Olanzapine (embonate) 405 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_2A/2C, 5-HT₃, 5-HT₆ ; dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ ; muscariniques cholinergiques M₁-M₅ ; α₁ adrénergiques et histaminiques H₁. Des études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT₂ que pour les récepteurs dopaminergiques D₂, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT₂, par rapport aux modèles D₂. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test "d'anxiolyse".
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez des patients traités par ZYPADHERA (300 mg / 4 semaines), l'occupation moyenne des récepteurs D₂ était de 60 % ou plus à l'issue d'une période de 6 mois (niveau cohérent avec les données de l'olanzapine orale).
Efficacité clinique
L'efficacité de ZYPADHERA dans le traitement et au cours du traitement de maintien de la schizophrénie est cohérente avec l'efficacité établie de la formulation orale d'olanzapine.
Un total de 1469 patients schizophrènes ont été inclus dans 2 études pivotales.
La première était une étude contrôlée versus placebo, de 8 semaines, conduite chez des patients adultes (n = 404) qui souffraient de symptômes psychotiques aigus. Les patients étaient randomisés pour recevoir des injections de ZYPADHERA 405 mg/4 semaines, 300 mg/2 semaines,
210 mg / 2 semaines ou placebo /2 semaines. Aucune supplémentation par antipsychotique oral n'était autorisée. Le score PANSS total (Positive and Negative Symptom Scores) a montré une amélioration
significative entre les valeurs initiales (Score PANSS total moyen initial 101) et les valeurs finales (modification moyenne -22,57, -26,32, -22,49 respectivement) pour chaque dose de ZYPADHERA (405 mg/ 4 semaines, 300 mg / 2 semaines et 210 mg / 2 semaines) comparées au placebo (modification moyenne -8,51). Le changement moyen entre les valeurs initiales et les valeurs finales indiquait qu'au jour 3, les patients des groupes 300 mg/ 2 semaines et 405 mg / 4 semaines ont eu des réductions plus importantes statistiquement significatives du score PANSS total par rapport au placebo (-8,6, -8,2 et -5,2 respectivement). Les 3 groupes de traitement ZYPADHERA ont montré une amélioration statistiquement significative supérieure au placebo dès la fin de la semaine 1. Ces résultats montrent une efficacité de ZYPADHERA au cours des 8 semaines de traitement et un effet dès la première semaine après initiation du traitement.
La seconde était une étude au long cours chez des patients cliniquement stables (n = 1065), score PANSS total moyen à l'inclusion 54,33 à 57,75, initialement traités par olanzapine orale pendant 4 à 8 semaines puis dont le traitement a été modifié soit pour de l'olanzapine orale soit pour ZYPADHERA pendant 24 semaines. Aucune supplémentation par antipsychotique oral n'était autorisée. Les 2 groupes de traitement 150 mg et 300 mg toutes les 2 semaines (doses groupées pour l'analyse) et 405 mg toutes les 4 semaines ont été non inférieurs aux doses combinées de 10, 15 et 20 mg d'olanzapine orale (doses groupées pour l'analyse) sur le taux d'exacerbations des symptômes de schizophrénie (taux d'exacerbation de 10 %, 10 % et 7 % respectivement). L'exacerbation a été mesurée par l'aggravation des items du score PANSS dérivé de l'échelle BPRS Positive ainsi que par les hospitalisations dues à l'aggravation de symptômes psychotiques positifs. Le groupe de traitement combinant 150 mg et 300 mg / 2 semaines a été non inférieur au groupe de traitement
405 mg / 4 semaines (taux d'exacerbation de 10 % dans chaque groupe) à 24 semaines après la randomisation.
Population pédiatrique
ZYPADHERA n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Les données comparatives d'efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme avec olanzapine orale dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine orale a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par olanzapine par voie orale, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d'emploi à long terme sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.