Omjjara 100 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases. Code ATC : pas encore attribué
Mécanisme d'action
Le momélotinib et son principal métabolite circulant chez l'homme (M21) sont des inhibiteurs des Janus Kinases 1 et 2 de type sauvage (JAK1/JAK2) et du mutant JAK2 ^V617F, qui contribuent à la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. JAK1 et JAK2 recrutent et activent des protéines STAT (« signal transducers and activation of transcription », transducteurs de signal et activation de la transcription) qui contrôlent la transcription des gènes ayant un impact sur l'inflammation, l'hématopoïèse et la régulation immunitaire. La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative associée à une activation constitutive et à une dérégulation de la voie de signalisation JAK qui contribue à une inflammation élevée et à une hyperactivation du récepteur de l'activine A de type 1 (ACVR1), également connu sous le nom de kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK-2). De plus, le momélotinib et le M21 sont des inhibiteurs directs de l'ACVR1, qui régule l'expression de l'hepcidine hépatique, ce qui entraîne une augmentation de la disponibilité du fer et de la production de globules rouges. Le momélotinib et le M21 inhibent potentiellement d'autres kinases, telles que d'autres membres de la famille JAK, l'inhibiteur de la κB kinase (IKK), la kinase 1 associée au récepteur de l'interleukine-1 (IRAK1) et d'autres.
Effets pharmacodynamiques
Le momélotinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de patients atteints de myélofibrose et inhibe l'hepcidine. L'inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 s'est produite 2 heures après l'administration du momélotinib, l'inhibition persistant pendant au moins 6 heures. Une réduction aiguë et prolongée de l'hepcidine circulante a été observée sur la durée de l'étude de 24 semaines, associée à une augmentation des taux de fer et d'hémoglobine,
suite à l'administration de momélotinib à des patients atteints de myélofibrose.
Efficacité clinique et sécurité clinique
L'efficacité du momélotinib dans le traitement des patients atteints de myélofibrose a été évaluée dans deux essais randomisés de phase 3, MOMENTUM et SIMPLIFY-1.
Patients atteints de myélofibrose qui ont été traités par ruxolitinib
MOMENTUM était une étude de phase 3 en double aveugle, randomisée 2:1 et contrôlée par rapport à un traitement actif, menée auprès de 195 patients symptomatiques et anémiques atteints de myélofibrose qui avaient déjà reçu un inhibiteur de JAK. Tous les patients avaient reçu du ruxolitinib et 3,6 % des patients avaient également reçu du fédratinib Le traitement précédent par inhibiteur de JAK était de ≥ 90 jours ou ≥ 28 jours si le traitement était interrompu par la nécessité d'une transfusion de globules rouges ou en raison d'une thrombopénie, d'une anémie ou d'un hématome de grade 3 ou 4. Les patients ont été traités avec Omjjara 200 mg une fois par jour ou par danazol 300 mg deux fois par jour pendant 24 semaines, puis par un traitement en ouvert avec Omjjara. Les deux critères d'évaluation principaux d'efficacité étaient le pourcentage de patients présentant une réduction du score total de symptômes (STS) de 50 % ou plus entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 (mesuré avec le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [MFSAF] v4.0) et le pourcentage de patients avec indépendance transfusionnelle (IT) à la semaine 24 (IT définie comme l'absence de transfusion et toutes les valeurs d'hémoglobine ≥ 8 g/dL dans les 12 semaines précédant la semaine 24). Un critère d'évaluation secondaire clé a mesuré le pourcentage de sujets présentant une réduction de ≥ 35 % du volume de la rate par rapport à l'inclusion à la semaine 24.
Selon les critères d'éligibilité, les patients étaient symptomatiques avec un STS MFSAF de ≥ 10 points à l'inclusion (STS MFSAF moyen de 27 à l'inclusion) et présentaient une anémie avec des taux d'hémoglobine (Hb) <10 g/dL. Le formulaire journalier du MFSAF a permis de consigner les principaux symptômes de la myélofibrose : sueurs nocturnes, inconfort abdominal, douleur sous costale gauche, fatigue, satiété précoce, prurit et douleurs osseuses. L'item d'inactivité a été exclu du calcul du STS. Chacun des symptômes du MFSAF v.4.0 a été mesuré sur une échelle de 0 (absent) à 10 (pire symptôme imaginable). Les patients éligibles devaient également avoir une hypertrophie de la rate à l'inclusion et une numération plaquettaire minimale de 25 × 10⁹/L./L.
Les patients avaient déjà reçu un traitement par inhibiteur de JAK pendant une durée médiane de 99 semaines. L'âge médian était de 71 ans (de 38 à 86 ans) ; 79 % avaient 65 ans ou plus, 31 % avaient 75 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients avaient une myélofibrose primaire, 19 % avaient une myélofibrose post-PV et 17 % avaient une myélofibrose post-TE. Cinq pour cent (5 %) des patients présentaient un risque intermédiaire 1, 57 % un risque intermédiaire 2 et 35 % une maladie à haut risque, déterminé par le système international dynamique de notation pronostique (« Dynamic International Prognostic Scoring System », DIPSS). Seize pour cent (16 %) des patients présentaient une thrombopénie sévère (définie comme des valeurs plaquettaires inférieures à 50 × 10⁹/L). Quarante-huit pour cent (48 %) des patients souffraient d'anémie sévère (taux d'Hb à l'inclusion < 8 g/dL). Dans les 8 semaines précédant le recrutement, 79 % avaient reçu une transfusion de globules rouges. A l'inclusion, 13 % et 15 % des patients respectivement traités par Omjjara et danazol, étaient indépendants de toute transfusion (aucune transfusion et tous les taux d'hémoglobine étaient ≥8 g/dL dans les 12 semaines précédant l'administration). Le taux médian de l'Hb à l'inclusion était de 8,0 g/dL (valeurs comprises entre 3,8 g/dL et 10,7 g/dL), et la numération plaquettaire médiane était de 96 × 10⁹/L (valeurs comprises entre 24 × 10⁹/L et 733 × 10⁹/L). La longueur médiane de la rate palpable à l'inclusion était de 11,0 cm sous le rebord costal gauche ; le volume de la rate médian (mesuré par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) était de 2 105 cm³ (intervalle de 609 à 9717 cm³).
À la semaine 24, un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par Omjjara a obtenu une réduction du STS de 50 % ou plus par rapport à l'initiation (supériorité, un des critères d'évaluation principaux) et une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus par rapport à la
valeur à l'initiation (supériorité, un des critères secondaires d'évaluation) (tableau 3).
Tableau 3 : Pourcentage de patients obtenant une réduction des symptômes et une réduction du volume de la rate à la semaine 24 (MOMENTUM)

	Omjjara n = 130	Danazol n = 65
Patients présentant une réduction du STS de 50 % ou plus, n (%) Différence de traitementa (IC à 95 %) p-value (supériorité)	32 (25 %)	6 (9 %)
	16 % (6 - 26) 0,0095
Patients présentant une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus, n (%) Différence de traitementa (IC à 95 %) p-value (supériorité)	29 (22 %)	2 (3 %)
	18 % (10 - 27) 0,0011

STS = score total des symptômes ; IC = intervalle de confiance.
^a Supériorité basée sur un test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel.
Un pourcentage numériquement plus élevé de patients traités par Omjjara (30 % ; 39/130) a atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (définie par l'absence de transfusion et des valeurs d'Hb ≥ 8 g/dL au cours des 12 semaines précédant la semaine 24) par rapport à 20 % (13/65) pour le danazol.
Patients atteints de myélofibrose naïfs d'inhibiteurs de JAK
SIMPLIFY-1 était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par rapport à un traitement actif portant sur 432 patients atteints de myélofibrose qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur de JAK. Des analyses post-hoc ont été réalisées dans un sous-groupe de 181 patients présentant une anémie modérée à sévère (Hb < 10 g/dL). Les caractéristiques à l'inclusion et les résultats d'efficacité sont fournis pour ce sous-groupe.
Dans l'ensemble de la population, le critère d'évaluation principal d'efficacité était le pourcentage de patients présentant une réponse sur le volume de la rate (réduction de 35 % ou plus) à la semaine 24. Les critères secondaires d'évaluation comprenaient le taux de réponse sur le score total de symptômes (STS) à la semaine 24 mesuré par le formulaire d'évaluation des symptômes des néoplasies myéloprolofératives modifié (« Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form », MPN-SAF), (défini comme le pourcentage de patients présentant une réduction du STS de 50 % ou plus entre le début de l'étude et la semaine 24) et l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (définie comme l'absence de transfusions et toutes les valeurs de Hb ≥ 8 g/dL au cours des 12 semaines précédant la semaine 24).
Selon les critères d'éligibilité, le score total de symptômes (STS) du patient a été mesuré à l'aide du formulaire journalier MPN-SAF v2.0 modifié (moyenne du STS MPN-SAF de 19 à l'inclusion). L'item d'inactivité a été exclu du calcul du STS. Les patients éligibles devaient également avoir une splénomégalie à l'inclusion et un taux de plaquette minimal de 50 × 10⁹/L.
Dans le sous-groupe anémique l'âge médian était de 68 ans (de 25 à 86 ans) avec 67 % des patients âgés de plus de 65 ans, 19 % étaient âgés de 75 ans ou plus et 59 % étaient des hommes. Soixante-trois pour cent (63 %) des patients avaient une myélofibrose primitive, 13 % avaient une myélofibrose post-PV et 24 % avaient une myélofibrose post-TE. Quatre pour cent (4 %) des patients présentaient une maladie de risque intermédiaire 1, 25 % une maladie de risque intermédiaire 2 et 71 % une maladie de risque élevé, déterminé par l'International Prognostic Scoring System (IPSS). Dans cette étude, 42 % des patients présentaient une anémie modérée à sévère (définie par des taux d'Hb à l'inclusion <10 g/dL). Dans les 8 semaines précédant le recrutement, 55
% des patients ont reçu une transfusion de globules rouges. A l'inclusion, 29 % et 44 % des patients traités respectivement par Omjjara et ruxolitinib, étaient indépendants à la transfusion (aucune transfusion et tous les taux d'hémoglobine ≥ 8 g/dL dans les 12 semaines précédant le début du traitement). Le taux d'Hb médian à l'initiation était de 8,8 g/dL (valeurs comprises entre 6 g/dL et 10 g/dL), et le taux de plaquettes médian était de 193 × 10⁹/L à l'initiation (valeurs comprises entre 54 × 10⁹/L à 2 865 × 10⁹/L). La longueur médiane de référence de la rate palpable était de 12,0 cm sous le bord costal gauche ; le volume médian de la rate (mesuré par IRM ou TDM) était de 1843 cm³ (intervalle de 352 à 9022 cm³). Les caractéristiques initiales de l'ensemble de la population étaient similaires à celles du sous-groupe anémique, à l'exception de la gravité de l'anémie et des besoins transfusionnels.
Les patients ont été traités par Omjjara 200 mg une fois par jour ou par ruxolitinib à une dose adaptée deux fois par jour pendant 24 semaines, suivi par un traitement en ouvert par Omjjara sans réduction progressive du ruxolitinib. L'efficacité de Omjjara dans SIMPLIFY-1 était basée sur une analyse post-hoc de la réponse sur le volume de la rate (réduction de 35 % ou plus) dans le sous-groupe des patients présentant une anémie (valeurs d'Hb < 10 g/dL) (tableau 4). Dans ce sous-groupe, un pourcentage numériquement plus faible de patients traités par Omjjara (25%) ont atteint une réduction du STS de 50 % ou plus à la semaine 24 comparé au ruxolitinib (36 %).
Tableau 4 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction du volume de la rate à la semaine 24 dans le sous-groupe anémique (SIMPLIFY-1)

	Omjjara n = 86	Ruxolitinib n = 95
Patients présentant une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus, n (%) (IC à 95 %)	27 (31%) (22 - 42)	31 (33%) (23 - 43)

Dans la population générale, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate à la semaine 24 par rapport à la valeur de référence (critère principal de non-infériorité) était de 27 % pour Omjjara et de 29 % pour le ruxolitinib (différence de traitement de 9 % ; IC 95 % : 2 - 16, p-value : 0,014 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Omjjara dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la myélofibrose (voir 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation pédiatrique).