Ontozry 100 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC: N03AX25.
Mécanisme d'action
Le cénobamate est une petite molécule avec un double mécanisme d'action. C'est un modulateur allostérique positif de sous-types du canal ionique de l'acide γ-aminobutyrique (GABA_A), qui ne se lie pas au site de liaison des benzodiazépines. Le cénobamate réduit les décharges neuronales répétitives en améliorant l'inactivation des canaux sodiques et en inhibant la persistance du courant sodique. Le mécanisme d'action précis par lequel le cénobamate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients présentant des crises d'épilepsie focales est inconnu.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude contrôlée évaluant l'effet du cénobamate versus placebo sur l'intervalle chez des volontaires sains, un raccourcissement dose-dépendant de l'intervalle QTcF a été observé avec le cénobamate. L'intervalle ΔΔQTcF moyen est de -10,8 ms [IC: -13,4, -8,2] pour 200 mg une fois par jour et de -18,4 ms [IC: -21,5, -15,2] pour 500 mg une fois par jour (1,25 fois la posologie maximale recommandée). Aucune réduction de l'intervalle QTc en dessous de 340 ms n'a été observée (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du cénobamate comme traitement adjuvant dans les crises d'épilepsie partielles a été étudiée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, chez des patients adultes dont l'épilepsie partielle n'était pas correctement contrôlée par les traitements antiépileptiques antérieurs. Les patients ont été traités par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants, maintenus à posologie stable au cours de l'étude en double aveugle. La dose quotidienne de cénobamate était de 100 à 400 mg/jour.
L'étude comportait une période initiale de 8 semaines, pendant laquelle les patients devaient présenter au moins 3 ou 4 crises épileptiques partielles sur 28 jours et aucune période sans crise dépassant 3 à 4 semaines, suivie d'une période de traitement de 18 semaines dont 12 semaines à dose fixe. Les médicaments antiépileptiques les plus fréquemment pris en début d'étude étaient le lévétiracétam, la lamotrigine, la carbamazépine et le lacosamide. Tous les sujets ayant intégré l'étude ont continué à présenter des crises, bien qu'une majorité avait déjà reçu 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Plus de 80 % des patients prenaient deux médicaments antiépileptiques concomitants ou plus au moment de l'inclusion dans l'étude. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.
L'étude a comparé des doses de cénobamate de 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour à un placebo, en plus du traitement de fond. Les sujets recevaient un traitement de fond à dose stable composé d'un à trois médicaments antiépileptiques. Les patients ont débuté le traitement à une dose quotidienne de 50 mg, laquelle a été ensuite augmentée de 50 mg/jour chaque semaine jusqu'à atteindre 200 mg/jour, puis de 100 mg/jour chaque semaine chez les sujets randomisés à 400 mg/jour.
Le tableau 3 montre la proportion de patients qui présentaient une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises par rapport aux données initiales.
Tableau 3 : Proportion de patients présentant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises dans l'étude C017

Étude	Traitement de fond et placebo	Traitement de fond et cénobamate
		100 mg/jour	200 mg/jour	400 mg/jour
Étude C017
	n=102	n=102	n=98	n=95
Taux de répondeurs à 50 %1	26 (25,5 %)	41 (40,2 %)	55 (56,1 %)	61 (64,2 %)
Différence cénobamate - placebo		14,7 % (p = 0,036)	30,6 % (p < 0,001)	38,7 % (p < 0,001)

¹Plus de 12 semaines de traitement en double aveugle, à dose fixe
La figure 1 présente le pourcentage de patients par catégorie de réponse aux crises durant la phase d'entretien avec des critères de réponse de plus en plus stricts.
Figure 1 : Distribution cumulée de la réduction des crises par rapport à la valeur initiale pendant la phase d'entretien de 12 semaines
Dans l'étude, 4 patients sur 102 (3,9 %) dans le groupe cénobamate 100 mg/jour, 11 patients sur 98 (11,2 %) dans le groupe cénobamate 200 mg/jour, 20 patients sur 95 (21,1 %) dans le groupe cénobamate 400 mg/jour et 1 patient sur 102 (1 %) dans le groupe placebo étaient libres de crise (100 % de réduction des crises) pendant la phase d'entretien de 12 semaines. Des réponses semblables ont été observées dans les sous-populations dont la fréquence de crises était supérieure ou inférieure à la médiane ainsi que dont la durée de maladie était supérieure ou inférieure à la médiane.
Étude en ouvert à long terme
La majorité des sujets ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert de l'étude 1 (98,9 %). 80 % des sujets ont poursuivi l'étude pendant au moins 12 mois et 58 % pendant au moins 60 mois. Des données supplémentaires sur la fréquence des crises ont été recueillies et étaient cohérentes avec les
Pourcentage de réduction par rapport à la valeur initiale
Valeurs p pour les répondeurs à ≥ 50 %, ≥ 75 % ≥ 90 % et = 100 % pour comparaison par paires de chaque dose de cénobamate au placebo, par un test exact de Fisher.
*** valeur p ≤ 0,001
** valeur p = 0,002
* valeur p = 0,036
Cénobamate 400 mg/j (N = 95)
Cénobamate 200 mg/j (N = 98)
Cénobamate 100 mg/j (N = 102)
Placebo (N = 102)
80 %
60 %
40 %
20 %
0 %
0 % 25 % 50 % 75 % 90 % 100 % 25,5 %
56,1 %
40,2 %
64,2 %
28,4 %
9,8 %
16,7 % 21,1 % 28,6 %
45,3 %
11,2 %
3,9 % 1,0 % 17,3 %
8,8 %
2,9 %
résultats de l'étude initiale en double aveugle.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ontozry dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'épilepsie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).