relatif versus observation | 0,50 | 0,76 | ||
| Suivi médian de 12 mois* |
Suivi médian de 8 ans** |
|||
| Paramètre | Observation N = 1 693 |
Trastuzumab 1 an N = 1 693 |
Observation N = 1 697*** |
Trastuzumab 1 an N = 1 702*** |
| Survie globale (décès) | ||||
| - Nombre de patients avec événement |
40 (2,4 %) | 31 (1,8 %) | 350 (20,6 %) | 278 (16,3 %) |
| - Nombre de patients sans événement |
1 653 (97,6 %) | 1 662 (98,2 %) | 1 347 (79,4 %) | 1 424 (83,7 %) |
| Valeur de p versus observation | 0,24 | 0,0005 | ||
| Risque relatif versus observation | 0,75 | 0,76 | ||
* Le co-critère principal d'évaluation de la DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini. ** Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation au bras trastuzumab). *** Il y a une discordance dans la taille totale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients
ayant été randomisés après la date de gel des données pour l'analyse du suivi médian de 12 mois.
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil
statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison d'un an de traitement par le trastuzumab versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le risque relatif (RR) de
survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 ; 0,67]), ce qui se traduit par une
différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement d'un an par le trastuzumab est associé à une réduction du risque de 24 % par rapport à l'observation uniquement (RR = 0,76, IC à 95 % 0,67 ; 0,86). Cela se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 % points de pourcentage en faveur du traitement d'un an par le trastuzumab.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement d'un an RR de DFS dans la population en intention de traiter (ITT) avec un traitement de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 ; 1,13]) ; valeur de p = 0,90 et RR de SG = 0,98 (0,83 ; 1,15) ; valeur de p = 0,78. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de traitement de deux ans (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de traitement d'un an). Davantage de patients ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de traitement de deux ans (20,4 %) par rapport au bras de traitement d'un an (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide étaient administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à raison de 60 mg/m2, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ;
- cyclophosphamide intraveineux, à raison de 600 mg/m2 en 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, était administré de la façon suivante :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines ;
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC→PH.
Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment de l'analyse finale de la DFS*
| Paramètre | AC→P (N = 1 679) |
AC→PH (N = 1 672) |
Risque relatif versus AC→P (IC à 95 %) Valeur de p |
| Survie sans maladie (disease-free survival - DFS) Nombre de patients avec événement (%) |
261 (15,5) | 133 (8,0) | 0,48 (0,39 ; 0,59) p < 0,0001 |
| Récidive à distance Nombre de patients avec événement |
193 (11,5) | 96 (5,7) | 0,47 (0,37 ; 0,60) p < 0,0001 |
| Décès (événements de SG) : Nombre de patients avec événement |
92 (5,5) | 62 (3,7) | 0,67 (0,48 ; 0,92) p = 0,014** |
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.
* Après une durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC→PH.
** La valeur de p pour la survie globale n'a pas atteint la limite statistique prédéfinie pour la comparaison AC→PH versus AC→P.
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le risque relatif se traduit en un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).
Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 à 3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) a reconfirmé l'ampleur du bénéfice observé dans l'analyse finale de la DFS. Malgré le cross-over au trastuzumab dans le bras de contrôle, l'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout du trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à AC→P (RR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % 0,55 ; 0,74 ; valeur de p (test du log-rank) < 0,0001). À 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % 4,9 % ; 10,0 %).
Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8. Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831
| Paramètre | AC→P (N = 2 032) |
AC→PH (N = 2 031) |
Valeur de p versus AC→P |
Risque relatif versus AC→P (IC à 95 %) |
| Décès (événements de SG) : Nombre de patients avec événement (%) |
418 (20,6 %) | 289 (14,2 %) | < 0,0001 | 0,64 (0,55 ; 0,74) |
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab.
Une analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (RR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 ; 0,69]) ont montré un bénéfice similaire en termes de DFS par rapport à l'analyse principale finale de la DFS, malgré les 24,8 % de patients du bras AC→P ayant permuté pour recevoir le trastuzumab. À 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 74,4 ; 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % par rapport au bras AC→P.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel était administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux – 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant) ;
ou
- docétaxel intraveineux – 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, administré
toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant) ;
suivi par :
- carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min, administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes toutes les 3 semaines pour 6 cycles au total.
Le trastuzumab était administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis toutes les
trois semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH.
Tableau 9. Résumé des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
| Paramètre | AC→D (n = 1 073) |
AC→DH (n = 1 074) |
Risque relatif versus AC→D (IC à 95 %) Valeur de p |
| Survie sans maladie (disease-free survival - DFS) Nombre de patients avec événement |
195 | 134 | 0,61 (0,49 ; 0,77) p < 0,0001 |
| Récidive à distance Nombre de patients avec événement |
144 | 95 | 0,59 (0,46 ; 0,77) p < 0,0001 |
| Décès (événements de SG) : Nombre de patients avec événement |
80 | 49 | 0,58 (0,40 ; 0,83) p = 0,0024 |
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Tableau 10. Résumé des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
| Paramètre | AC→D (n = 1 073) |
DCarbH (n = 1 074) |
Risque relatif versus AC→D (IC à 95 %) |
| Survie sans maladie (disease-free survival - DFS) Nombre de patients avec événement |
195 | 145 | 0,67 (0,54 ; 0,83) p = 0,0003 |
| Récidive à distance Nombre de patients avec événement |
144 | 103 | 0,65 (0,50 ; 0,84) p = 0,0008 |
| Décès (événements de SG) : Nombre de patients avec événement |
80 | 56 | 0,66 (0,47 ; 0,93) p = 0,0182 |
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et à 4,6 points (85,5 % versus 80,9 % ) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport au bras AC→D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients du bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients du bras AC→DH (AC→TH) et 217/1 073 patients du bras AC→D (AC→T) avaient un indice de performance de Karnosfky ≤ 90 (80 ou 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (risque relatif = 1,16, IC à 95 % [0,73 ; 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) par rapport au bras AC→D (AC→T) ; risque relatif de 0,97, IC à 95 % [0,60 ; 1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) par rapport au bras AC→D).
De plus, une analyse exploratoire post hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG 006 en combinant les événements de survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11. Résultats de l'analyse exploratoire post hoc de l'analyse groupée des études
cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG 006 combinant les événements de survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques
| AC→PH (versus AC→P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831)* |
AC→DH (versus AC→D) (BCIRG 006) |
DCarbH (versus AC→D) (BCIRG 006) |
|
| Analyse d'efficacité principale Risques relatifs de DFS (IC à 95 %) Valeur de p |
0,48 (0,39 ; 0,59) p < 0,0001 |
0,61 (0,49 ; 0,77) p < 0,0001 |
0,67 (0,54 ; 0,83) p = 0,0003 |
| Analyse d'efficacité avec un suivi à long terme** Risques relatifs de DFS (IC à 95 %) Valeur de p |
0,61 (0,54 ; 0,69) p < 0,0001 |
0,72 (0,61 ; 0,85) p < 0,0001 |
0,77 (0,65 ; 0,90) p = 0,0011 |
| Analyse exploratoire post hoc de la survie sans maladie (DFS) et des événements cardiaques symptomatiques Suivi à long terme** Risques relatifs (IC à 95 %) |
0,67 (0,60 ; 0,75) |
0,77 (0,66 ; 0,90) |
0,77 (0,66 ; 0,90) |
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab. IC = intervalle de confiance.
* Au moment de l'analyse finale de la DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 an dans le bras AC→P
et de 2,0 ans dans le bras AC→PH.
** La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8,3 ans (intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC→PH et de 7,9 ans (intervalle : 0,0-12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 ans dans les deux bras AC→D (intervalle : 0,0-12,6) et DCarbH (intervalle : 0,0-13,1) et était de 10,4 ans (intervalle : 0,0-12,7) dans le bras AC→DH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
À ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité du trastuzumab administré en association
avec une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a évalué l'efficacité clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie d'un traitement adjuvant
par le trastuzumab, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce localement avancé (stade III) ou inflammatoire non préalablement traité. Des patients ayant des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant par le trastuzumab, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de la dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de
chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :
• doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles, suivis de
• paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivis de :
• CMF à J1 et J8 toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivis après la chirurgie de
• cycles supplémentaires de trastuzumab en traitement adjuvant (pour terminer un an
de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12. Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
| Paramètre | Chimiothérapie + trastuzumab (n = 115) |
Chimiothérapie seule (n = 116) |
|
| Survie sans événement Nombre de patients avec événement |
46 | 59 | Risque relatif (IC à 95 %) 0,65 (0,44 ; 0,96) p = 0,0275 |
| Total des réponses histologiques complètes* (IC à 95 %) Survie globale Nombre de patients avec événement |
40 % (31,0 ; 49,6) 22 |
20,7 % (13,7 ; 29,2) 33 |
p = 0,0014 Risque relatif (IC à 95 %) 0,59 (0,35 ; 1,02) p = 0,0555 |
* Définie comme l'absence de tout cancer invasif dans le sein et les ganglions axillaires.
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique
L'étude de phase III ToGA (BO18255) randomisée en ouvert a évalué le trastuzumab en association avec une chimiothérapie versus chimiothérapie seule.
La chimiothérapie était administrée de la façon suivante :
- capécitabine - 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle) ;
ou
- 5-fluorouracile intraveineux - 800 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue pendant
5 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces traitements était administré avec :
- cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude BO18225
| Paramètre | FP N = 290 |
FP + H N = 294 |
RR (IC à 95 %) | Valeur de p |
| Survie globale, médiane en mois | 11,1 | 13,8 | 0,74 (0,60 ; 0,91) | 0,0046 |
| Survie sans progression, médiane en mois |
5,5 | 6,7 | 0,71 (0,59 ; 0,85) | 0,0002 |
| Délai de progression de la maladie, médiane en mois |
5,6 | 7,1 | 0,70 (0,58 ; 0,85) | 0,0003 |
| Taux de réponse globale, % | 34,5 % | 47,3 % | 1,70a (1,22 ; 2,38) | 0,0017 |
| Durée de la réponse, médiane en mois |
4,8 | 6,9 | 0,54 (0,40 ; 0,73) | < 0,0001 |
FP + H : fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab.
FP : fluoropyrimidine et cisplatine.
a Odds ratio.
Les patients recrutés pour l'étude étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif non préalablement traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement à visée curative. Le critère principal était la survie globale, définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement chimiothérapie plus trastuzumab. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes post hoc ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées présentant les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de
11,8 mois contre 16 mois, avec un risque relatif de 0,65 (IC à 95 % [0,51 ; 0,83]) pour le bras FP par rapport au bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, avec un risque relatif de 0,64 (IC à 95 % [0,51 ; 0,79]) pour le bras FP versus bras FP + H. Pour la survie globale, le risque relatif était de 0,75 (IC à 95 % 0,51 ; 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC à 95 % : [0,41 ; 0,81]) dans le groupe IHC3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupes de l'étude ToGA (BO18255), il n'a pas été observé de bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients ayant un indice de performance ECOG de 2 à l'inclusion [risque relatif de 0,96 (IC à 95 % : 0,51 ; 1,79)], une maladie non mesurable [risque relatif de 1,78 (IC à 95 % : 0,87 ; 3,66)] et une maladie localement avancée [risque relatif de 1,20 (IC à 95 % : 0,29 ; 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein et le cancer gastrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anorexie
anémie
arthralgie
arythmie
asthénie
augmentation de la pression artérielle
augmentation du larmoiement
bouffée de chaleur
conjonctivite
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de la fraction d'éjection
diminution de la numération leucocytaire
diminution de la pression artérielle
douleur
douleur abdominale
douleur thoracique
dysgueusie
dyspepsie
dyspnée
fatigue
flutter cardiaque
frisson
infection
insomnie
leucopénie
mucite
myalgie
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
onychopathie
paresthésie
perte de poids
rash
rhinopharyngite
rhinorrhée
réaction liée à la perfusion
sensation vertigineuse
stomatite
tension musculaire
thrombopénie
toux
tremblement
vomissement
épistaxis
érythrodysesthésie palmo-plantaire
érythème
état fébrile
état pseudogrippal
œdème facial
œdème labial
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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