Octagam 100 mg/ml, solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunsérums et immunoglobulines : Immunoglobulines humaines normales pour administration intravasculaire, code ATC : J06BA02

Les immunoglobulines humaines normales contiennent essentiellement des immunoglobulines G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps dirigés contre divers agents infectieux.

Les immunoglobulines humaines normales contiennent les anticorps IgG présents dans la population normale.

Elles sont généralement préparées à partir de pools de plasma provenant d'au moins 1000 donneurs. La distribution des sous-classes d'IgG est proche de celle du plasma humain normal. L'administration de doses appropriées de ce médicament peut normaliser un taux anormalement bas d'IgG.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement de substitution, n'est pas encore entièrement élucidé.

Efficacité et sécurité clinique

Une étude de phase III prospective, ouverte, multicentrique a été menée afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'OCTAGAM 100 mg/ml chez les patients atteints de purpura thrombopénique immunologique (PTI). OCTAGAM 100 mg/ml a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1 g/kg/jour pendant 2 jours consécutifs et les patients ont fait l'objet d'une surveillance pendant 21 jours puis ont bénéficié d'une consultation de suivi 63 jours après la perfusion. Un bilan hématologique a été effectué des jours J2 à J7, puis à J14 et à J21.

L'analyse a été réalisée chez 116 sujets: 66 sujets présentaient un PTI chronique, 49 sujets avaient fait l'objet d'un diagnostic récent et 1 sujet ne présentant pas de PTI a été inclus dans l'étude par erreur et a par conséquent été exclu de l'analyse d'efficacité.

Le taux de réponse globale observé dans la population d'analyse était de 80 % (intervalle de confiance à 95 % : 73-87 %). Les taux de réponse clinique étaient similaires entre les deux cohortes de patients : 82 % chez les patients atteints d'un PTI chronique et 78 % chez les patients récemment diagnostiqués. Chez les patients ayant présenté une réponse clinique, la durée médiane de la réponse plaquettaire était de 2 jours, avec un intervalle allant de 1 à 6 jours.

La vitesse de perfusion maximale globale était de 0,12 ml/kg/min. Dans le groupe de sujets ayant reçu une perfusion à la vitesse maximale (n = 90), la vitesse de perfusion maximale médiane était de 0,12 ml/kg/min (moyenne : 0,10 ml/kg/min). Dans l'ensemble, un effet indésirable lié au traitement est survenu chez 55 % des sujets, avec une incidence similaire entre les patients atteints d'un PTI chronique et les patients récemment diagnostiqués. Tous les effets indésirables liés au traitement étaient d'intensité légère ou modérée, et se sont résolus. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des céphalées, une fréquence cardiaque augmentée (les variations de la fréquence cardiaque devaient être rapportées dès qu'elles étaient > à 10 battements/min) et de la fièvre. Trente-deux (32) des 116 sujets (28 %) ont présenté des effets indésirables liés à la perfusion ou dans l'heure qui a suivi, lorsque la vitesse de perfusion était ≤ 0,08 ml/kg/min ; tandis que seuls 6 des 54 sujets (11 %) ont présenté ce type d'effet indésirable à la vitesse de perfusion de 0,12 ml/kg/min (si l'effet indésirable est apparu après la fin de la perfusion, c'est la dernière vitesse de perfusion utilisée qui était reliée à l'effet indésirable). Aucun cas d'hémolyse lié au produit étudié n'a été rapporté. Seul un patient a été prémédiqué en vue d'atténuer les réactions d'intolérance liées à la perfusion.

Polyradiculoneuropathies inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

Les données de 46 patients atteints de polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) et traités par OCTAGAM 50 mg/mL ont été colligées rétrospectivement. L'analyse de l'efficacité a porté d'une part sur 24 patients dont 11 n'ayant jamais reçu d'IgIV avant l'instauration d'OCTAGAM 50 mg/mL (IgIV-naïfs, groupe 1) et 13 ayant reçu des IgIV stoppées depuis au moins 12 semaines avant l'instauration d'OCTAGAM 50 mg/mL (groupe 2) et d'autre part sur 13 patients ayant reçu des IgIV lors de l'instauration d'OCTAGAM® 50 mg/mL ou ayant arrêté ce traitement par IgIV depuis moins de 12 semaines (groupe 3). L'efficacité a été évaluée avec le score ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) et la réponse a été définie par une diminution d'au moins un point de ce score après 4 mois de traitement par OCTAGAM 50 mg/mL. Pour le groupe 1 et 2, le taux de réponse était de 41,7% et la diminution du score ONLS était statistiquement significative (p=0,02). Seuls 3 patients sur 13 (23,08 %) du groupe 3 (prétraités par IgIV) ont eu un ONLS plus élevé ; l'état de 10 patients est resté stable. Aucune autre amélioration sensible de l'ONLS n'était attendue chez les patients prétraités par IgIV.

L'âge moyen des patients étudiés était de 65 ans, c'est-à-dire supérieur aux autres études portant sur les PIDC. Chez les patients de plus de 65 ans, le taux de réponse était inférieur à celui des patients plus jeunes. Cela reflète les conclusions des données publiées.

Dermatomyosite (DM) :

Dans une étude multicentrique prospective, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, un total de 95 patients adultes (âge moyen : 53 ans, intervalle : 22 à 79 ans ; 75 % de femmes) atteints de dermatomyosite ont été inclus.

Durant la première période (16 semaines), les sujets ont reçu soit 2 g/kg d'OCTAGAM 100 mg/ml soit un placebo toutes les 4 semaines sur 4 cycles de perfusion.

Les sujets pouvaient poursuivre leur traitement antérieur pour la DM (dose maximale, par exemple pour les corticoïdes : 20 mg/jour d'équivalent prednisone) s'ils l'avaient reçu à doses stables avant leur inclusion dans l'étude. Durant la première période, la posologie du traitement concomitant pour la DM devait rester stable et environ 93 % des patients ont reçu des corticoïdes (dont 50 % environ ont reçu ≤ 10 mg/jour d'équivalent prednisone).

La proportion de répondeurs (amélioration de ³ 20 points du TIS) en semaine 16 au sein de l'ensemble d'analyse intégral (EAI) a été significativement plus importante dans le groupe OCTAGAM 100 mg/ml que dans le groupe placebo (78,72 % contre 43,75 % ; différence : 34,97 % [IC à 95 % : 16,70 ; 53,24 ; p = 0,0008] ; voir le tableau 1).

Tableau 1. Score d'amélioration total (TIS) - Proportion de répondeurs en semaine 16

<table> <tbody><tr> <td> Analyse </td> <td> Réponse basée sur le TIS </td> <td> OCTAGAM 100 mg/ml N = 47 </td> <td> Placebo N = 48 </td> <td> Différence OCTAGAM 100 mg/ml - placebo </td> </tr> <tr> <td> Primaire (amélioration au moins minime) </td> <td> Nombre (%) de répondeurs </td> <td> 37 (78,72 %) </td> <td> 21 (43,75 %) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Différence entre les taux de réponse </td> <td> </td> <td> </td> <td> 34,97 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> [IC à 95 %] valeur de p </td> <td> </td> <td> </td> <td> [16,70 ; 53,24] 0,0008 </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Secondaire Amélioration au moins modérée </td> <td> Nombre (%) de répondeurs </td> <td> 32 (68,09 %) </td> <td> 11 (22,92 %) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Différence entre les taux de réponse </td> <td> </td> <td> </td> <td> 45,17 </td> </tr> <tr> <td> [IC à 95 %] valeur de p </td> <td> </td> <td> </td> <td> [27,31 ; 63,03] &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Secondaire Amélioration au moins majeure </td> <td> Nombre (%) de répondeurs </td> <td> 15 (31,91 %) </td> <td> 4 (8,33 %) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Différence entre les taux de réponse </td> <td> </td> <td> </td> <td> 23,58 </td> </tr> <tr> <td> [IC à 95 %] valeur de p </td> <td> </td> <td> </td> <td> [8,13 ; 39,03] 0,0062 </td> </tr> </tbody></table>

Test de Cochran-Mantel-Haenszel

« Amélioration au moins modérée » définie comme une amélioration de ³ 40 points du TIS et « Amélioration au moins majeure » définie comme une amélioration de ³ 60 points du TIS, ce score reposant sur six mesures essentielles (CSM, Core Set Measures) : le test musculaire manuel (MMT-8, Manual Muscle Testing), l'activité globale de la maladie (GDA, Global Disease Activity) évaluée par le médecin-investigateur, l'activité extra-musculaire, la GDA évaluée par le patient, le questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ, Health Assessment Questionnaire), les enzymes musculaires.

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ; TIS = Total Improvement Score.

Durant la période d'extension en ouvert (EEO) sur 24 semaines, 91 sujets ont reçu 6 cycles de perfusion supplémentaires d'OCTAGAM 100 mg/ml toutes les 4 semaines. Une réduction du traitement immunosuppresseur concomitant était autorisée durant cette période et la dose de corticoïde a pu être progressivement réduite chez 15 % des sujets.

Pour tous les critères d'efficacité, jusqu'à la semaine 40, la réponse obtenue dans le groupe OCTAGAM 100 mg/ml durant la première période s'est maintenue. Les patients du groupe placebo sont parvenus à une réponse similaire après être passés sous OCTAGAM 100 mg/ml durant la période d'extension (voir le tableau 2).

Tableau 2. Score TIS - Proportion de répondeurs en semaine 40

<table> <tbody><tr> <td> Réponse basée sur le TIS en semaine 40 </td> <td> OCTAGAM 100 mg/ml </td> <td> Placebo/OCTAGAM 100 mg/ml </td> <td> Total </td> </tr> <tr> <td> Nombre (%) de répondeurs </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Amélioration au moins minime </td> <td> 32/45 (71,11 %) </td> <td> 32/46 (69,57 %) </td> <td> 64/91 (70,33 %) </td> </tr> <tr> <td> IC à 95 % </td> <td> 57,87 ; 84,35 </td> <td> 56,27 ; 82,86 </td> <td> 60,94 ; 79,72 </td> </tr> </tbody></table>

Un total de 664 cycles de perfusion d'OCTAGAM 100 mg/ml ont été administrés sur l'ensemble de l'étude. Globalement, 62 sujets (65,3 %) ont connu 282 événements indésirables apparus sous traitement qui ont été considérés comme liés au médicament de l'étude, dont la majorité ont été d'intensité légère (207/282).

Au cours de l'étude, aucun patient n'a rempli les critères définissant une hémolyse intravasculaire.

Pendant l'étude, une réduction du débit de perfusion maximal autorisé de 0,12 mL/kg/min à 0,04 mL/kg/min a été mise en place. Durant la période contrôlée contre placebo de même que sur l'ensemble de l'étude, les taux d'incidence des événements thromboemboliques ajustés en fonction de l'exposition ont été systématiquement plus faibles dans les analyses « Après réduction » (1,54 pour 100 patient-mois avant la réduction et 0,54 après, sur l'ensemble de l'étude). Il est donc recommandé d'utiliser le débit de perfusion le plus faible possible chez les patients atteints de DM présentant des facteurs de risque (voir également la rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude portant spécifiquement sur la population pédiatrique n'a été menée avec OCTAGAM 100 mg/ml.

En revanche, une étude de phase III prospective, ouverte a été réalisée avec OCTAGAM 50 mg/ml sur 17 patients enfants/adolescents (âge moyen 14,0 ans, intervalle 10,5 à 16,8 ans) atteints de désordres immunitaires primaires. Les patients ont été traités pendant 6 mois. L'efficacité clinique était satisfaisante puisque le nombre de jours avec une infection ou de la fièvre et le nombre de jours d'absence à l'école étaient peu nombreux, et le type et la gravité des infections étaient comparables à ceux observés au sein de la population normale. Aucune infection entraînant une hospitalisation n'a été observée. Il est à noter que le nombre d'épisodes infectieux était moins élevé lorsque les taux plasmatiques d'IgG étaient maintenus autour de 6 g/l plutôt que 4 g/l.