Omavéloxolone 50 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, Code ATC : non encore attribué
Mécanisme d'action
Le mécanisme précis par lequel l'omavéloxolone exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich n'est pas connu. L'omavéloxolone active la voie du facteur nucléaire (dérivé de l'érythroïde 2) similaire à 2 (Nrf2) in vitro et in vivo chez l'animal et chez l'homme. La voie Nrf2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif. Un large faisceau de données montre que le taux et l'activité du facteur de transcription Nrf2 sont supprimés dans les cellules des patients atteints d'ataxie de Friedreich.
Effets pharmacodynamiques
L'omavéloxolone se lie à la protéine Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), une protéine qui régule l'activité de Nrf2. La liaison à Keap1 permet la translocation nucléaire de Nrf2 et la transcription de ses gènes cibles. Dans les fibroblastes isolés de patients atteints d'ataxie de Friedreich, l'omavéloxolone a induit une restauration du taux de la protéine Nrf2 et une augmentation de l'activité de la protéine Nrf2. L'omavéloxolone a également corrigé le dysfonctionnement mitochondrial et restauré l'équilibre des réactions d'oxydo-réduction dans ces cellules, ainsi que dans les neurones de modèles murins d'ataxie de Friedreich. Des signes d'activité pharmacodynamique ont été observés chez les patients traités par l'omavéloxolone, avec des variations dose-dépendantes des produits des gènes cibles de Nrf2, de la ferritinémie et du taux de GGT dans l'intervalle de doses de 20 mg à
300 mg. En général, les augmentations les plus importantes de ces biomarqueurs sériques par rapport aux valeurs initiales ont été observées chez les patients qui recevaient 160 mg d'omavéloxolone.
Effet de l'omavéloxolone sur l'intervalle QT
Dans une étude TQTc randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur actif, en cross-over en trois périodes menée chez des volontaires sains, l'omavéloxolone et ses principaux métabolites (M17 et M22) seuls ou en association n'ont pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, puisque la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % bilatéral estimé était inférieure au seuil de préoccupation réglementaire de 10 ms. La C_max moyenne de l'omavéloxolone de 319,4 ng/mL observée dans l'étude représentait 4,5 fois la C_max moyenne à l'état d'équilibre prédite chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (71,5 ng/mL) ; cette valeur reflète le cas le plus défavorable en matière d'exposition clinique, soit une augmentation de 4,5 fois de la C_max si l'omavéloxolone est prise au cours d'un repas.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de Skyclarys dans le traitement de l'ataxie de Friedreich ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo en deux parties (étude 1 [NCT02255435 ; n^o EudraCT 2015-002762-23]) et continuent à être évaluées dans une phase d'extension en ouvert de l'étude 1 actuellement en cours.
Étude 1 partie 2
L'étude 1 partie 2 était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de Skyclarys administré pendant 48 semaines chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich. Au total, 103 patients dont 24 adolescents ont été randomisés (1:1) pour recevoir Skyclarys 150 mg/jour (N = 51) ou le placebo (N = 52). Les patients ayant un taux de BNP > 200 pg/mL avant l'inclusion dans l'étude ou des antécédents d'insuffisance cardiaque gauche cliniquement significative et/ou de maladie cardiaque cliniquement significative, à l'exception d'une cardiopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich, étaient exclus de
l'étude 1. De plus, les patients étaient exclus de l'étude 1 s'ils avaient des antécédents de maladie hépatique cliniquement significative (par exemple fibrose, cirrhose, hépatite) ou d'anomalies cliniquement significatives des paramètres biologiques lors de la sélection, incluant un taux d'ALAT et/ou d'ASAT > 1,5 × LSN, de bilirubine > 1,2 × LSN, de phosphatase alcaline > 2 × LSN ou un taux d'albumine inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN). La randomisation était stratifiée en fonction du statut de déformation en pied creux. La population de patients avec pied creux était définie comme les patients présentant une perte d'appui latéral et le statut de pied creux était établi si un rayon lumineux était visible sous la voûte plantaire du patient, celui-ci étant pieds nus et en appui sur les pieds. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation du score de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (modified Friedreich's Ataxia Rating Scale - mFARS) à la semaine 48 chez les patients sans pied creux (population complète d'analyse [FAS - full analysis set] ; n = 82) dans le groupe traité par Skyclarys par rapport au groupe recevant le placebo. L'échelle mFARS est un outil d'évaluation clinique du fonctionnement du patient, qui comprend
quatre domaines visant à évaluer la fonction bulbaire, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité en position debout. Le score maximal de l'échelle mFARS est de 99 ; plus le score mFARS est faible et moins le handicap physique est important. Dans la population FAS, 53,7 % des patients étaient de sexe masculin. L'âge moyen lors de l'inclusion dans l'étude était de 23,9 ans et l'âge moyen lors de l'apparition de l'ataxie de Friedreich était de 15,5 ans. Les scores de l'échelle mFARS et de l'échelle d'évaluation des activités quotidienne spécifique à l'ataxie de Friedreich (Friedreich's ataxia-Activities of Daily Living - FAADL) étaient respectivement de 39,83 et 10,29 points. La taille moyenne de l'expansion du triplet GAA dans le premier intron du gène de la frataxine (triplet GAA1) était de 714,8 répétitions. Lors de l'inclusion dans l'étude, 92,7 % des patients étaient ambulatoires, 37,8 % avaient des antécédents de cardiomyopathie et 2,4 % avaient des antécédents de diabète sucré.
Par rapport au placebo, le traitement par Skyclarys a entraîné une amélioration significative des scores mFARS, avec une différence de la moyenne des moindres carrés de -2,40 (erreur standard [ES] : 0,956) (p = 0,0141) (tableau 3). Pour toutes les composantes de l'échelle mFARS, incluant la déglutition (fonction bulbaire), la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité en position verticale, les scores étaient en faveur de Skyclarys par rapport au placebo.
Tableau 3. Étude 1 partie 2 : scores mFARS (population FAS)

	Skyclarys (N = 40)	Placebo (N = 42)
Score mFARS total
Inclusion n Moyenne (ET)	40 40,94 (10,393)	42 38,77 (11,026)
Semaine 48 n Moyenne (ET)	34 39,17 (10,019)	41 39,54 (11,568)
Variation à la semaine 48 par rapport à l'inclusion Moyenne des MC (ES) Différence de la moyenne des MC (ES) Valeur p versus placebo	-1,55 (0,689) -2,40 (0,956) 0,0141	0,85 (0,640) -

Abréviations : FAS = Full Analysis Set ; MC = moindres carrés ; mFARS = modified Friedreich's ataxia rating scale. Remarque : le score mFARS peut aller de 0 à 99 points. Pour chaque domaine de l'échelle mFARS, le score minimal est de 0. Les scores maximaux de chaque domaine sont les suivants : 11 points pour la fonction bulbaire, 36 points pour la coordination des membres supérieurs, 16 points pour la coordination des membres inférieurs et 36 points pour la stabilité en position debout.
Dans l'ensemble de la population randomisée (N = 103), qui incluait tous les patients quel que soit le statut de pied creux, par rapport au placebo, Skyclarys a entraîné une amélioration des scores mFARS, avec une différence de la moyenne des moindres carrés de -1,93 (erreur standard : 0,895) (valeur p nominale = 0,0342).
Dans les analyses exploratoires en sous-groupes, les estimations ponctuelles des variations du score mFARS étaient systématiquement en faveur de Skyclarys par rapport au placebo dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge à l'inclusion, du statut ambulatoire et du nombre de répétitions GAA1 (tableau 4).
Tableau 4. Étude 1 partie 2 : variation des scores mFARS à la semaine 48 dans les sous-groupes (population FAS)

Sous-groupe	Différence de la moyenne des moindres carrésa (IC à 95 %)	Valeur p
Âge
< 18 ans (n = 20)	-4,16 (-8,43 ; 0,12)	0,0565
≥ 18 ans (n = 62)	-1,60 (-3,78 ; 0,58)	0,1485
Nbre de répétions GAA1 ≥ 675
Oui (n = 39)	-4,27 (-6,96 ; -1,57)	0,0025
Non (n = 28)	-1,94 (-5,19 ; 1,31)	0,2355
Statut ambulatoire
Non ambulatoires (n = 6)	-4,57 (-11,42 ; 2,27)	0,1867
Ambulatoires (n = 76)	-2,19 (-4,22 ; -0,17)	0,0344

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FAS = Full analysis set ; nombre de répétitions GAA1 = nombre de répétitions du triplet guanine-adénine-adénine dans l'allèle GAA1 ; mFARS = modified Friedreich's ataxia rating scale.
^a Différence des moindres carrés : Skyclarys – placebo.
Bien que l'étude 1 n'ait pas eu la puissance nécessaire pour mettre en évidence une différence dans les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires, les scores des échelles d'appréciation globale du changement par le patient (PGIC - Patient Global Impression of Change) et d'appréciation globale du changement par le clinicien (CGIC - Clinical Global Impression of Change), les scores PGIC et CGIC étaient numériquement améliorés chez les patients traités par Skyclarys par rapport aux patients recevant le placebo dans la population d'analyse principale (différence de la moyenne des moindres carrés [MC] du score PGIC = -0,43, différence de la moyenne des MC du score
CGIC = -0,13). De plus, par rapport au placebo, le traitement par Skyclarys a entraîné des améliorations numériques des score FA-ADL, avec une différence de la moyenne des MC
de -1,30 points (erreur standard = 0,629).
Dans une analyse post hoc du traitement en ouvert au long cours par Skyclarys selon une méthode d'appariement sur le score de propension, les scores mFARS étaient plus faibles à l'année 3 chez les patients traités par Skyclarys que dans une cohorte de témoins historiques appariés d'une étude de l'histoire naturelle de la maladie. Cette analyse exploratoire doit être interprétée avec précaution en raison des limites des données collectées en dehors d'une étude contrôlée, susceptibles d'entraîner des biais.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Skyclarys dans la population pédiatrique âgée de 2 ans à moins de 16 ans dans le traitement de l'ataxie de Friedreich (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).