Octréotide (acétate) 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

  • Voie d'administration

    Voie intramusculaire

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Posologie

Acromégalie

Il est recommandé de débuter le traitement par Sandostatine L.P. à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Chez les patients sous traitement par Sandostatine par voie sous-cutanée (s.c.), le traitement avec Sandostatine L.P. peut être initié le lendemain de la dernière administration de Sandostatine s.c. L'ajustement de la dose sera basé sur les taux sériques de l'hormone de croissance (GH) et de l'insuline-like growth factor IGF-1, encore appelée Somatomédine C, ainsi que sur les symptômes cliniques.

Si après 3 mois de traitement, les symptômes cliniques et les taux hormonaux (GH ; IGF-1) ne sont pas complètement contrôlés (concentration de GH toujours > 2,5 microgrammes/L), la dose de Sandostatine L.P. peut être augmentée à 30 mg administrée toutes les 4 semaines. Si trois mois plus tard, les concentrations de GH, IGF-1 et/ou les symptômes cliniques sont insuffisamment contrôlés par l'administration de 30 mg de Sandostatine L.P., la dose pourra être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont le taux de GH se maintient, toujours, au-dessous de 1 microgramme/L, dont le taux d'IGF-1 est normalisé et chez qui les principaux signes/symptômes réversibles de l'acromégalie ont disparu après 3 mois de traitement à la dose de 20 mg, il est possible de réduire la dose à 10 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines. Néanmoins, chez ces patients qui reçoivent de faibles doses de Sandostatine L.P., une surveillance stricte des valeurs sériques de GH et d'IGF-1 et des signes / symptômes cliniques est recommandée.

Pour les patients qui sont traités par une dose stable de Sandostatine L.P., un dosage des taux de GH et d'IGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Traitement des patients présentant des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles

Il est recommandé de débuter le traitement par Sandostatine L.P. à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines. Chez les patients sous traitement par Sandostatine par voie sous-cutanée (s.c.), l'administration de Sandostatine (s.c.) doit être poursuivie, à la même posologie efficace que précédemment, pendant les 2 semaines qui suivent la première injection de Sandostatine L.P.

Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont bien contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être réduite à 10 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines.

Durant les périodes où les symptômes liés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques pourraient s'aggraver pendant le traitement par Sandostatine L.P., il est recommandé d'administrer simultanément Sandostatine par voie sous-cutanée à la dose qui était pratiquée avant l'instauration du traitement par Sandostatine L.P. Cela peut se produire principalement au cours des 2 premiers mois de traitement jusqu'à l'atteinte des concentrations thérapeutiques efficaces d'octréotide.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l'intestin moyen ont été exclus.

La dose recommandée de Sandostatine L.P. est de 30 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par Sandostatine L.P. dans le but de contrôler la tumeur doit être poursuivi en l'absence de progression tumorale.

Adénomes thyréotropes

Le traitement par Sandostatine L.P. doit débuter à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois avant d'envisager une adaptation posologique. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas modifié l'aire sous la courbe (ASC) de l'octréotide quand Sandostatine est administrée par voie sous-cutanée. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose de Sandostatine L.P.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude réalisée avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, il a été montré que la capacité d'élimination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique. Dans certains cas, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Population âgée

Dans une étude réalisée avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée, aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de Sandostatine L.P. chez ces patients.

Population pédiatrique

Les données relatives à l'utilisation de Sandostatine L.P. chez l'enfant sont limitées.

Mode d'administration

Sandostatine L.P. doit être exclusivement administrée par injection intramusculaire profonde. En cas d'administrations intramusculaires répétées, les injections doivent être effectuées alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir rubrique 6.6).

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Carence en vitamine B12, antécédent

  • Diabète de type 1

  • Femme en âge de procréer

  • Grossesse

  • Insulinome

  • Traitement prolongé

  • Tumeur neuroendocrine gastro-intestinale

    pour les tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques
  • Voie sous-cutanée

    hyperglycémie post prandiale
  • Voie sous-cutanée

  • Voie sous-cutanée

    hyperglycémie post prandiale
interactions

Interactions

analogues de la somatostatine <> ciclosporine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec la ciclosporine administrée par voie orale : baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale).
Conduite à tenir
Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement par l'analogue de la somatostatine.
analogues de la somatostatine <> insuline
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en insuline, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
Conduite à tenir
Prévenir le patient du risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie de l'insuline pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine.
analogues de la somatostatine <> pioglitazone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution ouaugmentation des besoins en glitazone, par diminution ouaugmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
Conduite à tenir
Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin laposologie de la glitazone pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine.
analogues de la somatostatine <> répaglinide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en repaglidine, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
Conduite à tenir
Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie de la repaglidine pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine.
analogues de la somatostatine <> sulfamides hypoglycémiants
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en sulfamide hypoglycemiant, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
Conduite à tenir
Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du sulfamide hypoglycemiant pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'exposition de la femme enceinte à l'octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas les données sur l'issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l'octréotide et plus de la moitié des expositions à l'octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaient été exposées à l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à des doses comprises entre 100 et 1200 microgrammes/jour de Sandostatine s.c. ou entre 10 et 40 mg/mois de Sandostatine L.P. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des cas de grossesse dont l'issue est connue sans qu'aucun lien de causalité n'ait été établi avec la prise d'octréotide.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser Sandostatine L.P. au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par Sandostatine L.P., les patientes ne doivent pas allaiter.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l'allaitement. Cependant, l'octréotide n'a pas altéré la fertilité des rats mâles et femelles traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voir rubrique 5.3).

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02.

L'octréotide est un octapeptide de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l'inhibition de la GH et du glucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté que l'octréotide, comme la somatostatine inhibait :

  • la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline,

  • la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine,

  • la libération de thyréostimuline (TSH) induite par l'hormone thyréotrope (TRH).

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond d'hypersécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez les acromégales).

Chez les patients acromégales, Sandostatine L.P., une forme galénique de l'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stables d'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation des concentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients.

Chez la plupart des patients, Sandostatine L.P. réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire et syndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traités auparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, Sandostatine L.P. permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20 % pour une proportion significative de patients (50 %).

Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope, Sandostatine L.P. peut entraîner une diminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois, l'intervention chirurgicale ne doit pas être retardée.

Chez les patients atteints de tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, Sandostatine L.P. assure un contrôle continu des symptômes liés à l'affection sous-jacente.

Les effets de l'octréotide dans les différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s'accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biochimique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l'administration d'octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés par exemple de l'hypokaliémie, ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. L'octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids, chez les patients atteints.

Bien que l'administration d'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons ou antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. Sandostatine L.P. peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d'octréotide entraîne une baisse de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l'absence d'une réduction concomitante prolongée des taux circulants d'insuline.

Tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l'intestin moyen ont été exclus.

Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, versus placebo (PROMID) a démontré que Sandostatine L.P. inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen.

85 patients ont été randomisés entre une administration de Sandostatine L.P. 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n = 43) pendant 18 mois ou jusqu'à progression de la tumeur ou décès.

Les principaux critères d'inclusion étaient : naïf de traitement médical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable ou métastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non, tumeurs primitives de l'intestin moyen ou d'origine inconnue présumées provenir de l'intestin moyen après exclusion d'une origine pancréatique, thoracique ou autre.

Le critère principal d'évaluation était le temps jusqu'à progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; 95 % IC, 0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).

Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (ITTc), dans laquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et 40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,34 ; 95 % IC, 0,20 à 0,59 ; p = 0,000072 ; Figure 1). Le temps médian jusqu'à progression de la tumeur était de 14,3 mois (95 % IC, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe Sandostatine L.P. et 6,0 mois (95 % IC, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.

Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patients additionnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,24 ; 95 % IC, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant Sandostatine L.P. à un placebo (population ITT conservatrice)

Tableau 3 : Résultats du délai jusqu'à progression (TTP) selon la population analysée

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Événements TTP </td> <td colspan="2"> TTP médian en mois [IC à 95 %] </td> <td rowspan="2"> HR [IC à 95 %] Valeur p\* </td> </tr> <tr> <td> Sandostatine L.P. </td> <td> Placebo </td> <td> Sandostatine L.P. </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 26 </td> <td> 41 </td> <td> NM </td> <td> NM </td> <td> 0,32 [IC à 95 % : 0,19 à 0,55] ; p = 0,000015 </td> </tr> <tr> <td> ITTc </td> <td> 26 </td> <td> 40 </td> <td> 14,3 [IC à 95 % : 11,0 à 28,8] </td> <td> 6,0 [IC à 95 % : 3,7 à 9,4] </td> <td> 0,34 [IC à 95 % : 0,20 à 0,59] ; p = 0,000072 </td> </tr> <tr> <td> PP </td> <td> 19 </td> <td> 38 </td> <td> NM </td> <td> NM </td> <td> 0,24 [IC à 95 % : 0,13 à 0,45] ; p = 0,0000036 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> NM = non mentionné ; HR : hazard ratio ; TTP = délai jusqu'à progression de la tumeur ; ITT = intention de traiter ; ITTc = ITT conservatrice ; PP = per protocole \*Test du logrank stratifié par activité fonctionnelle </td> </tr> </tbody></table>

L'efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; 95 % IC, 0,09 à 0,57) ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; 95 % IC, 0,10 à 0,59).

Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observée chez 67 % des patients du groupe Sandostatine L.P. contre 37 % dans le groupe placebo.

Du fait du bénéfice clinique significatif de Sandostatine L.P. au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, le recrutement dans l'étude a été arrêté.

La tolérance de Sandostatine L.P. dans cette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.

Traitement des adénomes hypophysaires thyréotropes

Il a été montré qu'une injection intramusculaire de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines permet de réguler les taux d'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorer les signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatif par rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours du traitement par Sandostatine L.P. et les bénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • cholélithiase

  • constipation

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • douleur au site d'injection

  • flatulence

  • hyperglycémie

  • hémorragie au site d'injection

  • induration au site d'injection

  • lithiase biliaire

  • nausée

  • prurit au site d'injection

  • réaction au site d'injection

  • érythème au site d'injection

  • œdème au site d'injection

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