Olaparib 150 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XK01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence ou des hormonothérapies de nouvelle génération (NHA).
Les PARPs sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib est lié au site actif de la PARP associée à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin (CDBs) de l'ADN quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la voie de réparation par recombinaison homologue (HRR : Homologous recombination repair) est efficace pour réparer ces CDBs de l'ADN. Dans les cellules cancéreuses ne présentant pas des composants fonctionnels essentiels pour une HRR efficace tels que BRCA1 ou 2, les CDBs de l'ADN ne peuvent pas être réparées fidèlement ou efficacement, conduisant à une déficience de la recombinaison homologue (HRD) importante. À la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la voie classique de jonction des extrémités non homologues (NHEJ : Non-Homologous End Joining), conduisant à un degré élevé d'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont déjà une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales. La voie HRR peut être compromise par d'autres mécanismes, même si l'aberrance en cause et la pénétrance ne sont pas totalement élucidées. L'absence de voie HRR totalement fonctionnelle est l'un des déterminants clés de la sensibilité au platine dans le cancer de l'ovaire et peut-être d'autres cancers.
Sur des modèles in vivo ayant un déficit des gènes BRCA1/2, l'olaparib donné après un traitement par platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en comparaison au traitement par platine seul, en corrélation avec la période de traitement d'entretien par l'olaparib.
Effet antitumoral combiné avec les NHAs
Des études précliniques menées sur des modèles de cancer de la prostate ont révélé un effet antitumoral combiné lorsque des inhibiteurs de PARP et des hormonothérapies de nouvelle génération sont administrés en association. La PARP est impliquée dans la co-régulation positive de la signalisation du récepteur aux androgènes (RA), ce qui conduit à une suppression accrue du gène cible du RA lorsque la signalisation PARP/RA est co-inhibée. D'autres études précliniques ont rapporté que le traitement par les NHAs inhibe la transcription de certains gènes HRR, induisant ainsi une déficience HRR et une sensibilité accrue aux inhibiteurs de PARP par des mécanismes non génétiques.
Détection des mutations BRCA1/2
Des tests génétiques doivent être effectués par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé. Des tests locaux ou centralisés de dépistage des mutations BRCA1/2 germinales et/ou somatiques dans des échantillons de sang ou de tumeurs ont été utilisés dans différentes études. L'ADN obtenu à partir d'un échantillon de tissu ou de sang a été testé dans la plupart des études, le test de l'ADNct étant utilisé pour des analyses exploratoires. Selon le test utilisé et le consensus international sur la classification, les mutations BRCA1/2 ont été identifiées comme étant délétères/suspectées délétères ou pathogènes/probablement pathogènes. Le statut positif de la déficience de la recombinaison
homologue (HRD) peut être défini par la détection d'une mutation des gènes BRCA1/2 classée comme délétère/suspectée délétère ou pathogène/probablement pathogène. La détection de ces mutations peut être combinée au score HRD positif (ci-dessous) pour déterminer le statut positif de la HRD.
Détection de l'instabilité génomique
Les altérations génomiques associées à une déficience de recombinaison homologue ayant été étudiées dans PAOLA-1 incluent la perte d'hétérozygotie au niveau du génome, le déséquilibre allélique télomérique et la transition à grande échelle, qui sont des mesures continues avec des critères prédéfinis et un score. Le score composite d'instabilité génomique (GIS [genomic instability score], également désigné par score HRD) est déterminé lorsque les mesures combinées et les scores respectifs sont utilisés pour évaluer l'ampleur d'aberrations génomiques spécifiques accumulées dans les cellules tumorales. Un score bas définit une faible probabilité de HRD des cellules tumorales et un score élevé détermine une probabilité supérieure de déficience de recombinaison homologue des cellules tumorales au moment du prélèvement de l'échantillon par rapport à l'exposition aux agents endommageant l'ADN. Des valeurs limites validées doivent être utilisées pour déterminer la positivité du GIS.
Le statut positif de la HRD peut être défini par un score GIS composite pour les altérations génomiques associées à une déficience de recombinaison homologue évalué par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement d'entretien de première ligne pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCA
Étude SOLO1
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué (stades FIGO III-IV) endométrioïde ou séreux de haut grade présentant une mutation des gènes BRCA1/2 (BRCA1/2m) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. 391 patientes ont été randomisées dans cette étude (à raison de 2/1) qui recevaient soit Lynparza (300 mg [comprimés de
2 x 150 mg] deux fois par jour) soit le placebo. Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine ; réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression radiologique de la maladie sous-jacente, jusqu'à toxicité inacceptable ou jusqu'à 2 ans. Pour les patientes qui sont restées en réponse clinique complète (à savoir aucun signe radiologique de la maladie), la durée maximale du traitement était de 2 ans ; toutefois, les patientes qui présentaient des signes de maladie restant stable (à savoir aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà de 2 ans.
Les patientes présentant des mutations germinales ou somatiques des gènes BRCA1/2 ont été identifiées de manière prospective soit par un test sur la lignée germinale dans le sang avec un test local (n=208) ou un test centralisé (n=181), soit par un test sur un échantillon tumoral en utilisant un test local (n=2). Lors du test germinal centralisé, des mutations délétères ou suspectées délétères ont été identifiées chez 95,3 % (365/383) et 4,7 % (18/383) des patientes, respectivement. D'importants réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 5,5 % (21/383) des patientes randomisées. Le statut gBRCAm des patientes incluses via le test local a été confirmé rétrospectivement par le test centralisé. Un test rétrospectif des patientes ayant des échantillons tumoraux disponibles a été réalisé à l'aide du test centralisé, et a donné des résultats positifs chez 341 patientes, dont 95 % présentaient une mutation éligible (connue [n=47] ou probablement pathogène [n=277]) et 2 patientes gBRCAwt ont été confirmées comme ayant uniquement une sBRCAm. Dans SOLO1, 389 patientes étaient porteuses d'une mutation germinale du gène BRCA1/2m et 2 présentaient une mutation somatique du gène BRCA1/2m.
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. Le cancer de l'ovaire était la tumeur primaire chez 85 % des patientes. Le type histologique séreux était le plus fréquent (96 %), l'histologie endométrioïde a été rapportée chez 2 % des patientes. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG 0 (78 %), il n'y a pas de données chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4. Soixante-trois pour cent (63 %) des patientes ont eu une chirurgie initiale de réduction et la majorité d'entre elles (75 %) n'avaient pas de maladie résiduelle macroscopique. Une chirurgie de réduction d'intervalle a été réalisée chez 35 % des patientes et 82 % d'entre elles ne présentaient pas de maladie résiduelle macroscopique. Sept patientes, toutes de stade IV, n'ont eu aucune chirurgie cytoréductrice. Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine. Il n'y avait aucun signe de maladie au début de l'étude (RC), défini par l'investigateur comme l'absence de signes radiologiques de maladie et d'antigène 125 (CA-125) du cancer dans la limite de la normale, chez 73 % et 77 % des patientes des bras olaparib et placebo, respectivement. La RP, définie comme la présence de lésions mesurables ou non mesurables au début de l'étude ou d'un CA-125 élevé, a été détectée chez 27 % et 23 % des patientes des bras olaparib et placebo, respectivement. Quatre-vingt-treize pourcent (93 %) des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. L'étude a exclu les patientes qui avaient été traitées par bévacizumab, par conséquent, il n'existe pas de données d'efficacité et de sécurité chez des patientes sous olaparib qui ont été traitées précédemment par bévacizumab. Il existe des données très limitées chez les patientes avec une mutation BRCA d'origine somatique.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) définie comme le temps entre la randomisation et la progression, évaluée par l'investigateur selon les critères modifiés Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, ou le décès. Les critères secondaires d'efficacité incluaient le temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le temps entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le temps entre la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST) et la qualité de vie liée à la santé (QVLS). Les patientes avaient une évaluation tumorale à l'inclusion puis toutes les
12 semaines pendant 3 ans, puis toutes les 24 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à progression radiologique objective de la maladie.
L'étude a démontré une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'investigateur avec l'olaparib par rapport au placebo. L'évaluation par l'investigateur de la SSP a été confirmée par l'analyse en aveugle par un comité de revue radiologique indépendant centralisé (BICR). Une analyse descriptive réalisée sept ans après la randomisation du dernier patient a mis en évidence un bénéfice cliniquement significatif de la SG qui a numériquement favorisé le bras olaparib. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 3 et les figures 1 et 2.
Tableau 3 Résultats d'efficacité pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé BRCA1/2m nouvellement diagnostiqué dans l'étude SOLO1
Olaparib 300 mg deux fois Placebo^c
par jour

SSP (maturité 51%)a

Nombre d'événements/nombre total de
_{patientes (%)} 102/260 (39) 96/131 (73)
Durée médiane (mois) NA 13,8
HR (IC à 95 %)^b 0,30 (0,23-0,41)
Valeur de p (situation bilatérale) p < 0,0001

SSP2 (maturité 31%)

Nombre d'événements/nombre total de
_{patientes (%)} 69/260 (27) 52/131 (40)
Durée médiane (mois) NA 41,9
HR (IC à 95) ^c 0,50 (0,35-0,72)
Valeur de p (situation bilatérale) p=0,0002

SG (maturité 38 %)d

Nombre d'événements/nombre total de
_{patientes (%)} 84/260 (32) 65/131 (50)
Durée médiane (mois) NR 75,2
HR (IC à 95 %)^b 0,55 (0,40-0,76)

TFST (maturité 60 %)

Nombre d'événements/nombre total de
_{patientes (%)} 135/260 (52) 98/131 (75)
Durée médiane (mois) 64,0 15,1
HR (IC à 95 %) ^c 0,37 (0,28-0,48)
^a Basé sur des estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression à 24 et 36 mois était de 74 % et 60 % pour l'olaparib contre 35 % et 27 % pour le placebo ; le délai médian de suivi était de 41 mois pour les deux bras olaparib et placebo.
^b Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox incluant la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine (RC ou RP) comme covariable.
^c Sur les 97 patientes du groupe placebo qui ont reçu un traitement ultérieur, 58 (60 %) ont reçu un inhibiteur PARP. ^d D'après les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients en vie à 84 mois était de 67 % pour l'olaparib contre 47 % pour le placebo.
NA Non atteinte ; IC intervalle de confiance ; SSP survie sans progression ; SSP2 le temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès ; SG survie globale ; TFST le temps entre la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès.
Figure 1 SOLO1 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé BRCA1/2m nouvellement diagnostiqué (maturité 51 % - évaluation de l'investigateur)
Figure 2 SOLO1 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCA1/2m avancé nouvellement diagnostiqué (maturité 38 %)
Olaparib 300mg 2 fois/jour en comprimés
Placebo 2 fois/jour en comprimés
n^t
m^e
_èn^e
_s é^v
_saⁿ
_te_s
ieⁿ
_pa^t
de
_tioⁿ
_po^r
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque :
Olaparib 300mg deux fois par jour en comprimés
Placebo deux fois par jour en comprimés
Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patientes en fonction des signes de la maladie au début de l'étude. Les patientes présentant une RC définie par l'investigateur présentaient un HR de 0,34 (IC à 95 % : 0,24-0,47) ; la SSP médiane n'a pas été atteinte avec l'olaparib contre
15,3 mois avec le placebo. Après 24 et 36 mois, respectivement, 68 % et 45 % des patientes sont restées en RC dans le groupe traité par l'olaparib, et 34% et 22 % des patientes dans le groupe placebo. Les patientes présentant une RP au début de l'étude avaient une SSP avec un HR de 0,31 (IC à 95 % : 0,18, 0,52 ; SSP médiane de 30,9 mois sous olaparib vs 8,4 mois sous placebo). Les patientes présentant une RP au début de l'étude ont obtenu une RC (15 % dans le bras olaparib et 4 % dans le bras placebo à 24 mois, sont restées en RC à 36 mois) ou avaient une autre RP/stabilité de la maladie (43 % dans le groupe olaparib et 15 % dans le groupe placebo à 24 mois ; 17 % dans le groupe olaparib et 15 % dans le groupe placebo à 36 mois). La proportion de patientes qui ont progressé dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie à base de platine était de 3,5 % pour l'olaparib et de 8,4 % pour le placebo.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR)
Étude SOLO2
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo conduit chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive relapsed ou PSR) avec mutation germinale des gènes BRCA1/2. Cette étude a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie, avec un traitement par placebo chez 295 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire endométrioïde ou séreux de haut grade et PSR (randomisation selon un rapport de 2/1 : 196 olaparib et 99 placebo), en réponse (RC ou RP) à une chimiothérapie contenant du platine.
Les patientes ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine et dont la maladie avait récidivé >6 mois après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine ont été incluses. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement par l'olaparib ou un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu de traitement antérieur par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation.
Toutes les patientes présentaient une mutation gBRCA1/2m à l'inclusion. Les patientes présentant des mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiées soit par un test sur la lignée germinale dans le sang avec un test local ou par un test centralisé Myriad ^®, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un test local. D'importants réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 4,7 % (14/295) des patientes randomisées.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 56 ans dans les deux bras. Le cancer de l'ovaire était la tumeur primaire chez >80 % des patientes. Le type histologique séreux était le plus fréquent (>90 %), l'histologie endométrioïde a été rapportée chez 6 % des patientes. Dans le bras olaparib, 55 % des patientes n'avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 45 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. Dans le bras placebo, 61 % des patientes n'avaient reçu que
2 lignes de traitement antérieures, 39 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. La plupart des patientes avaient un indice fonctionnel ECOG 0 (81 %), il n'y a pas de données chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4. L'intervalle sans platine était >12 mois chez 60 % des patientes et >6-12 mois chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie antérieure avec platine était complète chez 47 % des patientes et partielle chez 53 % des patientes. Dans les bras olaparib et placebo, 17 % et 20 % des patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab antérieurement.
Le critère principal d'évaluation était la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'efficacité étaient le SSP2 ; la SG, le TDT, le TFST, le TSST ; et la HRQoL.
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration cliniquement significative de la SSP évaluée par l'investigateur avec l'olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,30 (IC à 95 % 0,22-0,41 ; p < 0,0001 ; médiane 19,1 mois olaparib vs 5,5 mois placebo). L'évaluation par l'investigateur de la SSP a été confirmée par l'analyse en aveugle par un comité de revue radiologique indépendant (HR 0,25 ; IC à 95 % 0,18-0,35 ; p < 0,0001 ; médiane 30,2 mois olaparib et 5,5 mois placebo). À 2 ans, 43 % des patientes traitées par olaparib étaient exemptes de progression contre seulement 15 % des patientes traitées par placebo.
Un résumé des résultats de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire gBRCA1/2m PSR dans l'étude SOLO2 est présenté dans le Tableau 4 et la Figure 3.
Tableau 4 Résumé des résultats de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire gBRCA1/2m PSR dans l'étude SOLO2

Olaparib 300 mg en comprimés deux fois par jour Placebo
	SSP (maturité 63 %)
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 107/196 (55) 80/99 (81) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 19,1 (16,3-25,7) 5,5 (5,2-5,8) HR (IC à 95 %) a 0,30 (0,22-0,41) Valeur de p (situation bilatérale) p < 0,0001

^a HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec la réponse à la chimiothérapie précédente à base de platine (RC ou RP) et le temps jusqu'à progression de la maladie (> 6-12 mois et > 12 mois) avec l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine comme covariables.
SSP survie sans progression ; IC intervalle de confiance
Figure 3 SOLO2 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire gBRCA1/2m PSR (maturité 63 % - évaluation de l'investigateur)
_en^t
_ne^m
_év^é
_an^s
s s
_nt^e
_ati^e
e p
n d
_ti^o
_po^r
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
- - - - - - - - - Placebo deux fois par jour --------------Olaparib 300 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
196 182 156 134 118 104 89 82 32 29 3 2 0 Olaparib 300 mg deux fois par jour
99 70 37 22 18 17 14 12 7 6 0 0 0 Placebo deux fois par
jour
SSP survie sans progression
Au moment de l'analyse finale de SG (61% de maturité), le HR était de 0,74 (IC à 95% 0,54-1,00 ; p=0,0537 ; suivi médian de 51,7 mois pour olaparib vs 38,8 mois pour le placebo) qui n'a pas atteint la significativité statistique. Les critères d'évaluation secondaires TFST et SSP2 ont démontré une amélioration persistante et statistiquement significative de l'olaparib par rapport au placebo. Les résultats de SG, de TFST et de SSP2 sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 4.
Tableau 5 Résumé des principaux résultats des objectifs secondaires chez les patientes atteintes de cancer de l'ovaire gBRCA1/2m PSR dans l'étude SOLO2

Olaparib 300 mg en comprimés deux fois par jour Placebo
	SG (maturité 61%)
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 116/196 (59) 65/99 (66) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 51,7 (41,5-59,1) 38,8 (31,4-48,6) HR (IC à 95 %) a 0,74 (0,54-1,00) Valeur de p* (situation bilatérale) p=0,0537
	TFST (maturité 71 %)
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 139/196 (71) 86/99 (87) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 27,4 (22,6-31,1) 7,2 (6,3-8,5) HR (IC à 95 %) a 0,37 (0,28-0,48) Valeur de p* (situation bilatérale) p < 0,0001
	SSP2 (maturité 40 %)
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 70/196 (36) 49/99 (50) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) NA (24,1-NA) 18,4 (15,4-22,8) HR (IC à 95 %) a 0,50 (0,34-0,72) Valeur de p (situation bilatérale) p = 0,0002

* Pas de contrôle afin de tenir compte des analyses multiples.
^a HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec la réponse à la chimiothérapie précédente à base de platine (RC ou RP) et le temps jusqu'à progression de la maladie (> 6-12 mois et > 12 mois) avec l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine comme covariables.
NA non atteinte ; IC intervalle de confiance ; TFST temps entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès ; SSP2 temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès
Figure 4 SOLO2: courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCA1/2m récidivant sensible au platine (maturité 61%)
Olaparib 300mg deux fois par jour Placebo deux fois par jour
_en^t
_ne^m
_év^è
_an^s
_ts ^s
_ieⁿ
_pa^t
de
_tioⁿ
_po^r
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque :
Olaparib 300mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
Parmi les patientes entrées dans l'essai avec une maladie mesurable (lésions cibles à l'inclusion), un taux de réponse objective de 41 % a été obtenu dans le bras Lynparza versus 17 % dans le bras placebo. Parmi les patientes traitées par Lynparza et entrées dans l'étude avec des signes de maladie (lésions cibles ou non cibles à l'inclusion), 15,0 % ont présenté une réponse complète contre 9,1 % des patientes sous placebo.
Au moment de l'analyse de la SSP, la durée médiane de traitement était de 19,4 mois pour l'olaparib et 5,6 mois pour le placebo. La majorité des patientes sont restées à la dose de départ de l'olaparib de 300 mg deux fois par jour. L'incidence des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement en raison d'un événement indésirable était de 45,1 %, 25,1 % et 10,8 %, respectivement. Les interruptions de traitement ont été plus fréquentes au cours des 3 premiers mois et les réductions de dose au cours des 3-6 premiers mois de traitement. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption de traitement ou une réduction de dose étaient l'anémie, les nausées et les vomissements.
Les résultats des données déclarées par la patiente (PRO) n'indiquent aucune différence chez les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo, comme l'indique l'écart par rapport à l'inclusion de l'indice de résultat de l'essai TOI de l'évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire FACT-O.
Étude 19 (D0810C00019)
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif PSR, après au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un grand essai de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (Étude 19). Cette étude a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza administré jusqu'à la progression de la maladie, avec un
traitement par placebo chez 265 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade PSR (136 olaparib et 129 placebo) en réponse (RC ou RP) suite à une chimiothérapie contenant du platine. Le critère principal d'évaluation était la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG, le taux de contrôle de la maladie (TCM) défini comme RC/RP + MS (maladie stabilisée) confirmée, l'HRQoL et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du TFST et du TSST ont également été réalisées.
Les patientes dont la maladie avait récidivé >6 mois après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine ont été incluses. L'inclusion ne nécessitait pas la mise en évidence d'une mutation des gènes BRCA1/2 (le statut mutationnel BRCA chez certaines patientes a été déterminé rétrospectivement). Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par l'olaparib ou un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Un re-traitement avec l'olaparib n'était pas autorisé après progression sous olaparib.
Les patientes présentant des mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiées soit par un test sur la lignée germinale dans le sang avec un test local ou par un test centralisé Myriad, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un test réalisé par Foundation Medicine. D'importants réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 7,4 % (10/136) des patientes randomisées.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 59 ans dans les deux bras. Le cancer de l'ovaire était la tumeur primaire chez 86 % des patientes. Dans le bras olaparib, 44 % des patientes n'avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 56 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. Dans le bras placebo, 49 % des patientes n'avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 51 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. La plupart des patientes avaient un indice fonctionnel ECOG 0 (77 %), il n'y a pas de données chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4. L'intervalle sans platine était > 12 mois chez 60 % des patientes et 6-12 mois chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie antérieure au platine était complète chez 45 % des patientes et partielle chez 55 % des patientes. Dans les bras olaparib et placebo, 6 % et 5 % des patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab antérieurement.
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP avec l'olaparib en comparaison au placebo dans l'ensemble de la population, avec un HR
de 0,35 (IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001 ; médiane 8,4 mois olaparib versus 4,8 mois placebo). Lors de l'analyse finale de la SG (date limite de recueil des données [DCO] 9 mai 2016), à 79 % de maturité, le hazard ratio comparant l'olaparib avec le placebo a été de 0,73 (IC à 95 % 0,55-0,95 ; p=0,02138 (n'a pas atteint le seuil de significativité pré-spécifié de <0,0095) ; médiane 29,8 mois olaparib versus 27,8 mois placebo). Dans le groupe traité par l'olaparib, 23,5 % (n=32/136) des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans contre 3,9 % (n=5/128) des patientes sous placebo. Même si le nombre de patientes était limité, 13,2 % (n=18/136) des patientes du groupe traité par l'olaparib ont poursuivi le traitement pendant ≥5 ans contre 0,8 % (n=1/128) dans le groupe placebo.
Une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 (n=136, 51,3 % ; comprenant 20 patientes identifiées avec une tumeur présentant une mutation somatique des gènes BRCA1/2) comme le sous-groupe tirant le bénéfice maximal du traitement d'entretien par l'olaparib en monothérapie. Un bénéfice a également été observé chez les patientes présentant des gènes BRCA1/2 de type sauvage/des variants de signification incertaine (BRCA1/2wt/VUS), quoique dans une moindre mesure. Il n'y avait pas de stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
Un résumé des résultats de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2wt/VUS PSR dans l'étude 19 est présenté dans le Tableau 6 et pour toutes les patientes de l'étude 19 dans le Tableau 6 et la Figure 5.
Tableau 6 Résumé des résultats de l'objectif principal pour toutes les patientes et les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2 wt/VUS PSR dans l'Étude 19

Toutes les patientesa Patientes avec mutation des gènes BRCA1/2 BRCA1/2 wt/VUS
Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo
	SSP – DCO 30 juin 2010
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 60/136 (44) 94/129 (73) 26/74 (35) 46/62 (74) 32/57 (56) 44/61 (72) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 8,4 (7,4-11,5) 4,8 (4,0-5,5) 11,2 (8,3-NA) 4,3 (3,0-5,4) 7,4 (5,5-10,3) 5,5 (3,7-5,6) HR (IC à 95 %) b 0,35 (0,25-0,49) 0,18 (0,10–0,31) 0,54 (0,34-0,85) Valeur de p (situation bilatérale) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00745

^a « Toutes les patientes » comprend les sous-groupes suivants : patientes avec mutation des gènes BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS et statut BRCA1/2 inconnu (11 patientes présentant un statut inconnu, non représentées en tant que sous-groupe distinct dans le tableau).
^b HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l'origine ethnique, la sensibilité au platine et la réponse au dernier traitement par platine.
NA, non atteinte ; SSP survie sans progression ; DCO date limite de recueil des données ; IC intervalle de confiance
Figure 5 Étude 19 : courbe de Kaplan Meier de la SSP dans la population FAS (maturité 58 % - évaluation de l'investigateur) DCO 30 juin 2010
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e p
n d
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_po^r
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
--------------Placebo - - - - - - - - - Olaparib
Nombre de patientes à risque :
136 106 53 24 7 0 Olaparib
129 72 24 7 1 0 Placebo
DCO Date limite de recueil des données ; FAS population totale analysée ; SSP survie sans progression
Un résumé des principaux résultats des objectifs secondaires chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2wt / VUS PSR dans l'étude 19 est présenté dans le tableau 7 et pour toutes les patientes de l'étude 19 dans le Tableau 7 et la Figure 6.
Tableau 7 Résumé des principaux résultats des objectifs secondaires pour toutes les patientes et les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2wt/VUS PSR dans l'Étude 19

Toutes les patientesa Patientes avec mutation des gènes BRCA1/2 BRCA1/2wt/VUS
Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo
	SG - DCO 9 mai 2016
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 98/136 (72) 112/129 (87) 49/74 (66) 50/62 (81) c 45/57 (79) 57/61 (93) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 29,8 (26,9- 35,7) 27,8 (24,9-33,7) 34,9 (29,2-54,6) 30,2 (23,1-40,7) 24,5 (19,8-35,0) 26,6 (23,1-32,5) HR (IC à 95 %)b 0,73 (0,55–0,95) 0,62 (0,42–0,93) 0,84 (0,57-1,25) Valeur de p* (situation bilatérale) p = 0,02138 p = 0,02140 p = 0,39749
	TFST – DCO 9 mai 2016
Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 106/136 (78) 124/128 (97) 55/74 (74) 59/62 (95) 47/57 (83) 60/61 (98) Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 13,3 (11,3- 15,7) 6,7 (5,7-8,2) 15,6 (11,9-28,2) 6,2 (5,3-9,2) 12,9 (7,8-15,3) 6,9 (5,7-9,3) HR (IC à 95 %)b 0,39 (0,30–0,52) 0,33 (0,22-0,49) 0,45 (0,30-0,66) Valeur de p* (situation bilatérale) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00006

* Il n'y avait pas de stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes ni pour toutes les patientes concernant le TFST.
a « Toutes les patientes » comprend les sous-groupes suivants : patientes avec mutation des gènes BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS et statut BRCA1/2 inconnu (11 patientes présentant un statut inconnu, non représentées dans le tableau en tant que sous-groupe distinct).
b HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l'origine ethnique, la sensibilité au platine et la réponse au dernier traitement par platine.
c Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation du gène BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
SG survie globale ; DCO date limite de recueil des données ; IC intervalle de confiance ; TFST temps entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès.
Figure 6 Étude 19 : courbe de Kaplan Meier de la SG dans la population FAS (maturité 79 %) DCO 9 mai 2016
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_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
--------------Placebo - - - - - - - - - Olaparib
Nombre de patientes à risque :
136 129 117 97 79 62 52 43 42 41 37 35 33 21 4 0 0 Olaparib
129 122 112 90 75 57 44 37 32 27 24 18 14 9 1 0 0 Placebo
DCO Date limite de recueil des données ; FAS population totale analysée ; SG survie globale
Au moment de l'analyse de la SSP, la durée médiane du traitement était de 8 mois pour l'olaparib et de 4 mois pour le placebo. La majorité des patientes sont restées à la dose de départ d'olaparib. L'incidence des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement en raison d'un événement indésirable était de 34,6 %, 25,7 % et 5,9 %, respectivement. Les interruptions de traitement et les réductions de dose ont été plus fréquentes au cours des 3 premiers mois de traitement. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption de traitement ou une réduction de dose étaient les nausées, l'anémie, les vomissements, la neutropénie et la fatigue. L'incidence de l'effet indésirable anémie était de 22,8 % (7,4 % de grade CTCAE ≥3).
Les résultats des données déclarées par la patiente (PRO) mesurés par les taux d'amélioration ou d'aggravation du TOI et du FACT-O total n'indiquent aucune différence chez les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo.
Etude OPINION
L'étude OPINION est une étude de phase IIIb, simple bras, multicentrique, évaluant l'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire PSR, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif en réponse à deux lignes ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne présentaient pas de mutation gBRCA délétère connue ou suspectée. Les patientes dont la maladie était en réponse complète (RC) ou en réponse partielle (RP) après une chimiothérapie à base de platine ont été recrutées. Au total, 279 patientes ont été recrutées et ont reçu un traitement par olaparib jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Les tests centralisés ont confirmé que 90,7 % des patients n'étaient pas atteints d'une mutation gBRCA et que 9,7 % étaient atteints du sBRCAm.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs selon la version modifiée de RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG).
L'olaparib, utilisé comme traitement d'entretien, a démontré une activité clinique chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (PSR) non muté gBRCA. Au moment de l'analyse finale de la survie globale (DCO 17 septembre 2021), les données sur la SG étaient matures à 52,3 %.
Un résumé du résultat de l'objectif principal SSP et secondaire SG pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (PSR) non muté gBRCA dans OPINION est présenté dans le tableau 8.
Tableau 8 Résumé des principaux résultats des objectifs pour les patientes non muté gBRCA avec cancer de l'ovaire (PSR) dans OPINION

	Olaparib comprimés 300 mg 2x/j
SSP (75 % de maturité) (DCO 2 Octobre 2020)
Nombre d'évènements : Nombre total de patients (%)	210 : 279 (75,3)
Médiane SSP (IC à 95%), moisa	9,2 (7,6 - 10,9)
SG (52,3% de maturité) (DCO 17 Septembre 2021)
Nombre d'évènements : Nombre total de patients (%)	146: 279 (52,3)
Médiane SG (IC à 95%), moisa	32,7 (29,5 - 35,3)

^a Calculée en utilisant la technique de Kaplan Meier.
Les intervalles de confiance pour la SSP médiane et la survie globale ont été calculés selon la méthode Brookmeyer Crowley. 2x/j Deux fois par jour ; SSP Survie sans progression ; SG survie globale ; DCO limite de recueil des données (data cut-off); IC Intervalle de confiance.
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD
Etude PAOLA-1
L'étude PAOLA-1 est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comparant l'efficacité et la sécurité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en association au bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel administrés une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) au placebo associé au bévacizumab pour le traitement d'entretien du cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif suite à une première ligne associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab. Le traitement par bévacizumab pouvait être administré pendant un maximum de 15 mois/22 cycles, incluant la période d'administration avec la chimiothérapie et la période d'administration en traitement d'entretien.
L'étude a randomisé 806 patientes (rapport de randomisation de 2 :1 : 537 olaparib/bévacizumab et 269 placebo/bévacizumab) qui n'avaient aucun signe de maladie (no evidence of disease, NED) suite à une résection chirurgicale complète ou qui étaient en réponse complète (RC) ou en réponse partielle (RP) après la fin d'un traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab. Les patientes avaient terminé un minimum de 4 et un maximum de 9 cycles, la majorité (63 %) ayant reçu 6 cycles de chimiothérapie de première ligne à base de platine et taxane, avec un minimum de 2 cycles de bévacizumab en association aux 3 derniers cycles de chimiothérapie. Le nombre médian de cycles de bévacizumab avant la randomisation était de 5.
Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse au traitement de première ligne (moment de réalisation et résultat de la chirurgie cytoréductrice, et réponse à la chimiothérapie à base de platine) et selon le statut tBRCAm, déterminé par des tests locaux prospectifs. Les patientes ont poursuivi le bévacizumab en traitement d'entretien et débuté un traitement par Lynparza au minimum 3 semaines
et au maximum 9 semaines après l'administration de leur dernière dose de chimiothérapie. Le traitement par Lynparza a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie sous-jacente, toxicité inacceptable ou jusqu'à 2 ans. Les patientes qui, selon l'avis du médecin traitant, pouvaient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, pouvaient être traitées au-delà de 2 ans.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les deux bras dans la population en intention de traiter (ITT) et dans les sous-groupes définis par les biomarqueurs selon le statut tBRCAm (défini de manière prospective et rétrospective), GIS et HRD (défini dans cette étude par une association des deux biomarqueurs). L'âge médian des patientes était de 61 ans. La plupart des patientes dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0 (70 %). L'ovaire était la localisation de la tumeur primaire chez 86 % des patientes. Le type histologique séreux était le plus fréquent (96 %) et l'histologie endométrioïde a été rapportée chez 2 % des patientes. La plupart des patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63 %). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab. L'inclusion des patientes n'était pas limitée par le résultat de la chirurgie, 63 % ayant obtenu une cytoréduction complète après chirurgie primaire ou intervallaire et 37 % ayant une maladie résiduelle macroscopique. Dans les 2 bras, 30 % des patientes présentaient une mutation tBRCA au moment de la sélection. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des sous-groupes définis par les biomarqueurs étaient conformes à celles de la population ITT. Dans le sous-groupe HRD-positif, 65 % des patientes présentaient une cytoréduction complète et 35 % présentaient une maladie macroscopique résiduelle. Dans la population globale recrutée, 30 % des patientes des deux bras étaient tBRCAm (mutation délétère/pathogène) lors de la sélection selon un test local et pour 4 % des patientes, le statut BRCAm était inconnu. Une analyse rétrospective des échantillons cliniques disponibles a été conduite chez 97 % des patientes pour confirmer le statut tBRCAm et étudier le score d'instabilité génomique tel que décrit ci-dessus. Parmi les patientes non-tBRCAm, 29 % (19 % de la population globale) présentaient un GIS positif, prédéfini dans cette étude comme un score composite ≥42. Lorsque le statut tBRCAm et le score GIS positif étaient combinés, les patientes ayant un statut de la HRD positif, négatif et inconnu de leurs tumeurs représentaient respectivement 48 %, 34 % et 18 % de la population globale des patientes.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps entre la randomisation et la progression, évaluée par l'investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modifiés, version 1.1, ou le décès. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le temps entre la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant (time from randomisation to first subsequent anti-cancer therapy, TFST) ou le décès et la qualité de vie liée à la santé (health related quality of life (HRQoL)). Les patientes avaient une évaluation tumorale selon les critères RECIST 1.1 à l'inclusion puis toutes les 24 semaines (TDM/IRM à 12 semaines en cas de progression clinique ou augmentation du CA 125) jusqu'à 42 mois ou jusqu'à progression radiologique objective de la maladie.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par l'investigateur avec l'olaparib/bévacizumab par rapport au placebo/bévacizumab (HR 0,59 ; IC à 95% [0,49 - 0,72], p < 0,0001, avec une médiane de 22,1 mois pour l'olaparib/bévacizumab vs 16,6 mois pour le placebo/bévacizumab) dans la population en ITT. Ces résultats étaient conformes à l'analyse de la SSP par le BICR. Toutefois, les patientes définies comme positives sur la base des biomarqueurs (tBRCAm, GIS, HRD, positivité définie par un tBRCAm et/ou une positivité de GIS) ont tiré le bénéfice maximal.
L'analyse finale de la SSP2 (DCO 22 mars 2020, 53% de maturité) dans la population totale était statistiquement significative (HR 0,78, IC à 95% 0,64-0,95, p=0,0125) avec une médiane de 36,5 mois pour le bras olaparib/bévacizumab vs 32,6 mois pour le bras placebo/bévacizumab.
Lors de l'analyse finale de la SG (DCO 22 mars 2022) chez les patients avec un statut HRD positif (tBRCAm et/ou GIS), il y a eu une amélioration numérique de la SG dans le bras olaparib/bévacizumab par rapport au bras placebo/bévacizumab (voir Tableau 9).
Chez les patientes tBRCAm en tant que sous-groupe randomisé (241/806 patientes), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 37,2 mois vs 22,0 mois pour le bras placebo/bévacizumab (HR = 0,34, IC à 95 % 0,23, 0,51). Lors de l'analyse finale de la survie globale (DCO 22 mars 2022), le sous-groupe tBRCAm tel que randomisé démontre une réduction numérique du risque de décès dans le bras olaparib/bévacizumab par rapport au bras placebo/bévacizumab (HR 0,63 ; IC à 95 % 0,41,
0,97).
Les résultats d'efficacité dans les autres analyses de sous-groupes des biomarqueurs, sur la base des échantillons tumoraux analysés de manière rétrospective, sont présentés dans le Tableau 9.
Tableau 9 Résumé des résultats d'efficacité clés pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec un statut de déficience de recombinaison homologue (HRD) positif défini par tBRCAm et/ou GIS dans PAOLA-1

	tBRCAm*, c (n = 235)		GIS positif (HRD positif excluant tBRCAm)*, d (n = 152)		HRD positif * (n = 387)
	Olaparib/ bévacizumab	Placebo/ bévacizumab	Olaparib/ bévacizumab	Placebo/ bévacizumab	Olaparib/ bévacizumab	Placebo/ bévacizumab
SSP, évaluation par l'investigateur (46 % de maturité) DCO 22 mars 2019a
Nombre d'événements/ nombre total de patientes (%)	44/158 (28)	52/77 (68)	43/97 (44)	40/55 (73)	87/255 (34)	92/132 (70)
Durée médiane (mois)	37,2	18,8	28,1	16,6	37,2	17,7
HR [IC à 95 %]b	0,28 [0,19 - 0,42]		0,43 [0,28 - 0,66]		0,33 [0,25 - 0,45]
SSP2, évaluation par l'investigateur (40 % de maturité) DCO 22 mars 2020
Nombre d'événements/ nombre total de patientes (%)	44/158 (28)	37/77 (48)	41/97 (42)	33/55 (60)	85/255 (33)	70/132 (53)
Durée médiane (mois)	NA	42,2	50,3	30,1	50,3	35,4
HR [IC à 95 %] b	0,53 [0,34 – 0,82]		0,60 [0,38 – 0,96]		0,56 [0,41 – 0,77]
SG finale (42 % de maturité) DCO 22 mars 2022
Nombre d'événements/ nombre total de patientes (%)	49/158 (31,0)	37/77 (48,1)	44/97 (45,4)	32/55 (58,2)	93/255 (36,5)	69/132 (52,3)
Durée médiane (mois)	75,2	66,9	NA	52,0	75,2	57,3
HR [IC à 95 %] b	0,57 [0,37 – 0,88]		0,71 [0,45 - 1,13]		0,62 [0,45 – 0,85]

* Sous-groupe pré-planifié
^a D'après les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patientes sans progression à 12 et 24 mois était de 89 % et 66 % pour le bras olaparib/bévacizumab vs 71 % et 29 % pour le bras placebo/bévacizumab
^b Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques
proportionnels de Cox stratifié selon les résultats du traitement de première ligne et du statut tBRCA lors de la sélection.
^c Statut tBRCAm par Myriad
^d Le statut HRD positif exluant les mutations tBRCA a été défini comme le score d'instabilité génomique (GIS) par Myriad ≥42 (valeur seuil prédéfinie)
IC Intervalle de confiance ; HR Hazard Ratio ; NA non atteint ; DCO limite de recueil des données (data cut-off)
Figure 7 PAOLA-1 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la HRD (46 % de maturité - évaluation par l'investigateur)
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bévacizumab
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Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque:
Olaparib + bévacizumab
Placebo + bévacizumab
Figure 8 PAOLA-1: courbe de Kaplan-Meier, survie globale finale selon le statut positif de la HRD (incluant tBRCAm) (DCO 22 mars 2022)
_en^t
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n d
_ti^o
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Temps depuis la randomisation (mois)
Olaparib + bévacizumab Placebo + bévacizumab
Nombre de patientes à risque:
Traitement adjuvant du cancer du sein précoce à haut risque avec mutation germinale des gènes BRCA
Étude OlympiA
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'olaparib en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce à haut risque HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes BRCA1/2 qui ont terminé un traitement local définitif et une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante ont été étudiées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (OlympiA). Les patients devaient avoir terminé au moins 6 cycles de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base d'anthracyclines, de taxanes ou les deux. Une chimiothérapie antérieure à base de platine pour un cancer précédent (par exemple de l'ovaire) ou en traitement adjuvant ou néoadjuvant pour le cancer du sein était autorisée. Les patients atteints d'un cancer précoce à haut risque ont été définis comme suit :
• les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante antérieure : patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (CSTN) ou avec récepteurs hormonaux positifs doivent avoir présenté un cancer invasif résiduel dans le sein et/ou les ganglions lymphatiques réséqués (pas de réponse pathologique complète) au moment de la chirurgie. De plus, les patients atteints d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs doivent avoir eu un score CPS & EG ≥ 3 évalué sur le stade clinique pré-traitement et le stade pathologique post-traitement (CSP), le statut des récepteurs à estrogènes (ER) et le grade histologique comme décrit dans le Tableau 10.
Tableau 10 Stade de Cancer du Sein Précoce, Statut des Récepteurs Hormonaux et Paliers de Scores pour inclusion dans l'étude*

Stades/caractéristiques		Points
Stade clinique (pré-traitement)	I/IIA	0
	IIB/IIIA	1
	IIIB/IIIC	2
Stade pathologique (post-traitement)	0/I	0
	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
	IIIC	2
Statut des Récepteurs Hormonaux	ER positif	0
	ER negatif	1
Score Nucléaire	Score Nucléaire 1-2	0
	Score Nucléaire grade 3	1

* Un score total ≥3 était requis pour les patients atteints d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux.
• les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure : les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (CSTN) doivent avoir présenté une atteinte ganglionnaire ou aucune atteinte ganglionnaire avec une tumeur primitive ≥ 2 cm ; les patients avec HER2 négatif et RH positifs doivent avoir présenté ≥ 4 ganglions lymphatiques atteints et confirmés par l'analyse anatomopathologique.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir soit l'olaparib 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour (n = 921) soit le placebo (n = 915). La randomisation a été stratifiée selon le statut des récepteurs hormonaux (RH positifs/HER2 négatif versus CSTN), la chimiothérapie antérieure néoadjuvante versus adjuvante et l'utilisation d'un traitement antérieur à base de platine pour le cancer du sein actuel (oui versus non). Le traitement a été poursuivi jusqu'à 1 an ou jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients atteints de tumeurs RH positifs ont également reçu une hormonothérapie concomitante. Au total, 89,5% des patients présentant une maladie RH positive ont reçu une hormonothérapie, dont le létrozole (23,7%), le tamoxifène (40,9%), l'anastrozole (17,2%), ou l'exémestane (14,8%).
Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie invasive (SSMI), définie comme le temps entre la randomisation et la date de la première récidive, la récidive étant définie comme une récidive locorégionale, à distance, un cancer du sein invasif controlatéral, un nouveau cancer ou le décès toutes causes. Les objectifs secondaires étaient la survie globale (SG), la survie sans maladie à distance (SSMD, définie comme le temps entre la randomisation et la survenue de la première récidive à distance du cancer du sein), l'incidence de nouveaux cancers du sein primitifs controlatéraux (invasifs et non invasifs), un nouveau cancer primitif de l'ovaire, un nouveau cancer primitif des trompes de Fallope et un nouveau cancer péritonéal primitif, ainsi que les résultats de qualité de vie rapportés par les patients au moyen des questionnaires FACIT-Fatigue et EORTC QLQ-C30.
Un test centralisé Myriad ou un test local de dépistage des mutations gBRCA, si disponible, a été utilisé afin d'établir l'éligibilité pour l'étude. Les patients recrutés d'après les résultats d'un test local de dépistage des mutations gBRCA ont fourni un échantillon en vue d'un test de confirmation rétrospectif. Sur les 1 836 patients recrutés dans OlympiA, 1 623 ont été confirmés comme étant gBRCAm par un test centralisé, soit prospectif soit rétrospectif.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras. L'âge médian était de 42 ans. Soixante-sept pour cent (67 %) des patients étaient caucasiens, 29 % étaient asiatiques et 2,6 % étaient noirs. Deux patients (0,2 %) du bras olaparib et 4 patients (0,4 %) du bras placebo étaient de sexe masculin. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients étaient des femmes préménopausées. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) des patients avaient un indice de
performance ECOG de 0 et 11 % un PS ECOG de 1. Quatre-vingt-deux pour cent (82 %) des patients présentaient un CSTN et 18 % un cancer RH-positifs. Cinquante pour cent (50 %) des patients avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante antérieure et 50 % avaient reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure. Quatre-vingt-quatorze pour cent (94 %) des patients avaient reçu une anthracycline et un taxane. Vingt-six pour cent (26 %) des patients au total avaient reçu un traitement antérieur à base de platine pour le traitement de leur cancer du sein. Dans les bras olaparib et placebo, 87% et 92% des patients atteints d'un cancer RH-positifs ont reçu une hormonothérapie concomittante, respectivement.
L'étude a satisfait à son critère principal, en démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSMI dans le bras olaparib par rapport au bras placebo. Deux cent quatre-vingt-quatre (284) patients ont présenté des événements de SSMI, soit 12 % des patients du bras olaparib (récidive à distance 8 %, récidive locorégionale 1,4 %, cancer du sein invasif controlatéral 0,9 %, seconde tumeur primitive autre que le sein 1,2 %, décès 0,2 %) et 20 % des patients du bras placebo (récidive à distance 13 %, récidive locorégionale 2,7 %, cancer du sein invasif controlatéral 1,3 %, seconde tumeur primitive autre que le sein 2,3 %, décès 0 %). Une amélioration statistiquement significative de la SSMD dans le bras olaparib par rapport au bras placebo a également été observée. Lors de l'analyse planifiée suivante de la survie globale (SG), une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras olaparib par rapport au bras placebo a également été observée. Les résultats d'efficacité dans la population complète de l'analyse (FAS – full analysis set) sont présentés dans le Tableau 11 et les Figures 9 et 10.
Tableau 11 Résultats d'efficacité pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du sein précoce avec mutation germinale des gènes BRCA dans OlympiA Olaparib 300 mg Placebo
deux fois par jour (N=915) (N=921)

SSMI (maturité 15%) – DCO 27 mars 2020

Nombre d'événements/Nombre total de patients
(_%) 106/921 (12) 178/915 (20)
HR (IC à 99,5%)^a 0,58 (0,41 ; 0,82)
Valeur de p (situation bilatérale)^b 0,0000073
Pourcentage (IC à 95%) de patients sans récidive
_{invasive à 3 ansc} 86 (83, 88) 77 (74, 80)

SSMD (maturité 13%) – DCO 27 mars 2020

Nombre d'événements/Nombre total de patients
(_%) 89/921 (10) 152/915 (17)
HR (IC à 99,5%)^a 0,57 (0,39 ; 0,83)
Valeur de p (situation bilatérale)^b 0,0000257
Pourcentage (IC à 95%) de patients sans récidive à
_{distance à 3 ansc} 88 (85, 90) 80 (77, 83)

SG (maturité 10%) – DCO 12 juillet 2021

Nombre d'événements/Nombre total de patients
(_%) 75/921 (8) 109/915 (12)
HR (IC à 98.5%)^a 0,68 (0,47 ; 0,97)
Valeur de p (situation bilatérale)^b 0,0091
Pourcentage (IC à 95 %) de patients en vie à 3 ans^c 93 (91, 94) 89 (87, 91) Pourcentage (IC à 95 %) de patients en vie à 4 ans^c 90 (87, 92) 86 (84, 89)
^a Basée sur le modèle des risques proportionnels de COX stratifié, < 1 indique un risque plus faible dans le bras olaparib par rapport au bras placebo.
^b Valeur de p basée sur un test du log rank stratifié .
^c Les pourcentages sont calculés au moyen des estimations de KM.
IC = intervalle de confiance ; SSMD = survie sans maladie à distance ; SSMI = survie sans maladie invasive ; KM = Kaplan-Meier ; SG = survie globale.
Figure 9 Courbe de Kaplan-Meier de la SSMI pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du sein précoce à haut risque avec une mutation germinale des gènes BRCA dans OlympiA
_iv^e
_va^s
_{e i}ⁿ
_idi^v
_ré^c
n^s
_t s^a
_ie ^e
n v
_ts ^e
_ieⁿ
_pa^t
de
_ge
_nt^a
_rc^e
Olaparib Placebo
_Po^u
Mois depuis la randomisation
Nombre de patients à risque:
Olaparib 300 mg deux fois par jour
Placebo
Figure 10 Courbe de Kaplan-Meier de la SG pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du sein précoce à haut risque avec une mutation germinale des gènes BRCA dans OlympiA
ie
n v
_ts ^e
_ieⁿ
_pa^t
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ge
_nt^a
_rc^e
_Po^u
Olaparib Placebo
_{Nombre de patients à risque :} Mois depuis la randomisation
Olaparib 300 mg deux fois par jour
Placebo
Cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2
Étude OlympiAD (D0819C00003)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'olaparib chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif, présentant une mutation gBRCA1/2 ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase III randomisé, en ouvert et contrôlé (OlympiAD). Dans cette étude, 302 patients présentant une mutation délétère documentée ou suspectée délétère gBRCA ont été randomisés selon un rapport de 2/1 afin de recevoir soit Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) soit une chimiothérapie laissée au choix du médecin (capécitabine 42 %, éribuline 35 % ou vinorelbine 17 %) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiés par un test sur la lignée germinale dans le sang avec un test local ou par un test centralisé Myriad. Les patients ont été stratifiés selon les éléments suivants : chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique (oui/non), récepteurs hormonaux positifs (RH) vs triple négatif (CSTN), traitement antérieur à base de platine pour le cancer du sein (oui/non). Le critère principal d'évaluation était la SSP évaluée par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (blinded independent central review, BICR) selon les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation étaient la SSP2, la SG, le taux de réponse objective (TRO) et l'HRQoL.
Les patients devaient avoir reçu un traitement avec une anthracycline, sauf contre-indication, et un taxane au stade (néo)adjuvant ou métastatique. Les patients atteints d'une maladie avec RH + (RE et/ou RP positifs) devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie (en adjuvant ou métastatique) et avoir progressé sous hormonothérapie, ou avoir une maladie pour laquelle le médecin traitant juge que le traitement par hormonothérapie est inadapté. Un traitement antérieur à base de platine a été autorisé au stade métastatique à condition qu'il n'y ait eu aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine et au stade (néo)adjuvant à condition que la dernière prise ait été reçue au moins 12 mois avant la randomisation. Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib, n'a été autorisé.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre le bras olaparib et le bras comparateur (voir Tableau 12).
Tableau 12 Caractéristiques démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients dans OlympiAD
Olaparib 300 mg deux fois par jour Chimiothérapie
n=205 n=97
Âge - Année (médiane) 44 45
Sexe (%)
Féminin 200 (98) 95 (98)
Masculin 5 (2) 2 (2)
Origine éthnique (%)
Caucasien 134 (65) 63 (65)
Asiatique 66 (32) 28 (29)
Autre 5 (2) 6 (6)
Indice fonctionnel ECOG (%)
0 148 (72) 62 (64)
1 57 (28) 35 (36)
Classification des maladies
Métastatique 205 (100) 97 (100)
Localement avancée 0 0
Nouveau cancer du sein métastatique 26 (13) 12 (12)
(%)
Statut des récepteurs hormonaux (%)
RH+ 103 (50) 49 (51)
CSTN 102 (50) 48 (49)
Type de mutation gBRCA (%)
gBRCA1 117 (57) 51 (53)
gBRCA2 84 (41) 46 (47)
gBRCA1 et gBRCA2 4 (2) 0
≥2 Sites métastatiques (%) 159 (78) 72 (74)
Localisation des métastases (%)
Osseuse seulement 16 (8) 6 (6)
Autre 189 (92) 91 (94)
Maladie mesurable par le BICR (%) 167 (81) 66 (68)
Maladie évolutive au moment de la 159 (78) 73 (75)
randomisation (%)
Grade de la tumeur au moment du diagnostic
Bien différencié (G1) 5 (2) 2 (2)
Modérément différencié (G2) 52 (25) 23 (24)
Peu différencié (G3) 108 (53) 55 (57)
Indifférencié (G4) 4 (2) 0
Non évaluable (GX) 27 (13) 15 (16)
Manquante 9 (4) 2 (2)
Nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour les cancers du sein métastatique (%)
0 68 (33) 31 (32)
1 80 (39) 42 (43)
2 57 (28) 24 (25)
Traitement antérieur à base de 55 (27) 21 (22)
platine (%)
Au stade (néo)adjuvant seulement 12 (6) 6 (6)
Au stade métastatique seulement 40 (20) 14 (14)
Au stade (néo)adjuvant et métastatique 3 (1) 1 (1)
Traitement antérieur avec une anthracycline
Au stade (néo)adjuvant 169 (82) 76 (78)
Au stade métastatique 41 (20) 16 (17)
Traitement antérieur avec un taxane
Au stade (néo)adjuvant 146 (71) 66 (68)
Au stade métastatique 107 (52) 41 (42)
Traitement antérieur avec une 204 (99,5) 96 (99)
anthracycline et un taxane
Comme traitement ultérieur, 0,5 % et 8 % des patients ont reçu respectivement un inhibiteur de PARP dans les bras de traitement et comparateur ; 29 % et 42 % des patients, respectivement, ont reçu ultérieurement un traitement à base de platine.
Une amélioration statistiquement significative de la SSP, critère principal d'efficacité, a été démontrée chez les patients traités par l'olaparib comparativement à ceux du bras comparateur (voir Tableau 13 et Figure 11).
Tableau 13 Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2 dans l'étude OlympiAD
Olaparib 300 mg deux fois par Chimiothérapie
jour

SSP (maturité 77 %) – DCO 9 décembre 2016

Nombre d'événements/nombre total de
_{patients (%)} 163/205 (80) 71/97 (73)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 7,0 (5,7-8,3) 4,2 (2,8-4,3)
HR (IC à 95 %) 0,58 (0,43-0,80)
Valeur de p (situation bilatérale)^a p = 0,0009

SSP2 (maturité 65 %) - DCO 25 septembre 2017b

Nombre d'événements/nombre total de
_{patients (%)} 130/205 (63) 65/97 (67)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 12,8 (10,9-14,3) 9,4 (7,4-10,3)
HR (IC à 95 %) 0,55 (0,39-0,77)
Valeur de p (situation bilatérale)^a p=0,0005

SG (maturité 64 %) – DCO 25 septembre 2017

Nombre d'événements/nombre total de
_{patients (%)} 130/205 (63) 62/97 (64)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %) 19,3 (17,2-21,6)^c 17,1 (13,9-21,9)
HR (IC à 95 %) 0,90 (0,66-1,23)
Valeur de p (situation bilatérale)^a p = 0,5131
TRO Confirmé - DCO 9 décembre 2016
Nombre de patients présentant une
87/167 (52)^d 15/66 (23)
réponse objective/nombre total de
patients présentant une maladie
mesurable (%)
IC à 95 % 44,2-59,9 13,3-35,7
DR – DCO 9 décembre 2016
Médiane, mois (IC à 95 %) 6,9 (4,2-10,2) 7,9 (4,5-12,2)
^a Basé sur un test du log rank stratifié.
^b Analyse post-hoc.
^c La durée médiane du suivi chez les patients censurés était de 25,3 mois pour l'olaparib contre 26,3 mois pour le comparateur.
^d Les réponses confirmées (par le BICR) ont été définies comme réponses complètes ou réponses partielles confirmées par une imagerie répétée au moins quatre semaines après la visite lorsque la réponse a été observée pour la première fois. Dans le bras olaparib 8 % des patients avec une maladie mesurable ont présenté une réponse complète contre
1,5 % des patients du bras comparateur ; 74/167 (44 %) des patients du bras olaparib ont présenté une réponse partielle contre 14/66 (21 %) des patients du bras chimiothérapie. Dans le sous-groupe de patients atteints du cancer du sein triple négatif CSTN, le TRO confirmé était de 48 % (41/86) dans le bras olaparib et 12 % (4/33) dans le bras comparateur. Dans le sous-groupe de patients RH+, le TRO confirmé était de 57 % (46/81) dans le bras olaparib et de 33 % (11/33) dans le bras comparateur.
IC intervalle de confiance ; DR durée de la réponse, DCO date limite de recueil des données ; HR hazard ratio ; RH+ Récepteurs hormonaux positifs ; TRO taux de réponse objective ; SG survie globale ; SSP survie sans progression ; SSP2 temps écoulé jusqu'à la seconde progression ou le décès, CSTN cancer du sein triple négatif.
Figure 11 Étude OlympiAD : courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le BICR chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes BRCA1/2 (maturité 77 %) DCO 9 décembre
2016
Des résultats concordants ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis (voir Figure 12). L'analyse en sous-groupe a révélé que l'olaparib présentait un avantage en termes de SSP par rapport au comparateur dans le sous-groupe de patients atteints d'un CSTN (HR 0,43 ; IC à 95 % : 0,29-0,63, n = 152) et RH+ (HR 0,82 ; IC à 95 % : 0,55-1,26, n = 150).
Figure 12 SSP (BICR), Graphique en forêt (Forest plot) par sous-groupe prédéfini
Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients qui n'avaient pas progressé avec une chimiothérapie autre que la chimiothérapie à base de platine, la SSP médiane dans le bras sous olaparib (n=22) était de 8,3 mois (IC à 95 % : 3,1-16,7) et de 2,8 mois (IC à 95 % : 1,4-4,2) dans le bras sous chimiothérapie (n=16) avec un HR de 0,54 (IC à 95 % : 0,24-1,23). Cependant, le nombre de patients est trop limité pour que l'on puisse tirer des conclusions significatives sur l'efficacité dans ce sous-groupe.
Sept patients de sexe masculin ont été randomisés (5 sous olaparib et 2 sous comparateur). Au moment de l'analyse de la SSP, 1 patient avait une réponse partielle confirmée avec une durée de réponse de 9,7 mois dans le bras olaparib. Il n'y a pas eu de réponse confirmée dans le bras comparateur.
Figure 13 Étude OlympiAD : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2 (maturité 64 %) DCO 25 septembre 2017
L'analyse de la SG chez les patients sans chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique a indiqué un bénéfice chez ces patients avec un HR de 0,45 (IC à 95 % : 0,27-0,77), tandis que pour les autres lignes thérapeutiques, le HR dépassait 1.
Traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale de BRCA après une chimiothérapie de première ligne :
Étude POLO
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans le cadre d'un essai randomisé (3 :2), en double aveugle, contrôlé versus placebo et multicentrique chez 154 patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2. Les patients ont recu soit Lynparza 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour (n=92) soit le placebo (n=62) jusqu'à la progression radiologique de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients ne devaient pas présenter de progression de la maladie au cours d'une chimiothérapie de première ligne à base de platine, et devaient avoir reçu au minimum 16 semaines de
traitement continu à base de platine qui pouvait être ensuite arrêté à tout moment en raison d'une toxicité inacceptable tandis que les autres agents étaient poursuivis selon le schéma posologique prévu ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable pour le ou les autres composants. Les patients qui pouvaient tolérer une chimiothérapie complète contenant du platine jusqu'à la progression de la maladie n'ont pas été pris en compte pour cette étude. Le traitement d'entretien était débuté entre 4 et 8 semaines après la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne en l'absence de signe de progression et si toutes les toxicités du traitement anticancéreux antérieur étaient revenues à un grade CTCAE 1, sauf en cas d'alopécie, de neuropathie périphérique de grade 3 et d'une hémoglobinémie ≥9 g/dL.
Trente-et-un pour cent (31 %) des patients présentant une mutation germinale de BRCA1/2 ont été identifiés d'après les résultats d'un test local antérieur et 69 % des patients par un test centralisé. Dans le bras olaparib, 32 % des patients étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA1, 64 % étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA2 et 1 % étaient porteurs à la fois d'une mutation germinale de BRCA1 et BRCA2. Dans le bras placebo, 26 % des patients étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA1, 73 % étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA2 et aucun patient n'était porteur à la fois d'une mutation germinale de BRCA1 et BRCA2. Le statut BRCAm de tous les patients identifiés d'après les résultats d'un test local antérieur a été confirmé, le cas échéant, par un test centralisé. Quatre-vingt-dix-huit pour cent (98 %) des patients étaient porteurs d'une mutation délétère et 2 % étaient porteurs d'une mutation présumée délétère. D'importants réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 5,2 % (8/154) des patients randomisés.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras ; 30 % des patients du bras olaparib avaient ≥65 ans contre 20 % dans le bras placebo. Cinquante-huit pour cent (58 %) des patients du bras olaparib et 50 % des patients du bras placebo étaient de sexe masculin. Dans le bras olaparib, 89 % des patients étaient caucasiens et 11 % étaient non caucasiens ; dans le bras placebo, 95 % des patients étaient caucasiens et 5 % étaient non caucasiens. La plupart des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (71 % dans le bras olaparib et 61 % dans le bras placebo). Pour l'ensemble des patients, les sites des métastases avant la chimiothérapie étaient le foie 72 %, les poumons 10 % et d'autres sites 50 %. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation dans les deux bras était de 6,9 mois (entre 3,6 à 38,4 mois).
Au total, 75 % des patients ont reçu un traitement par FOLFIRINOX avec une médiane de 9 cycles (min-max 4-61), 8 % ont reçu un traitement par FOLFOX ou XELOX, 4 % ont reçu un traitement par GEMOX, et 3 % ont reçu l'association gemcitabine + cisplatine ; les 10 % de patients restants ont reçu d'autres schémas de chimiothérapies. La durée de la chimiothérapiede première ligne pour une maladie métastatique était de 4 à 6 mois, >6 à <12 mois et ≥12 mois respectivement chez 77 %, 19 % et 4 % des patients dans le bras olaparib et 80 %, 17 % et 3 % dans le bras placebo avec environ
1 mois de délai entre la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne et le début du traitement de l'étude dans les deux bras. Comme meilleure réponse à la chimiothérapie de première ligne, 7 % des patients sous olaparib et 5 % des patients sous placebo ont présenté une réponse complète, 44 % des patients sous olaparib et 44 % des patients sous placebo ont présenté une réponse partielle, et 49 % des patients sous olaparib et 50 % des patients sous placebo ont présenté une maladie stable. Au moment de la randomisation, une maladie mesurable a été rapportée chez 85 % et 84 % des patients dans les bras olaparib ou placebo, respectivement. La durée médiane entre le début de la chimiothérapie de première ligne à base de platine et la randomisation était de 5,7 mois (entre 3,4 et 33,4 mois).
Au moment de l'analyse de la SSP, 33 % des patients du bras olaparib et 13 % du bras placebo recevaient le traitement de l'étude. Quarante-neuf pour cent des patients (49 %) du bras olaparib et 74 % du bras placebo ont reçu un traitement ultérieur. Quarante-deux pour cent des patients (42 %) du bras olaparib et 55 % du bras placebo ont reçu du platine comme traitement ultérieur. Un pourcent
(1 %) des patients du bras olaparib et 15 % du bras placebo ont reçu un inhibiteur de PARP comme traitement ultérieur. Parmi les 33 (36 %) et 28 (45 %) patients ayant reçu un premier traitement ultérieur contenant du platine, dans les bras olaparib et placebo, la maladie a été rapportée comme stable chez 8 patients contre 6, tandis que 1 patient contre 2 ont présenté une réponse, respectivement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression, déterminée par le BICR selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) modifiés, pour évaluer les patients sans preuve de maladie ou le décès. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la survie globale (SG), le temps écoulé entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), le temps écoulé entre la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse (DR), le taux de réponse, le délai de réponse et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP avec l'olaparib par rapport au placebo (Tableau 14). L'évaluation par le BICR de la SSP était conforme à l'évaluation de l'investigateur.
Au moment de l'analyse finale de la SG, le pourcentage de patients qui étaient encore en vie et toujours suivis était de 28% dans le bras olaparib et de 18% dans le bras placebo.
Tableau 14 Résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA dans l'étude POLO

Olaparib 300 mg 2x/j Placebo
	SSP (68 % de maturité)a,b (BICR, DCO 15 janvier 2019)
Nombre d'événements/Nombre total de patients (%) 60/92 (65) 44/62 (71) Durée médiane, mois (IC à 95 %) 7,4 (4,14-11,01) 3,8 (3,52-4,86) HR (IC à 95 %)c,d 0,53 (0,35-0,82) Valeur de p (bilatérale) p = 0,0038
	SG (70% de maturité)e (DCO 21 juillet 2020)
Nombre d'événements/Nombre total de patients (%) 61/92 (66) 47/62 (76) Durée médiane, mois (IC à 95 %) 19,0 (15,28-26,32) 19,2 (14,32-26,12) HR (IC à 95 %)d 0,83 (0,56-1,22) Valeur de p (bilatérale) p = 0,3487

^a D'après les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patients en vie et sans progression à 12 et
24 mois était de 34 % et 22 % pour l'olaparib vs 15 % et 10 % pour le placebo
^b Pour la SSP, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo.
^c Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib.
^d L'analyse a été réalisée au moyen d'un test du log-rank.
^e Pour la SG, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 31,3 mois dans le bras olaparib et de 23,9 mois dans le bras placebo.
2x/j, deux fois par jour ; IC, intervalle de confiance ; HR, Hazard Ratio ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression.
Figure 14 Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (68 % de maturité – BICR, DCO 15 janvier 2019)
___Olaparib 300 mg deux fois par jour en comprimés
_ _ _ Placebo deux fois par jour en comprimés
n
_si^o
_re^s
_ro^g
s p
_saⁿ
_vi^e
_su^r
de
_ilit^é
_ba^b
_Pr^o
Nombre de patients à risque : Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Olaparib 300 mg deux fois par jour en comprimés
Placebo deux fois par jour en comprimés
Figure 15 Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (70 % de maturité, DCO 21 juillet 2020)
Olaparib 300 mg deux fois par jour (N=92) Placebo deux fois par jour (N=62)
_al^e
_lo^b
_ie ^g
_ur^v
_e s
é d
_ili^t
_ba^b
_Pr^o
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
Olaparib 300 mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation des gènes BRCA1/2 :
Étude PROfound
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib ont été étudiées chez des hommes présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, ayant évalué l'efficacité de Lynparza versus un bras comparateur recevant un agent hormonal de nouvelle génération (NHA : new hormonal agent, enzalutamide ou acétate d'abiratérone) au choix de l'investigateur.
Les patients devaient avoir progressé sous un précédent NHA pour le traitement d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) et/ou métastatique. Pour être inclus dans la Cohorte A, les patients devaient avoir présenté des mutations délétères ou suspectées délétères dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. Des patients présentant des mutations dans les gènes ATM ont également été randomisés dans la Cohorte A, mais un rapport bénéfice-risque favorable n'a pas pu être démontré dans ce sous-groupe de patients.
Des patients présentant des mutations au sein d'autres gènes ont été randomisés dans la Cohorte B.
Dans cette étude, 387 patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir soit l'olaparib (300 mg [2 x comprimés de 150 mg] deux fois par jour), soit un comparateur. 245 patients (162 sous olaparib et 83 sous comparateur) ont été inclus dans la Cohorte A et 142 patients (94 sous olaparib et 48 sous comparateur) ont été inclus dans la Cohorte B. Les patients ont été stratifiés selon l'utilisation antérieure de taxane et selon la présence d'une maladie mesurable. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les patients randomisés dans le bras comparateur avaient la possibilité de passer sous olaparib lors de la progression radiologique confirmée par le BICR. Les patients avec mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 détectées au niveau de leurs tumeurs ont été recrutés en utilisant un test prospectif centralisé, à l'exception de 3 patients recrutés d'après les résultats d'un test local.
Sur les 160 patients avec mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 de l'étude PROfound, 114 patients ont été testés rétrospectivement afin de déterminer si la mutation des gènes BRCA1/2 était d'origine germinale ou somatique. Chez ces patients, 63 mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiées dans l'échantillon germinal sanguin et l'origine a donc été déterminée comme germinale. Les 51 patients restants n'ont pas eu de mutations des gènes BRCA1/2 identifiées dans l'échantillon germinal sanguin et l'origine des mutations des gènes BRCA1/2 a donc été déterminée comme somatique. Pour les 46 patients restants, l'origine somatique ou germinale est inconnue.
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et comparateur chez les patients avec mutation des gènes BRCA1/2. L'âge médian était respectivement de 68 ans et de 67 ans dans le bras olaparib et le bras comparateur. Le traitement antérieur dans le bras olaparib était un taxane pour 71 % des patients, l'enzalutamide pour 41 %, l'acétate d'abiratérone pour 37 % et à la fois l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone pour 20 %. Le traitement antérieur dans le bras comparateur était un taxane pour 60 % des patients, l'enzalutamide pour 50 %, l'acétate d'abiratérone pour 36 % et à la fois l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone pour 14 %. Cinquante-huit pour cent (58 %) des patients du bras olaparib et 55 % des patients du bras comparateur présentaient une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude. La proportion de patients avec des métastases osseuses, ganglionnaires, respiratoires et hépatiques étaient de respectivement
89 %, 62 %, 23 % et 12 % dans le bras olaparib et de respectivement 86 %, 71 %, 16 % et 17 % dans le bras comparateur. La plupart des patients dans les deux bras de traitement avaient un indice de performance ECOG de 0 ou de 1 (93 %). Les scores de douleur (pire douleur BPI-SF) à l'inclusion étaient 0-<2 (52 %), 2-3 (10 %) ou >3 (34 %) dans le bras olaparib et 0-<2 (45 %), 2-3 (7 %) ou >3 (45 %) dans le bras comparateur. Le taux médian de PSA à l'inclusion était de 57,48 µg/L dans le bras olaparib et de 103,95 µg/L dans le bras comparateur.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression radiologique (SSPr) dans la
Cohorte A, déterminée par le BICR en utilisant les critères RECIST 1.1 (tissus mous) et du Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (os). Les critères secondaires clés d'évaluation incluaient le taux de réponse objective (TRO) confirmée par le BICR, la SSPr par le BICR, le délai de progression de la douleur (DPD) et la survie globale (SG).
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG finale pour l'olaparib vs comparateur dans la Cohorte A.
Les résultats pour les patients avec mutation des gènes BRCA1/2 sont présentés dans le tableau 15. Les patients avec mutation des gènes BRCA1/2 ont obtenu une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par le BICR en faveur du bras olaparib versus le bras NHA au choix de l'investigateur. L'analyse finale de la SG a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients avec mutation des gènes BRCA1/2 randomisés dans le bras Lynparza versus comparateur.
Tableau 15 Résumé des résultats d'efficacité clés chez les patients présentant un CPRCm avec mutation des gènes BRCA1/2 de l'étude PROfound
Olaparib 300 mg deux NHA au choix de
fois par jour l'investigateur
(N = 102) (N = 58)
SSPr par BICR^a,b,c DCO 4 juin 2019
Nombre d'événements/Nombre total de patients (%) 62/102 (61) ^c 51/58 (88)^c
SSPr médiane (IC à 95 %) [mois] 9,8 [7,6 - 11,3] 3,0 [1,8 - 3,6]
HR [IC à 95 %]^c 0,22 [0,15 - 0,32]
TRO confirmé par le BICR^a
Nombre de répondeurs objectifs/Nombre total de patients 25/57 (44) 0/33 (0)
avec une maladie mesurable à l'inclusion (%)
Odds ratio (IC à 95 %) NC (NC, NC)

SGa DCO 20 mars 2020 c

Nombre d'événements/Nombre total de patients (%) 53/102 (52) 41/58 (71)
SG médiane (IC à 95 %) [mois] 20,1 [17,4 - 26,8] 14,4 [10,7 - 18,9]
HR [IC à 95 %] 0,63 [0,42 - 0,95]
^a Non contrôlé pour la multiplicité
^b SSPr - maturité 71 %
^c L'HR et l'IC ont été calculés en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox contenant les conditions de traitement, les facteurs, et les traitements par interaction des facteurs.
BICR Comité de revue indépendant centralisé en aveugle (blinded independent central review) ; IC Intervalle de confiance ; HR Hazard ratio ; NC Non calculable ; NHA Agent hormonal de nouvelle génération (new hormonal agent) ; TRO Taux de réponse objective ; SG Survie globale ; SSPr Survie sans progression radiologique.
Figure 16 Patients avec mutation BRCA1/2 : courbe de Kaplan-Meier de la SSPr (évaluée par le BICR)
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
_iqu^e
_olo^g
_radⁱ
_sioⁿ
_gre^s
_pr^o
_an^s
_ie ^s
_ur^v
_de ^s
_ilit^é
_ba^b
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
Figure 17 Patients avec mutation BRCA1/2 : courbe de Kaplan-Meier de la SG
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
le
_lob^a
_ie ^g
_ur^v
_de ^s
_ilit^é
_ba^b
;Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
Traitement des patients en première ligne du CPRCm
PROpel
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib ont été étudiées chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) dans une étude de Phase III randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, multicentrique qui a évalué l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 x 150 mg comprimés] deux fois par jour) en association à l'abiratérone (1000 mg [2 x 500 mg en comprimés] une fois par jour) versus un bras comparateur placebo plus abiratérone. Les patients dans les deux bras ont également reçu soit de la prednisone soit de la prednisolone à 5 mg deux fois par jour.
L'étude a randomisé 796 patients (randomisation 1:1 ; 399 olaparib/abiratérone:397 placebo/abiratérone) qui présentaient des signes d'adénocarcinome de la prostate confirmés histologiquement et un statut métastatique défini par la présence d'au moins une lésion métastatique documentée sur une scintigraphie osseuse ou un scanner/IRM, et qui étaient naïfs de traitement, défini comme une absence de traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie de nouvelle génération au stade CPRCm. Avant le stade CPRCm, un traitement par NHA (à l'exception de l'abiratérone) sans progression du PSA (clinique ou radiologique) pendant le traitement était autorisé, à condition que le traitement ait été arrêté au moins 12 mois avant la randomisation. Le traitement avec un antiandrogène de première génération (par exemple le bicalutamide, le nilutamide, le flutamide) était également autorisé, à condition qu'il y ait eu une période de « wash-out » de 4 semaines. Le traitement par docétaxel était autorisé dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/adjuvant pour un cancer de la prostate localement avancé et au stade métastatique d'un cancer de la prostate hormonosensible sensible (CPHSm), à condition qu'aucun signe de progression de la maladie ne survienne pendant ou immédiatement après un tel traitement. Tous les patients ont reçu un analogue de la GnRH ou ont subi une orchitectomie bilatérale antérieure. Les patients ont été stratifiées selon les métastases (osseuse seulement, viscérale ou autre) et selon le traitement par docétaxel au stade CPHSm (oui ou non). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression radiologique de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian des patients était de 69 ans et la majorité (71%) des patients étaient dans le groupe d'âge ≥65 ans. Cent quatre-ving neuf patients (24%) ont eu un traitement antérieur par docetaxel au stade CPHSm. Au total, 434 (55%) patients présentaient des métastases osseuses (metastases sur l'os et pas à d'autres sites distants), 105 (13%) patients présentaient des métastases viscérales (métastases distantes des tissus mous dans un organe, par exemple le foie, les poumons.), 257 (32%) des patients présentaient d'autres types de métastases (cela pouvait inclure, par exemple, des patients présentant des métastases osseuses et des ganglions lymphatiques à distance ou des patients dont la maladie était uniquement présente dans les ganglions lymphatiques à distance). La plupart des patients des deux bras (70%) avaient un ECOG de 0. Il y avait 103 (25,8%) patients symptomatiques dans le groupe olaparib et 80 (20,2%) patients dans le groupe placebo. Les patients symptomatiques ont été caractérisés par un score ≥ 4 à l'item n°3 du Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) et/ou par l'utilisation d'opiacés au départ.
Le recrutement des patients n'était pas basé sur le statut de biomarqueurs. Le statut mutationnel des gènes HRR a été évalué rétrospectivement par des tests ADNct et de tissu tumoral pour évaluer la conhérence des effets du traitement par rapport à la population ITT. Parmi les patients testés, 198 et 118 étaient des patients présentant une mutation HRR déterminée par ADNct et tissu tumoral, respectivement. La distribution des patients HRRm était bien équilibrée entre les deux bras.
Le critère principal d'évaluation était la SSPr, définie comme le délai entre la randomisation et une progression radiologique déterminée par l'évaluation de l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 et PCWG-3 (os). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires additionnels était la SSP2, la TFST et la HRQoL.
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal en démontrant une amélioration statistiquement significative du risque de progression radiologique de la maladie ou de décès pour l'association olaparib/abiratérone comparés à placebo/abiratérone comme évalué par l'investigateur avec un HR = 0,66 ; IC à 95% 0,54 ; 0,81 ; p<0,0001 ; la SSPr médiane était de 24,8 mois dans le bras olaparib/abiratérone versus 16,6 mois dans le bras placebo/abiratérone. L'évaluation par l'investigateur de la SSPr a été étayée par un examen radiologique central indépendant (BICR) en aveugle. L'analyse de sensibilité du SSPr par le BICR était cohérente avec l'analyse basée sur l'investigateur avec un HR de 0,61 ; IC à 95 % 0,49, 0,74 ; p<0,0001 ; SSPr médiane de 27,6 mois dans le bras olaparib/abiratérone versus 16,4 mois dans le bras placebo/abiratérone, respectivement.
Les analyses en sous-groupes étaient cohérentes avec les résultats globaux de l'association olaparib/abiratérone comparé à placebo/abiratérone dans tous les sous-groupes pré-définis, incluant les patients avec ou sans taxane antérieur au stade CPSHm, les patients avec différents sites de métastases à l'inclusion (osseuses uniquement versus viscérales versus autres) et les patients avec ou sans HRRm (Figure 20).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 16, le Tableau 17, la Figure 18 et la Figure 19.
Tableau 16 Résumé des principaux résultats d'efficacité pour le traitement des patients atteints de CPRCm dans PROpel

		Olaparib/abiratérone N = 399	Placebo/abiratérone N = 397
	SSPr évaluée par l'investigateur (maturité à 50%) (DCO 30 juillet 2021)
Nombre d'évènements: Nombre total d'évènements (%)		168:399 (42,1)	226:397 (56,9)
Durée médiane (IC à 95%) (mois)		24,8 (20,5 ; 27,6)	16,6 (13,9 ; 19,2)
HR (IC à 95% CI)a		0,66 (0,54 ; 0,81)
Valeur de pb		<0,0001
	SG finale (maturité à 48%) (DCO 12 octobre 2022)
Nombre d'évènements: Nombre total d'évènements (%)		176:399 (44,1)	205:397 (51,6)
Durée médiane (IC à 95%) (mois)		42,1 (38,4, NC)	34,7 (31,0 ; 39,3)
HR (IC à 95% CI)		0,81 (0,67; 1,00)
Valeur de pb		p=0,0544
% de patients en vie à 36 mois (IC à 95%)c		56,9 (51,7 ; 61,7)	49,5 (44,3 ; 54,5)

^a Le HR et l'IC ont été calculés en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox ajusté aux variables sélectionnées dans la stratégie de stratification primaire : métastases, traitement par docetaxel au stade CPSHm. L'approche d'Efron a été utilisée pour traiter les égalités. Un hazard ratio < 1 est en faveur de l'olaparib à 300 mg deux fois par jour + abiratérone à 1000 mg une fois par jour.
^b La valeur de p bilatérale a été calculée en utilisant le test log-rank stratifié par les mêmes variables que celles sélectionnées dans la stratégie de stratification primaire.
^c Calculé en utilisant la technique de Kaplan-Meier.
Tableau 17 Evaluation en sous-groupes de la SSPr (évaluée par l'investigateur) – PROpel (DCO 30 juillet 2021)

		Olaparib/abiratérone	Placebo/abiratérone
	Survie Sans Progression Radiologique (SSPr) évaluée par l'investigateur
Analyses agrégées du sous-groupe HRRm a
HRRm		N=111	N=115
Nombre d'évènements: Nombre total de patients (%)		43:111 (38,7)	73:115 (63,5)
Médiane (mois)		NC	13,86
HR (IC à 95%) b		0,50 (0,34; 0,73)
Non-HRRm		N=279	N=273
Nombre d'évènements: Nombre total de patients (%)		119:279 (42,7)	149:273 (54,6)
Médiane (mois)		24,11	18,96
HR (IC à 95%) b		0,76 (0,60; 0,97)
Analyses agrégées du sous-groupe BRCAm a
BRCAm		N=47	N=38
Nombre d'évènements: Nombre total de patients (%)		14:47 (29,8)	28:38 (73,7)
Médiane (mois)		NC	8,38
HR (IC à 95%) b		0,23 (0,12 ; 0,43)
Non-BRCAm		N=343	N=350
Nombre d'évènements: Nombre total de patients (%)		148:343 (43,1)	194:350 (55,4)
Médiane (mois)		24,11	18,96
HR (IC à 95%) b		0.76 (0,61 ; 0,94)

^a Les sous-groupes agrégés sont dérivés des appariements ADNct et tissu tumoral.
^b L'analyse a été réalisée en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox contenant les conditions de traitement, les facteurs de sous-groupes et les traitements par interaction de sous-groupes. IC calculés selon une méthode de probabilité de risque. Un HR < 1 est en faveur de l'olaparib 300 mg deux fois par jour.
Figure 18 PROpel: Courbe de Kaplan-Meier de la SSPr (évaluée par l'investigateur) (50% de maturité) DCO au 30 juillet 2021
Olaparib 300 mg deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour (N=399)
Placebo deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour (N=397)
_iqu^e
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_an^s
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_ur^v
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_ilit^é
_ba^b
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour
Placebo deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour
Figure 19 PROpel: Courbe de Kaplan-Meier de la SG (48% de maturité) DCO au 12 octobre 2022
Olaparib 300 mg deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour (N=399)
Placebo deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour (N=397)
le
_lob^a
_ie ^G
_ur^v
_de ^S
_ilit^é
_ba^b
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (Mois)
Nombre de patients à risque
Olaparib 300 mg deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour
Placebo deux fois par jour + Abiratérone 1000 mg par jour
Figure 20 PROpel: Analyse en sous-groupes de la SSPr (Forest plot) évaluée par l'investigateur (50% de maturité) DCO au 30 juillet 2021
Hazard Ratio pour la
_{Progression ou la Mort} Abiratérone Abiratérone (_{IC à 95%)} + Olaparib + Placebo
Nombre d'évènements / Nombre de patients (%)
Tous les patients
Âge à la randomisation: <65 ans
Âge à la randomisation: ≥65 ans
Score ECOG à l'inclusion = 0*
Score ECOG à l'inclusion = 1*
Métastases: Osseuses uniquement
Métastases: Viscérales
Métastases: Autres
Traitement par docétaxel au stade CPHSm
Pas de traitement par docétaxel au stade CPHSm
PSA à l'inclusion : En-dessous de la médiane
de PSA à l'inclusion*
PSA à l'inclusion: Au-dessus ou égal à la
médiane de PSA à l'inclusion*
Statut HRRm (aggrégé): HRRm
Statut HRRm (aggrégé): non-HRRm
Région Asie
Région Europe
Région Amérique du Nord et du Sud
Ethnie caucasienne
Ethnie noire/afro-américaine
Ethnie asiatique
Autre ethnie
En faveur d'Abiratérone + Olaparib En faveur d'Abiratérone + Placebo
Chaque analyse de sous-groupe a été réalisée à l'aide d'un modèle de risques proportionnels de Cox contenant un terme pour le traitement, un terme par facteur et les traitements par interaction de facteurs. Un hazard ratio < 1 implique un risque de progression plus faible sous olaparib. La taille d'un point est proportionnelle au nombre d'événements. Tous les sous-groupes dans cette figure sont basés sur les données provenant de l'eCRF.
*Exclu les patients sans évaluation à l'inclusion. IC: Intervalle de confiance, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm: mutation des gènes impliqués dans les mécanismes de recombinaison homologue; CPHSm: Cancer de la Prostate Hormono-Sensible métastatique; NC: non calculable; PSA: prostate-specific antigen.
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'endomètre avancé ou récurrent qui présente une tumeur sans déficience du système MMR (pMMR)
Étude DUO-E
DUO-E était une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine en association au durvalumab, suivi d'un traitement par le durvalumab avec ou sans olaparib chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent. Les patientes devaient avoir un cancer de l'endomètre dans l'une des catégories suivantes : maladie de stade III nouvellement diagnostiquée (maladie mesurable selon RECIST 1.1 après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique), maladie de stade IV nouvellement diagnostiquée (avec ou sans maladie après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique) ou récidive de la maladie (maladie
mesurable ou non-mesurable selon RECIST 1.1) où le potentiel de guérison par chirurgie seule ou en association est faible. Pour les patientes présentant une maladie récurrente, une chimiothérapie antérieure n'était autorisée que si elle avait été administrée en situation adjuvante et si au moins 12 mois s'étaient écoulés entre la date de l'administration de la dernière dose de chimiothérapie et la date de la récidive suivante. L'étude a inclus des patientes atteintes de carcinomes épithéliaux de l'endomètre de toute histologie, y compris les carcinosarcomes. Les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre n'ont pas été incluses.
La randomisation a été stratifiée selon le statut MMR (mismatch repair, système de réparation des mésappariements de l'ADN) du tissu tumoral (sans déficience [pMMR] versus avec déficience [dMMR]), le statut de la maladie (récurrente versus nouvellement diagnostiquée) et la région géographique (Asie versus reste du monde). Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 1:1:1 dans l'un des bras suivants :
• Chimiothérapie à base de platine : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec placebo du durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu le placebo du durvalumab toutes les 4 semaines et des comprimés de placebo de l'olaparib deux fois par jour en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie.
• Chimiothérapie à base de platine + durvalumab : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de placebo de l'olaparib deux fois par jour en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie.
• Chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de 300 mg d'olaparib deux fois par jour en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie.
Les patientes ayant arrêté l'un des produits (olaparib/placebo ou durvalumab/placebo) pour des raisons autres qu'une progression de la maladie pouvaient poursuivre leur traitement avec l'autre produit si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l'investigateur.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie d'après les critères RECIST v1.1 ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines pendant les 18 premières semaines suivant la randomisation puis toutes les 12 semaines.
Le critère d'évaluation principal était la SSP, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression, déterminée par l'investigateur d'après les critères RECIST 1.1, ou le décès. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la SG, le TRO et la DR.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans la population en intention de traiter (ITT) pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib par rapport à celles ayant reçu uniquement la chimiothérapie à base de platine (HR 0,55 ; [IC à 95% 0,43 ; 0,69]). Au moment de l'analyse de la SSP, les données de SG intermédiaires étaient matures à 28 % avec des événements chez 199 patientes sur 718.
Le statut de réparation des mésappariements (MMR) a été déterminé de manière centralisée à l'aide d'un test de panel d'immunohistochimie MMR. Sur un total de 718 patientes randomisées dans l'étude, 575 (80 %) patientes ne présentaient pas de déficience du système MMR (pMMR) et 143 (20 %) patientes présentaient un statut tumoral MMR-déficient (dMMR).
Parmi les patientes présentant un statut tumoral pMMR, les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques de base dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : de 22 à 86 ans) ; 48 % âgées de 65 ans ou plus ; 8 % âgées de 75 ans ou plus ; 56 % de patientes Caucasiennes, 30 % de patientes Asiatiques et 6 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (69 %) ou 1 (31 %) ; 47 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 53 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (54 %), séreux (26 %), carcinosarcome (8 %), épithélial mixte (4 %), à cellules claires (3 %), indifférencié (2 %), mucineux (<1 %) et autres (3 %).
Les résultats chez les patientes présentant un statut tumoral pMMR sont résumés dans le Tableau 18 et la Figure 21. La durée médiane de suivi chez les patientes censurées présentant un statut tumoral pMMR était de 15,2 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib et de 12,8 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine. Au moment de l'analyse de la SSP, les données provisoires de SG étaient matures à 29 % avec des événements chez 110 des 383 patients.
Table 18 Résumé des résultats d'efficacité chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent dans l'étude DUO-E (patientes avec un statut pMMR)

	Chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib N=191	Chimiothérapie à base de platine N=192
SSP (déterminée par l'investigateur) (DCO 12 avril 2023)
Nombre d'évènements / Nombre total de patientes (%)	108/191 (56,5)	148/192 (77,1)
Médianea (IC à 95% CI), mois	15,0 (12,4 ; 18,0)	9,7 (9,2 ; 10,1)
HR (IC à 95%)	0,57 (0,44 ; 0,73)
SGb (DCO 12 avril 2023)
Nombre d'évènements / Nombre total de patientes (%)	46/191 (24,1)	64/192 (33,3)
Médianea (IC à 95%), mois	NA (NA, NA)	25,9 (25,1 ; NA)
HR (IC à 95%)	0,69 (0.47; 1,00)
Taux de réponse objectivec (DCO 12 avril 2023)
Nombre de répondeuses objectives / Nombre total de patientes avec une maladie mesurable à l'inclusion (%)	90/147 (61,2)	92/156 (59,0)
Durée de réponse (DCO 12 avril 2023)
Médianea (IC à 95% CI), mois	18,7 (10,5, NA)	7,6 (7,1 ; 10,2)

^a Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier
^bBasée sur la première analyse intermédiaire
^cRéponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée. DCO Data cutoff; HR Hazard ratio; NA Non Atteint; SG Survie Globale; SSP Survie

IC Intervalle de confiance ;

Sans Progression

Figure 21 DUO-E: Courbe de Kaplan-Meier de la SSP (Patientes présentant un statut tumoral pMMR)
Chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib Chimiothérapie à base de platine
ts
_meⁿ
_èn^e
_s é^v
_saⁿ
_nte^s
_ati^e
_de ^p
_ioⁿ
_po^t
_Pr^o
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque:
Chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib
Chimiothérapie à base de platine
• Platinum-based chemotherapy
Parmi les patientes présentant un statut tumoral pMMR, les HR de SSP étaient de 0,44 (IC à 95 % : 0,31 ; 0,61) chez les patientes présentant un statut positif d'expression de PD-L1 (236/383 ; 62 %) et de 0,87 (IC à 95 % : 0,59 ; 1,28) chez les patientes avec un statut d'expression négatif de PD-L1 (140/383 ; 37 %), pour le bras chimiothérapie à base de platine + durvalumab + olaparib versus le bras chimiothérapie à base de platine. L'expression positive de PD-L1 a été définie comme une zone tumorale positive (TAP) ≥ 1 %.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lynparza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de l'ovaire (sauf pour les rhabdomyosarcomes et les tumeurs germinales) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).