Octréotide (acétate) 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02.

L'octréotide est un octapeptide de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l'inhibition de la GH et du glucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté que l'octréotide, comme la somatostatine inhibait :

• la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline,

• la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine,

• la libération de thyréostimuline (TSH) induite par l'hormone thyréotrope (TRH).

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond d'hypersécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez les acromégales).

Chez les patients acromégales, Sandostatine L.P., une forme galénique de l'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stables d'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation des concentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients.

Chez la plupart des patients, Sandostatine L.P. réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire et syndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traités auparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, Sandostatine L.P. permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20 % pour une proportion significative de patients (50 %).

Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope, Sandostatine L.P. peut entraîner une diminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois, l'intervention chirurgicale ne doit pas être retardée.

Chez les patients atteints de tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, Sandostatine L.P. assure un contrôle continu des symptômes liés à l'affection sous-jacente.

Les effets de l'octréotide dans les différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s'accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biochimique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l'administration d'octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés par exemple de l'hypokaliémie, ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. L'octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids, chez les patients atteints.

Bien que l'administration d'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons ou antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. Sandostatine L.P. peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d'octréotide entraîne une baisse de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l'absence d'une réduction concomitante prolongée des taux circulants d'insuline.

Tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l'intestin moyen ont été exclus.

Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, versus placebo (PROMID) a démontré que Sandostatine L.P. inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen.

85 patients ont été randomisés entre une administration de Sandostatine L.P. 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n = 43) pendant 18 mois ou jusqu'à progression de la tumeur ou décès.

Les principaux critères d'inclusion étaient : naïf de traitement médical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable ou métastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non, tumeurs primitives de l'intestin moyen ou d'origine inconnue présumées provenir de l'intestin moyen après exclusion d'une origine pancréatique, thoracique ou autre.

Le critère principal d'évaluation était le temps jusqu'à progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; 95 % IC, 0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).

Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (ITTc), dans laquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et 40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,34 ; 95 % IC, 0,20 à 0,59 ; p = 0,000072 ; Figure 1). Le temps médian jusqu'à progression de la tumeur était de 14,3 mois (95 % IC, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe Sandostatine L.P. et 6,0 mois (95 % IC, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.

Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patients additionnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,24 ; 95 % IC, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant Sandostatine L.P. à un placebo (population ITT conservatrice)

Tableau 3 : Résultats du délai jusqu'à progression (TTP) selon la population analysée

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Événements TTP </td> <td colspan="2"> TTP médian en mois [IC à 95 %] </td> <td rowspan="2"> HR [IC à 95 %] Valeur p\* </td> </tr> <tr> <td> Sandostatine L.P. </td> <td> Placebo </td> <td> Sandostatine L.P. </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> ITT </td> <td> 26 </td> <td> 41 </td> <td> NM </td> <td> NM </td> <td> 0,32 [IC à 95 % : 0,19 à 0,55] ; p = 0,000015 </td> </tr> <tr> <td> ITTc </td> <td> 26 </td> <td> 40 </td> <td> 14,3 [IC à 95 % : 11,0 à 28,8] </td> <td> 6,0 [IC à 95 % : 3,7 à 9,4] </td> <td> 0,34 [IC à 95 % : 0,20 à 0,59] ; p = 0,000072 </td> </tr> <tr> <td> PP </td> <td> 19 </td> <td> 38 </td> <td> NM </td> <td> NM </td> <td> 0,24 [IC à 95 % : 0,13 à 0,45] ; p = 0,0000036 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> NM = non mentionné ; HR : hazard ration ; TTP = délai jusqu'à progression de la tumeur ; ITT = intention de traiter ; ITTc = ITT conservatrice ; PP = per protocole \*Test du logrank stratifié par activité fonctionnelle </td> </tr> </tbody></table>

L'efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; 95 % IC, 0,09 à 0,57) ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; 95 % IC, 0,10 à 0,59).

Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observée chez 67 % des patients du groupe Sandostatine L.P. contre 37 % dans le groupe placebo.

Du fait du bénéfice clinique significatif de Sandostatine L.P. au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, le recrutement dans l'étude a été arrêté.

La tolérance de Sandostatine L.P. dans cette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.

Traitement des adénomes hypophysaires thyréotropes

Il a été montré qu'une injection intramusculaire de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines permet de réguler les taux d'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorer les signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatif par rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours du traitement par Sandostatine L.P. et les bénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.