Ocrevus 300 mg, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques et ayant accès au matériel nécessaire à la prise en charge des effets indésirables sévères tels que les réactions associées à la perfusion (RAP) graves.
Prémédication pour les réactions associées à la perfusion
Les deux prémédications suivantes doivent être administrées avant chaque perfusion d'ocrelizumab afin de réduire la fréquence et la sévérité des RAP (voir rubrique 4.4 pour les mesures additionnelles permettant de réduire les RAP) :
• 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse (ou un équivalent) environ 30 minutes avant chaque perfusion ;
• antihistaminique environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion ;
De plus, une prémédication par un antipyrétique (par exemple, paracétamol) peut également être envisagée environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion.
Posologie
<i>Dose initiale </i>
La dose initiale de 600 mg est administrée en deux perfusions intraveineuses séparées ; une première perfusion de 300 mg, suivie 2 semaines plus tard d'une seconde perfusion de 300 mg (voir Tableau 1).
<i>Doses suivantes </i>
Les doses suivantes d'ocrelizumab sont administrées en perfusion intraveineuse unique de 600 mg tous les 6 mois (voir Tableau 1). La première des doses suivantes de 600 mg doit être administrée
6 mois après la première perfusion de la dose initiale.
Un intervalle minimal de 5 mois doit être maintenu entre chaque dose d'ocrelizumab.
Ajustements de la perfusion en cas de RAP
<i>RAP engageant le pronostic vital </i>
En cas de signes d'une RAP engageant le pronostic vital ou d'une RAP invalidante au cours d'une perfusion, telle qu'une réaction d'hypersensibilité aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et le patient doit recevoir un traitement approprié. La perfusion doit être définitivement arrêtée chez ces patients (voir rubrique 4.3).
<i>RAP sévères </i>
Si un patient présente une RAP sévère (telle que dyspnée) ou un ensemble de symptômes comprenant bouffées vasomotrices, fièvre et douleur pharyngée, la perfusion doit être immédiatement interrompue, et le patient doit recevoir un traitement symptomatique. La perfusion ne sera reprise qu'après la résolution de tous les symptômes. La vitesse de perfusion initiale à la reprise du traitement doit être réduite de moitié par rapport à la vitesse de perfusion au moment de l'apparition de la réaction. Aucun ajustement de la perfusion n'est nécessaire pour les perfusions suivantes sauf si le patient présente une
RAP.
<i>RAP légères à modérées </i>
Si un patient présente une RAP légère à modérée (par exemple céphalées), la vitesse de perfusion doit être réduite de moitié par rapport à la vitesse de perfusion lors de l'apparition de l'événement. Cette vitesse de perfusion réduite doit être maintenue pendant au moins 30 minutes. Si elle est tolérée, la vitesse de perfusion peut alors être augmentée conformément à la vitesse de perfusion initiale du patient. Aucun ajustement de la perfusion n'est nécessaire pour les perfusions suivantes sauf si le patient présente une RAP.
Modifications de la dose au cours du traitement
Les exemples ci-dessus d'interruption et de ralentissement de perfusion (pour les RAP légères à modérées et les RAP sévères) conduisent à un changement de la vitesse de perfusion et à une augmentation de la durée totale de perfusion, mais la dose totale n'est pas modifiée. Aucune réduction de dose n'est recommandée.
Doses retardées ou oubliées
Si une perfusion est oubliée, elle doit être administrée dès que possible ; ne pas attendre la dose planifiée suivante. L'intervalle de traitement de 6 mois (avec un minimum de 5 mois) doit être maintenu entre les doses (voir Tableau 1).
Populations particulières
<i>Adultes de plus de 55 ans et sujets âgés </i>
Sur la base des données limitées disponibles (voir rubrique 5.1 et rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 55 ans. Les patients ayant participé aux études cliniques continuent de recevoir 600 mg d'ocrelizumab tous les six mois à partir de 55 ans.
<i>Insuffisance rénale </i>
La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab n'ont pas été formellement étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Ocrelizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme (c'est-à-dire par dégradation en peptides et en acides aminés), et un ajustement de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab n'ont pas été formellement étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. Ocrelizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme (plutôt que par métabolisme hépatique), et un ajustement de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Après dilution, le traitement est administré par perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Les perfusions ne doivent pas être administrées en injection rapide ou en bolus.
Si les patients n'ont pas présenté de réaction associée à la perfusion (RAP) grave lors d'une précédente perfusion d'ocrelizumab, une perfusion plus rapide (2 heures) peut être réalisée pour les doses suivantes (Tableau 1, Option 2).
<b>Tableau 1 : Dose et schéma d'administration </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Quantité </b><br/><b>d'ocrelizumab à </b><br/><b>administrer</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Instructions relatives à la </b><br/><b>perfusion</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose initiale </b><br/><b>(600 mg) </b><br/>répartie en 2 perfusions</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Perfusion 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg dans <br/>250 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">• Débuter la perfusion à <br/>une vitesse de <br/>30 mL/heure pendant <br/>30 minutes <br/>• La vitesse de perfusion <br/>peut être augmentée <br/>par paliers de <br/>30 mL/heure toutes les <br/>30 minutes jusqu'à une <br/>vitesse maximale de <br/>180 mL/heure <br/>• Chaque perfusion doit <br/>être administrée sur <br/>environ 2,5 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Perfusion 2 <br/>(2 semaines plus <br/>tard)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg dans <br/>250 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Doses suivantes </b><br/><b>(600 mg) </b><br/>perfusion unique <br/>une fois tous les 6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Option 1 <br/>Perfusion d'une <br/>durée d'environ <br/>3,5 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg dans <br/>500 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Débuter la perfusion à <br/>une vitesse de <br/>40 mL/heure pendant <br/>30 minutes <br/>• La vitesse de perfusion <br/>peut être augmentée <br/>par paliers de <br/>40 mL/heure toutes les <br/>30 minutes jusqu'à une <br/>vitesse maximale de <br/>200 mL/heure <br/>• Chaque perfusion doit <br/>être administrée sur <br/>environ 3,5 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">OU</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Option 2 <br/>Perfusion d'une <br/>durée d'environ 2 <br/>heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg dans 500 <br/>mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Débuter la perfusion à une vitesse de 100 mL/heure pendant les 15 premières minutes <br/>• Augmenter la vitesse <br/>de perfusion à 200 <br/>mL/heure pendant les <br/>15 minutes suivantes</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Quantité </b><br/><b>d'ocrelizumab à </b><br/><b>administrer</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Instructions relatives à la </b><br/><b>perfusion</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Augmenter la vitesse <br/>de perfusion à 250 <br/>mL/heure pendant les <br/>30 minutes suivantes <br/>• Augmenter la vitesse <br/>de perfusion à 300 <br/>mL/heure pendant les <br/>60 minutes restantes <br/>• Chaque perfusion doit <br/>être administrée sur <br/>environ 2 heures</td> </tr> </table>Les solutions pour perfusion intraveineuse sont préparées par dilution de la solution à diluer dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) en solution pour perfusion, jusqu'à une concentration finale d'ocrelizumab d'environ 1,2 mg/mL.
Pour des instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion (voir rubrique 4.4).
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par ocrelizumab et durant les 12 mois qui suivent la dernière perfusion d'ocrelizumab.
Grossesse
Il existe une quantité limitée de données concernant l'utilisation d'ocrelizumab chez la femme enceinte. Ocrelizumab est une immunoglobuline G (IgG). L'IgG est connue pour traverser la barrière placentaire. Le report de la vaccination par vaccins vivants ou vivants atténués doit être envisagé chez les nouveau-nés et nourrissons nés de mères ayant été exposées à ocrelizumab lors de la grossesse. Aucune donnée sur le taux de lymphocytes B n'a été collectée chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés à ocrelizumab et la durée potentielle d'une déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés et les nourrissons n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Une déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et une lymphopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse.
Les études chez l'animal (toxicité embryo-fœtale) n'indiquent pas d'effets tératogènes. Cependant, une déplétion en lymphocytes B in utero a été détectée. Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études de développement pré- et post-natal (voir rubrique 5.3).
Ocrelizumab doit être évité pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si ocrelizumab/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'ocrelizumab dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né et nourrisson ne peut être exclu. Il est conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par ocrelizumab.
Fertilité
Les données précliniques issues des études de fertilité chez le singe Cynomolgus mâle et femelle n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
L'exposition globale (ASC sur les 24 semaines d'intervalle entre les doses) était identique dans les études 2 x 300 mg dans la SEP-PP et 1 x 600 mg dans la SEP-R comme attendu compte tenu de
l'administration d'une dose identique. L'aire sous la courbe (ASCτ) après la 4ème dose de 600 mg d'ocrelizumab était de 3510 µg/mL•jour et la concentration maximale (Cmax) moyenne était de
212 µg/mL dans la SEP-R (perfusion de 600 mg) et de 141 µg/mL dans la SEP-PP (perfusions de 300 mg).
Absorption
Ocrelizumab est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été conduite avec d'autres voies d'administration.
Distribution
L'analyse pharmacocinétique de population a estimé le volume de distribution central à 2,78 L. Le volume périphérique et la clairance entre compartiments ont été estimés respectivement à 2,68 L et 0,294 L/jour.
Biotransformation
Le métabolisme d'ocrelizumab n'a pas été étudié directement car les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme (c'est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés).
Elimination
La clairance constante a été estimée à 0,17 L/jour et la clairance temps-dépendante initiale à
0,0489 L/jour qui a diminué avec une demi-vie de 33 semaines. La demi-vie d'élimination terminale d'ocrelizumab a été de 26 jours.
Populations particulières
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ocrelizumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Sujet âgé
Il n'y a pas d'étude dédiée à la pharmacocinétique (PK) d'ocrelizumab chez les patients âgés ≥ 55 ans car l'expérience clinique est limitée (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite. Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique d'ocrelizumab n'a été observée chez ces patients. Aucune information de PK n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite. Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez ces patients. Aucune information de PK n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
Source : EMA
Effets indésirables
bouffée vasomotrice
céphalée
diminution du nombre de lymphocytes
diminution du taux sanguin d'immunoglobuline M
douleur oropharyngée
dyspnée
fatigue
grippe
hypotension
infection
infection des voies aériennes supérieures
irritation de la gorge
nausée
oedème pharyngé
prurit
rash
rhinopharyngite
réaction liée à la perfusion
tachycardie
urticaire
érythème
état fébrile
étourdissement
œdème laryngé
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
OCREVUS 300 mg, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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