Olodatérol (chlorhydrate) 2,5 µg/dose solution à inhaler

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes ; agonistes bêta2-adrénergiques sélectifs, code ATC : R03AC19.

Mécanisme d'action

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour les récepteurs β2-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activité agoniste plus élevée sur les récepteurs β2-adrénergiques que sur les récepteurs β1-adrénergiques (241-fois supérieure) ainsi que sur les récepteurs β3- adrénergiques (2 299-fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce ses effets pharmacologiques par liaison et activation des récepteurs β2-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoires entraîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme impliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique (cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation par relaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'un agoniste des récepteurs β2- adrénergiques sélectif de longue durée d'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'au moins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : les récepteurs β1-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du muscle cardiaque lisse, les récepteurs β2-adrénergiques exprimés principalement au niveau des muscles lisses des voies respiratoires et les récepteurs β3-adrénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux. L'action des agonistes β2 entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que le récepteur β2 soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveau des muscles lisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surface de diverses autres cellules telles que les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires, ainsi qu'au niveau du coeur. L'activité des récepteurs β2 cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des agonistes β2-adrénergiques hautement sélectifs puissent entraîner des effets cardiaques.

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de I'ECG a été étudié chez 24 hommes et femmes volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée, contrôlée contre placebo et comparateur actif (moxifloxacine). L'inhalation d'olodatérol en doses uniques de 10, 20, 30 et 50 microgrammes, a entraîné, sur la période de 20 minutes à 2 heures suivant l'administration, une augmentation dose-dépendante moyenne de l'espace QT par rapport à la valeur initiale de 1,6 ms (10 microgrammes d'olodatérol) à 6,5 ms (50 microgrammes d'olodatérol) comparativement au placebo. La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % bilatéraux étaient inférieurs à 10 ms pour toutes les doses pour l'espace QT corrigé (QTc).

L'effet de 5 microgrammes et de 10 microgrammes de STRIVERDI RESPIMAT sur la fréquence et le rythme cardiaques a été évalué par électrocardiogramme (ECG) continu sur 24 heures (Holter) dans un sous-groupe de 772 patients dans les essais de phase Ill de 48 semaines contrôlés contre placebo. Il n'a pas été observé de tendance liée à la dose ou au temps pour les modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou pour la survenue d'extrasystoles. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survenue d'extrasystoles entre l'état initial et la fin du traitement entre l'administration de l'olodatérol 5 microgrammes, de l'olodatérol 10 microgrammes et du placebo.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique de phase III pour STRIVERDI RESPIMAT a inclus 4 paires d'études de protocoles identiques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, incluant un total de 3533 patients atteints de BPCO (1 281 ayant reçu la dose de 5 microgrammes et 1 284 la dose de 10 microgrammes) :

(i) deux études ayant un protocole identique, conduites en groupes parallèles pendant 48 semaines et contrôlées contre placebo et formotérol à 12 microgrammes deux fois par jour comme comparateur actif [études 1 et 2].

(ii) deux études ayant un protocole identique, conduites en groupes parallèles pendant 48 semaines contrôlées contre placebo [études 3 et 4].

(iii) deux études ayant un protocole identique, conduites selon un schéma croisé de 6 semaines, contrôlées contre placebo et formotérol à 12 microgrammes deux fois par jour comme comparateur actif [études 5 et 6].

(iv) deux études ayant un protocole identique, conduites en schéma croisé, de 6 semaines, contrôlées contre placebo et tiotropium HandiHaler 18 microgrammes poudre à inhaler, une fois par jour comme comparateur actif [études 7 et 8].

Toutes les études incluaient des mesures de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) ; les études de 48 semaines évaluaient la fonction pulmonaire maximale (mesurée au pic de I'aire sous la courbe de 0 à 3 heures (ASC0-3h)) et résiduelle, tandis que les études de 6 semaines évaluaient la fonction pulmonaire sur un intervalle continu de 24 heures. Les deux études de 48 semaines contrôlées contre placebo et comparateur actif incluaient également les questionnaires Transition Dyspnea Index (TDI) pour mesurer la dyspnée et St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), pour mesurer la qualité de vie en relation avec l'état de santé.

Les patients inclus dans les études cliniques de phase Ill étaient âgés de 40 ans ou plus, présentaient un diagnostic clinique de BPCO, un antécédent de tabagisme d'au moins 10 paquets-année et une atteinte pulmonaire modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur inférieur à 80 % de la normale prédite (stade GOLD II-IV) et rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur inférieur à 70 %).

Caractéristiques des patients

La majorité des 3 104 patients recrutés dans les études mondiales de 48 semaines [études 1 et 2, études 3 et 4] étaient des hommes (77 %), blancs (66 %) ou asiatiques (32 %), et l'âge moyen était de 64 ans. Le VEMS moyen post-bronchodilatateur était de 1,38 L (selon la classification de GOLD: GOLD Il [50%], GOLD Ill [40 %], GOLD IV [10 %]). La réponse moyenne après administration du bêta2 agoniste était de 15% par rapport à la valeur initiale (+ 0,160 L). Tous les autres médicaments à visée pulmonaire, hormis les autres agonistes β2 de longue durée d'action, étaient autorisés en traitement concomitant (incluant le tiotropium [24 %], l'ipratropium [25 %], les corticostéroïdes inhalés [45 %], les xanthines [16 %]). L'inclusion des patients a été stratifiée en fonction de l'administration concomitante de tiotropium ou non. Dans les quatre études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité sur la fonction pulmonaire étaient la modification de l'ASC0-3h du VEMS par rapport à l'état initial (avant traitement) et la modification du VEMS résiduel (avant administration) par rapport à l'état initial (avant traitement) et après 24 semaines dans les études 1 et 2, et après 12 semaines dans les études 3 et 4.

Les études de 6 semaines [études 5 et 6, études 7 et 8] ont été menées en Europe et en Amérique du Nord. Dans les études 5 et 6, la majorité des 199 patients recrutés étaient des hommes (53 %) blancs (93 %) et l'âge moyen était de 63 ans. Le VEMS moyen post-bronchodilatateur était de 1,43 L (selon la classification de GOLD: GOLD Il [54 %], GOLD Ill [39 %], GOLD IV [7 %]). La réponse moyenne après administration du bêta-agoniste était de 17 % de la valeur initiale (+ 0,187 L). Tous les médicaments à visée pulmonaire, hormis les autres bêta2 agonistes de longue durée d'action, étaient autorisés en traitement concomitant (par exemple le tiotropium [24 %], l'ipratropium [16 %], les stéroïdes inhalés [31 %], les xanthines [0,5 %]). Dans les études 7 et 8, la majorité des 230 patients recrutés étaient des hommes (69 %) blancs (99.6 %) et l'âge moyen était de 62 ans. Le VEMS moyen post-bronchodilatateur était de 1,55 L (GOLD Il [57%], GOLD Ill [35 %], GOLD IV [7 %]). La réponse moyenne après administration du bêta2 agoniste était de 18 % par rapport à la valeur initiale (+0,203 L). Tous les médicaments à visée pulmonaire, hormis les autres bêta2 agonistes de longue durée d'action et les anticholinergiques, étaient autorisés en traitement concomitant (tels que les stéroïdes inhalés [49 %], les xanthines [7 %]).

Fonction pulmonaire

Dans les études de 48 semaines, STRIVERDI RESPIMAT 5 microgrammes, administré une fois par jour, le matin, a entraîné une amélioration significative (p < 0,0001) de la fonction pulmonaire dans les 5 minutes suivant la première dose (augmentation moyenne de 0,130 L du VEMS par rapport à une valeur initiale de 1,18 L avant traitement). L'amélioration significative de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures (augmentation moyenne de 0,162 L de I'ASC0-3h du VEMS par rapport au placebo, p < 0,0001, augmentation moyenne de 0,071 L du VEMS résiduel sur 24 heures par rapport au placebo, p < 0,0001) ; les améliorations de la fonction pulmonaire ont été visibles chez les utilisateurs de tiotropium ainsi que chez les sujets n'utilisant pas de tiotropium. L'amplitude de l'effet bronchodilatateur de l'olodatérol (réponse de l'ASC0-3h du VEMS) dépendait du degré de réversibilité de l'obstruction bronchique initiale (testé par l'administration d'un bronchodilatateur agoniste β de courte durée d'action) ; la réponse à l'olodatérol était en général supérieure chez les patients ayant initialement une réversibilité bronchique supérieure par rapport aux patients dont la réversibilité bronchique initiale était faible. Pour l'olodatérol et le comparateur actif, l'effet bronchodilatateur (mesuré en Litre) était plus faible chez les patients atteints de BPCO plus sévère. L'effet bronchodilatateur de STRIVERDI RESPIMAT a été maintenu pendant les 48 semaines de traitement. Le débit expiratoire de pointe (DEP) du matin et du soir mesuré quotidiennement par le patient était également augmenté chez les patients traités par STRIVERDI RESPIMAT comparativement au placebo.

Dans les études de 6 semaines, STRIVERDI RESPIMAT a entraîné une réponse significativement supérieure du VEMS par rapport au placebo (p < 0,0001) sur la période de 24 heures (augmentation moyenne de I'ASC0‑3h du VEMS par rapport au placebo de 0,175 L [études 5 et 6] et 0,211 L [études 7 et 8], p < 0,0001 ; augmentation moyenne de I'ASC0-24h du VEMS par rapport au placebo de 0,137 L [études 5 et 6] et de 0,168 L [études 7 et 8], p < 0,0001 ; augmentation moyenne du VEMS résiduel sur 24 heures par rapport au placebo de 0,102 L [études 5 et 6] et de 0,134 L [études 7 et 8], p <0.0001).

Les améliorations de la fonction pulmonaire ont été comparables à celles obtenues avec le formotérol administré deux fois par jour [études 5 et 6 ; augmentation moyenne de I'ASC0-3h du VEMS de 0,205 L par rapport au placebo ; augmentation moyenne du VEMS résiduel sur 24 heures de 0,108 L par rapport au placebo (p < 0,0001)] et avec le tiotropium administré une fois par jour avec le dispositif HandiHaler [études 7 et 8 ; augmentation moyenne de I'ASC0-3h du VEMS de 0,211 L par rapport au placebo; augmentation moyenne du VEMS résiduel sur 24 heures de 0,129 L par rapport au placebo (p< 0,0001)].

Dyspnée, qualité de vie liée à l'état de santé, utilisation du médicament de « secours », évaluation globale par le patient

L'index de mesure de la dyspnée (Transition Dyspnea Index (TDI)) et le questionnaire de St George (« St George's Respiratory Questionnaire » (SGRQ)) étaient également mesurés dans les 2 études de 48 semaines contrôlées contre placebo et comparateur actif [études 1 et 2].

Après 24 semaines, il n'a pas été observé de différence significative entre STRIVERDI RESPIMAT, le formotérol et le placebo pour le score TDI, imputable à une amélioration inattendue observée dans le groupe placebo d'une des études (tableau 1) ; dans une analyse réalisée a posteriori prenant en compte les arrêts de traitement des patients, la différence entre STRIVERDI RESPIMAT et le placebo était retrouvée statistiquement significative.

Tableau ~~~~ 1 Score focal TDI après 24 semaines de traitement

Après 24 semaines, la différence observée sur le score total du questionnaire SGRQ entre le groupe traité par STRIVERDI RESPIMAT et le groupe recevant le placebo était statistiquement significative (tableau 2); des améliorations ont été visibles pour les 3 domaines du SGRQ (symptômes, activités, impact). Un plus grand nombre de patients traités par STRIVERDI RESPIMAT) avait une amélioration du score total du questionnaire SGRQ supérieure à la différence minimale cliniquement significative (DMCS = 4 unités) par rapport aux patients traités par placebo (50,2 % vs. 36,4 %, p < 0,0001).

Tableau 2 Score total au questionnaire SGRQ après 24 semaines de traitement

Les patients traités par STRIVERDI RESPIMAT ont moins utilisé le traitement de secours par le salbutamol (jour et nuit) que les patients traités par le placebo.

Dans chacune des études de 48 semaines, les patients traités par STRIVERDI RESPIMAT ont, d'après l'échelle de notation globale par les patients, perçu une amélioration plus importante de leur fonction respiratoire que les patients sous placebo.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec STRIVERDI RESPIMAT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).