Oncovin 1 mg, solution injectable

Après administration orale, la vincristine n'est pratiquement pas absorbée. Dès les premières minutes qui suivent une injection intraveineuse, seules de faibles concentrations de la dose de vincristine administrée sont détectables dans le plasma. Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90 % du médicament sont distribués dans les tissus.

Après injection intraveineuse de vincristine, la cinétique plasmatique est triphasique. Les demi-vies initiale, intermédiaire et terminale sont respectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de 19 à 155 heures).

Après injection intraveineuse, seules des concentrations très faibles, inefficaces au plan thérapeutique, sont détectables dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison de la vincristine aux protéines plasmatiques est de 44 %. L'élimination de la vincristine est essentiellement biliaire, à hauteur de 80 % environ. Au maximum 20 % de la dose injectée sont excrétés dans les urines en 24 heures sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

Toxicité aiguë

DL50 en mg/kg de poids corporel

<table> <tbody><tr> <td> Espèce animale </td> <td colspan="2"> Voie d'administration </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> intrapéritonéale </td> <td> Intraveineuse </td> </tr> <tr> <td> Souris </td> <td> 4,7-5,2 </td> <td> 2,1-3,0 </td> </tr> <tr> <td> Rat </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,0-1,3 </td> </tr> </tbody></table>

Les effets toxiques ont été une faiblesse musculaire et une paralysie de l'arrière-train chez la souris, une diarrhée, une anorexie, une inactivité locomotrice, une diurèse, une perte de poids et une dyspnée chez le rat.

Une dose intraveineuse unique de 1 mg/kg de poids corporel a été tolérée chez le singe, essentiellement sans symptômes. Huit jours après une injection intraveineuse de 2 mg/kg de poids corporel, une leucopénie et une thrombocytopénie se sont produites. Un singe mâle est mort 30 heures après une injection intraveineuse de 4 mg/kg de poids corporel. Les observations histopathologiques ont révélé des effets cytotoxiques sévères sur les lignées granulocytaires et érythrocytaires de la moelle osseuse.

Toxicité chronique/toxicité subchronique

L'une des propriétés caractéristiques de la vincristine est un effet inhibiteur sur la formation de microtubules du fuseau mitotique et, de ce fait, les cellules en division mitotique restent en métaphase.

Après administration chronique de vincristine, les effets neurotoxiques sont les effets les plus importants chez le primate, le poulet et le chat ; l'atteinte intestinale et la myélosuppression prédominent chez le chien.

De plus, des chiens ont développé des troubles de la maturation des spermatocytes après l'injection intraveineuse de 0,08 mg/kg de poids corporel par semaine ; après l'injection intraveineuse de 0,08 à 0,32 mg/kg de poids corporel par semaine, des singes ont développé une leucopénie, une anémie et une réticulocytose dose-dépendantes.

Chez le rat (Harlan-Wistar), la dose sans effet toxique (NOEL) a été de 0,1 mg/kg. Après l'administration de doses plus fortes, une leucocytopénie transitoire et une atrophie du thymus ont été observées. Il n'a pas été observé d'effets neurotoxiques chez le rongeur (souris, cobaye), y compris après l'administration de doses létales.

Potentiel mutagène et cancérogène

Dans des systèmes modèles, le sulfate de vincristine s'est révélé mutagène in vitro et in vivo. La perturbation de la fonction du fuseau mitotique au cours de la division cellulaire induit une mauvaise distribution des chromosomes (aneuploïdie). On peut s'attendre à ce que ces effets se produisent également chez l'Homme.

Les études à long terme chez le rat et la souris (voie intrapéritonéale), toutefois insuffisamment documentées, n'ont montré aucun signe d'un potentiel cancérogène de la vincristine.

Chez l'Homme, la chimiothérapie intensive est associée à un risque accru de syndromes myélodysplasiques/leucémie aiguë myéloblastique. Dans le cadre d'un traitement en association avec des rayonnements ionisants et autres cytostatiques (en partie cancérogènes dans les études effectuées chez l'animal), le potentiel cancérogène de la vincristine ne peut être prouvé.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études effectuées chez l'animal (souris, hamster, singe Rhésus), des effets embryolétaux et tératogènes se sont produits au cours de l'organogenèse après l'administration de vincristine. Les données disponibles concernant l'utilisation de vincristine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Environ 20 cas d'exposition à la vincristine (en association à d'autres antinéoplasiques) ont été décrits. Dans 6 cas seulement, l'exposition a eu lieu au cours du premier trimestre de la grossesse et un seul des enfants a montré des malformations des reins. Après l'exposition lors de la période fœtale, un cas de pancytopénie a été décrit.

On ne sait pas si la vincristine est excrétée dans le lait maternel.