Nusinersen (sodique) 12 mg/5 ml (2,4 mg/ml) solution injectable intrathécale

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les troubles du système musculosquelettique, Code ATC : M09AX07
Mécanisme d'action
Le nusinersen est un oligonucléotide antisens (ASO) qui augmente le pourcentage d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène SMN2 codant pour la protéine SMN (survival motor neurone – protéine de survie des motoneurones) en se liant à un site d'inactivation de l'épissage intronique (ISS-N1) présent dans l'intron 7 de l'ARN pré-messager (pré-ARNm) de SMN2. Par sa liaison, l'AON déplace les facteurs d'épissage, ce qui inhibe normalement l'épissage. Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut donc être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur.
L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire progressive due à des mutations du gène SMN1 dans le chromosome 5q. Un second gène, SMN2, situé près de SMN1, est responsable de la synthèse d'une faible quantité de protéine SMN. La SMA est un tableau clinique dont la gravité de la maladie est liée au faible nombre de copies du gène SMN2 présentes et à la précocité d'apparition des symptômes.
Efficacité et sécurité cliniques
Patients symptomatiques
Forme infantile
L'étude CS3B (ENDEAR) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé, menée chez 121 nourrissons symptomatiques âgés de 7 mois ou moins ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). L'étude CS3B visait à évaluer l'effet de Spinraza sur la fonction motrice et la survie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Spinraza (selon le schéma posologique autorisé) ou des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours.
L'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de respectivement
6,5 semaines et 8 semaines chez les patients traités par Spinraza et les patients du groupe recevant le traitement simulé, 99 % des patients étant porteurs de deux copies du gène SMN2 et donc considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian auquel les patients ont reçu la première dose était de 164,5 jours chez les patients traités et de 205 jours chez les patients du groupe de traitement simulé. Les caractéristiques cliniques initiales étaient très similaires chez les patients traités par Spinraza et les patients du groupe de traitement simulé, à l'exception du fait que par
rapport aux patients du groupe de traitement simulé, il était observé à l'inclusion chez les patients traités par Spinraza des taux plus élevés de respiration paradoxale (89 % versus 66 %), de pneumonie ou de symptômes respiratoires (35 % versus 22 %), de difficultés de déglutition ou d'alimentation (51 % versus 29 %) et de nécessité d'une assistance respiratoire (26 % versus 15 %).
Lors de l'analyse finale, le pourcentage de patients ayant atteint la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé dans le groupe Spinraza (51 %) que dans le groupe de traitement simulé (0 %) (p < 0,0001). Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou à la mise sous ventilation permanente (ventilation pendant ≥ 16 heures par jour en continu pendant plus de 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou trachéotomie). Des résultats statistiquement significatifs par rapport au score initial ont été observés chez les patients du groupe Spinraza par rapport aux patients du groupe de traitement simulé sur la survie sans événement, la survie globale, le pourcentage de patients répondant à la définition de répondeur pour les étapes du développement moteur et le pourcentage de patients obtenant une amélioration d'au moins 4 points du score d'évaluation de la fonction motrice CHOP INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) (tableau 3).
Dans la population d'analyse de l'efficacité, 18 patients (25 %) du groupe Spinraza et
12 patients (32 %) du groupe de traitement simulé ont eu besoin d'une ventilation permanente. Sur ces patients, 6 (33 %) du groupe Spinraza et 0 (0 %) du groupe de traitement simulé répondaient aux critères définis par le protocole de répondeur pour les étapes du développement moteur.
Tableau 3 : Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale – Étude CS3B

Paramètre d'efficacité	Patients traités par Spinraza	Patients recevant le traitement simulé
Survie
Survie sans événement2 Nombre de patients décédés ou placés sous ventilation permanente Risque relatif (IC à 95 %) Valeur p6	31 (39 %)	28 (68 %)
	0,53 (0,32 ; 0,89) p = 0,0046
Survie globale2 Nombre de patients décédés Risque relatif (IC à 95 %) Valeur p6	13 (16 %)	16 (39 %)
	0,37 (0,18 ; 0,77) p = 0,0041
Fonction motrice
Étapes du développement moteur3 Pourcentage répondant aux critères prédéfinis de répondeur en termes d'atteinte des étapes du développement moteur (HINE section 2)4,5 Pourcentage au jour 183 Pourcentage au jour 302 Pourcentage au jour 394 Pourcentage présentant une amélioration du score total des étapes du développement moteur Pourcentage présentant une détérioration du score total des étapes du développement moteur	37 (51 %)1 p < 0,0001 41 % 45 % 54 % 49 (67 %) 1 (1 %)	0 (0 %) 5 % 0 % 0 % 5 (14 %) 8 (22 %)
Paramètre d'efficacité	Patients traités par Spinraza	Patients recevant le traitement simulé
CHOP INTEND3 Pourcentage obtenant une amélioration de 4 points Pourcentage présentant une détérioration de 4 points Pourcentage obtenant tout niveau d'amélioration Pourcentage présentant tout niveau de détérioration	52 (71 %) p < 0,0001 2 (3 %) 53 (73 %) 5 (7 %)	1 (3 %) 17 (46 %) 1 (3 %) 18 (49 %)

¹ L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage significativement plus élevé de patients a atteint la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe Spinraza (41 %) que dans le groupe de traitement simulé (0 %) [p < 0,0001]).
² Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées sur la population en intention de traiter (ITT, Spinraza n = 80 ; traitement simulé n = 41).
³ Lors de l'analyse finale, les analyses des scores CHOP INTEND et des étapes du développement moteur ont été effectuées sur la population d'analyse de l'efficacité (Spinraza n=73 ; traitement simulé n=37).
⁴ Évalué lors de la visite du jour 183, du jour 302 et du jour 394 en fonction de la date la plus éloignée de la visite initiale.
⁵ Selon l'échelle Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) section 2 : patient présentant une augmentation
≥ 2 points [ou score maximal] de la capacité à donner des coups de pied OU une augmentation ≥ 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher ET une amélioration au lieu de détérioration dans plus de catégories d'étapes du développement moteur) défini comme répondeur pour cette analyse principale.
⁶ Selon un test du log-rank avec stratification en fonction de l'ancienneté de la maladie.
La figure 1 présente l'ampleur de l'amélioration du score CHOP INTEND (variation par rapport au score initial chez chaque patient).
Figure 1 : Variation du score CHOP INTEND entre l'état lors de la visite initiale et lors de la visite du jour 183, du jour 302 et du jour 394 en fonction de la date la plus éloignée de la visite initiale – Étude Endear /CS3B (population d'analyse de l'efficacité [ES, efficacy set])
Traitement
N = 78
Spinraza
Traitement simulé
Note 1 : Les barres les plus courtes sur la ligne 0 indiquent la valeur 0.
Note 2 : Sur les 110 patients de la population d'analyse de l'efficacité (ES), 29 sont décédés (13
[18 %] dans le groupe Spinraza et 16 [43 %] dans le groupe de traitement simulé) et 3 sont sortis de
l'étude pour une raison autre que le décès (2 [3 %] dans le groupe Spinraza et 1 [3 %] dans le groupe
de traitement simulé) et n'ont donc pas été inclus dans cette analyse de la population ES.
Pour permettre un suivi à long terme de ces patients, 89 patients (Spinraza : n = 65 ; traitement simulé : n = 24) ont été inclus dans l'étude CS11 (SHINE) à l'issue de l'étude CS3B. L'étude CS11 était une étude d'extension en ouvert menée chez des patients atteints de SMA et ayant précédemment participé aux autres études cliniques sur Spinraza. Dans l'étude CS11, tous les patients ont reçu Spinraza et la durée du traitement était comprise entre 65 et 592 jours (médiane de 289 jours) au moment de l'analyse intermédiaire. Des améliorations de la fonction motrice ont été observées chez les patients ayant commencé le traitement par Spinraza dans l'étude CS3B, ainsi que chez ceux ayant commencé le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 (figure 3), le bénéfice le plus important ayant
été observé chez ceux pour qui l'instauration du traitement avait été plus précoce. Chez les patients sans ventilation permanente à l'inclusion dans l'étude CS11, une majorité était toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire.
Chez les patients randomisés pour recevoir Spinraza dans l'étude CS3B et inclus dans l'étude CS11, le délai médian jusqu'au décès ou à la ventilation permanente était de 73 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11, 61 des 65 patients (94 %) étaient toujours en vie. Parmi les 45 patients n'ayant pas atteint la définition de ventilation permanente dans l'étude CS3B, 38 patients (84 %) étaient toujours en vie et sans ventilation permanente dans l'étude CS11 au moment de l'analyse intermédiaire. Une nouvelle amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (HINE section 2) (2,1 ; ET 4,36 ; n = 22) et CHOP INTEND (4,68 ; ET 3,993 ; n = 22) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.
Les patients ayant commencé le traitement par Spinraza lors de l'étude CS11 (n = 24 ; groupe de traitement simulé dans l'étude CS3B) présentaient un âge médian de 17,8 mois (intervalle 10 –
23 mois) et un score CHOP INTEND moyen de 17,25 (intervalle 2,0 – 46,0) à l'inclusion dans l'étude CS11. Au moment de l'analyse intermédiaire, 22 de ces 24 patients (92 %) étaient toujours en vie. Parmi les 12 patients (50 %) n'ayant pas atteint la définition de ventilation permanente dans l'étude CS3B, 7 (58 %) étaient toujours en vie et sans ventilation permanente dans l'étude CS11. Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 50,9 semaines après instauration du traitement par Spinraza dans l'étude CS11. Une amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (HINE section 2) (1,2 ; ET 1,8 ; n = 12) et CHOP INTEND (3,58 ; ET 7,051 ; n = 12) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.
Ces résultats sont corroborés par une étude de phase II en ouvert menée chez des patients ayant un diagnostic de SMA symptomatiques (CS3A). L'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours et les patients étaient porteurs de deux copies (n = 17) ou de trois copies
(n = 2) du gène SMN2 (nombre de copies inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une amélioration dans une ou plusieurs catégories d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE section 2 : augmentation ≥ 2 points [ou score maximal] de la capacité à donner des coups de pied ou de la préhension volontaire OU augmentation ≥ 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher). Douze des
20 patients (60 %) de l'étude avaient atteint le critère principal, avec une amélioration de l'atteinte moyenne des étapes du développement moteur au cours du temps. Il a été observé une amélioration du score CHOP INTEND moyen au cours du temps entre l'inclusion et le jour 1 072 (variation moyenne de 21,30). Au total, 11 patients sur 20 (55 %) avaient atteint le critère d'augmentation ≥ 4 points du score CHOP INTEND total lors de leur dernière visite de l'étude. Parmi les 20 patients inclus, 11 (55 %) étaient toujours en vie et sans ventilation permanente lors de la dernière visite. Quatre patients répondaient aux critères de ventilation permanente et 5 patients étaient décédés pendant l'étude.
Forme d'apparition plus tardive
L'étude CS4 (CHERISH) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé, menée chez 126 patients symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) ou des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours. L'âge médian lors de la sélection était de 3 ans et l'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de 11 mois. La majorité des patients (88 %) étaient porteurs de trois copies du gène SMN2 (deux copies chez 8 % des patients, quatre copies chez 2 % et nombre de copies inconnu chez 2 %). Lors de l'inclusion, les patients avaient un score moyen de l'échelle HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) de 21,6 un score moyen du test de fonction des membres supérieurs RULM (Revised Upper Limb Module) de 19,1, tous les patients avaient atteint l'étape de s'asseoir seul et aucun patient n'avait atteint l'étape de marcher sans assistance. Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type II ou III. Les caractéristiques cliniques initiales étaient généralement comparables, à l'exception d'un déséquilibre dans le pourcentage de patients ayant déjà atteint l'étape de se tenir debout sans soutien (13 % des patients du groupe Spinraza et 29 % des patients du groupe de traitement simulé) ou de marcher avec une assistance (24 % des patients du groupe Spinraza et 33 % des patients du groupe de traitement simulé).
Lors de l'analyse finale, il a été observé une amélioration statistiquement significative du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial dans le groupe traité par Spinraza (tableau 4, figure 2) par rapport au groupe de traitement simulé. L'analyse a été effectuée sur la population ITT (Spinraza : n = 84 ; traitement simulé : n = 42) et les données HFMSE après l'inclusion chez les patients sans visite du mois 15 ont été imputées selon la méthode d'imputation multiple. Une analyse du sous-groupe de patients de la population ITT qui avaient des valeurs observées au mois 15 a montré des résultats similaires, statistiquement significatifs. Chez ceux qui avaient des valeurs observées au mois 15, le pourcentage de patients présentant une amélioration du score HFMSE total était plus élevé dans le groupe traité par Spinraza (73 % versus 41 % respectivement) et le pourcentage de patients présentant une détérioration du score était plus faible dans le groupe traité par Spinraza (23 % versus 44 % respectivement) que dans le groupe de traitement simulé. Les critères d'évaluation secondaires incluant les mesures fonctionnelles et l'atteinte des étapes du développement moteur de l'OMS ont fait l'objet de tests statistiques formels et sont présentés dans le tableau 4.
L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après l'apparition des symptômes que lorsque sa mise en route était différée ; cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le traitement simulé.
Tableau 4 : Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale – Étude CS4¹

	Patients traités par Spinraza	Patients recevant le traitement simulé
Score HFMSE Variation du score HFMSE total au mois 15 par rapport au score initial1,2,3 Pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 3 points au mois 15 par rapport au score initial2	3,9 (IC à 95 % : 3,0 ; 4,9) p = 0,0000001 56,8 % (IC à 95 % : 45,6 ; 68,1) p = 0,00065	-1,0 (IC à 95 % : -2,5 ; 0,5) 26,3 % (IC à 95 % : 12,4 ; 40,2)
RULM Variation moyenne du score RULM total au mois 15 par rapport au score initial2,3	4,2 (IC à 95 % : 3,4 ; 5,0) p= 0,00000016	0,5 (IC à 95 % : -0,6 ; 1,6)
Étapes de développement moteur de l'OMS Pourcentage de patients ayant atteint de nouvelles étapes du développement moteur au mois 154	19,7 % (IC à 95 % : 10,9 ; 31,3) p = 0,0811	5,9 % (IC à 95 % : 0,7 ; 19,7)

¹ L'étude CS4 a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (une amélioration statistiquement significative du score HFMSE par rapport au score initial a été observée chez les patients traités par Spinraza comparativement aux patients recevant le traitement simulé [Spinraza versus traitement simulé : 4,0 versus -1,9 ; p = 0,0000002]).
² Évalués sur la population en intention de traiter (Spinraza : n = 84 ; traitement simulé : n = 42) ; les données des patients sans visite du mois 15 ont été imputées selon la méthode d'imputation multiple.
³ Moyenne des moindres carrés.
⁴ Évaluées sur la population d'analyse de l'efficacité au mois 15 (Spinraza : n = 66 ; traitement simulé : n = 34) ; les analyses sont basées sur les données imputées lorsque des données sont manquantes.
⁵ Sur la base d'une régression logistique avec effet du traitement et ajustement pour l'âge de chaque patient lors de la sélection et son score HFMSE lors de l'inclusion.
⁶ Valeur p nominale.
Figure 2 : Variation moyenne du score HFMSE au cours du temps par rapport au score initial dans l'analyse finale (ITT) – Étude CS4 ^1,2
Mois

Spinraza (N = 84)

Traitement simulé (N = 42)

¹ Chez les patients sans visite du mois 15, les données ont été imputées selon la méthode
d'imputation multiple.
² Les barres d'erreur indiquent ± erreur type.
À l'issue de l'étude CS4 (CHERISH), 125 patients ont été inclus dans l'étude CS11 (SHINE) dans laquelle tous les patients recevaient Spinraza. La durée du traitement allait de 74 à 474 jours (médiane de 250 jours) au moment de l'analyse intermédiaire. Une majorité des patients traités par Spinraza a montré une stabilisation ou une amélioration de la fonction motrice, le bénéfice le plus important étant observé chez ceux pour qui l'instauration du traitement avait été plus précoce.
Les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS4 (n = 39) ont présenté une stabilisation ou une amélioration supplémentaire des scores HFMSE (0,2 ; ET 3,06) et RULM (0,7 ; ET 2,69) moyens entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.
L'âge médian des patients ayant débuté le traitement par Spinraza lors de l'étude CS11 (n = 20) était de 4,0 ans (intervalle 3 – 8 ans). Parmi ces patients, une stabilisation ou une amélioration des scores HFMSE (1,4 ; ET 4,02) et RULM (2,1 ; ET 2,56) moyens a été observée entre l'inclusion et le
jour 265 de l'étude CS11.
Ces résultats sont corroborés par deux études en ouvert (études CS2 et CS12). L'analyse a inclus
28 patients qui avaient reçu leur première dose dans l'étude CS2 et sont ensuite entrés dans la phase d'extension, l'étude CS12. Les patients inclus dans les études étaient âgés de 2 à 15 ans au moment de la première dose. Sur les 28 patients, trois étaient âgés d'au moins 18 ans lors de leur dernière visite. Un des 28 patients était porteur de deux copies du gène SMN2, 21 patients étaient porteurs de trois copies et 6 de quatre copies.
Les patients ont été évalués pendant une période de traitement de 3 ans. Il a été observé une amélioration maintenue chez les patients atteints de SMA de type II, qui présentaient une amélioration moyenne du score HFMSE par rapport au score initial de 5,1 points (écart-type [ET] 4,05, n = 11) au jour 253 et de 9,1 points (ET 6,61, n = 9) au jour 1 050. Le score total moyen était de 26,4 (ET 11,91) au jour 253 et de 31,3 (ET 13,02) au jour 1 050, sans plateau constaté. Les patients atteints de SMA de type III ont présenté une amélioration moyenne du score HFMSE par rapport au score initial de
1,3 point (ET 1,87, n = 16) au jour 253 et de 1,2 point (ET 4,64, n = 11) au jour 1 050. Le score total moyen était de 49,8 (ET 12,46) au jour 253 et de 52,6 (ET 12,78) au jour 1 050.
Chez les patients atteints de SMA de type II, le test RULM a montré une amélioration moyenne de 1,9 point (ET 2,68, n = 11) au jour 253 et de 3,5 points (ET 3,32, n = 9) au jour 1 050. Le score total moyen était de 13,8 (ET 3,09) au jour 253 et de 15,7 (ET 1,92) au jour 1 050.
Le TM6 (test de marche de 6 minutes) n'était réalisé que chez les patients ambulatoires. Chez ces patients, il a été observé une amélioration moyenne de 28,6 mètres (ET 47,22, n = 12) au jour 253 et de 86,5 mètres (ET 40,58, n = 8) au jour 1 050. La distance moyenne au TM6 était de 278,5 mètres (ET 206,46) au jour 253 et de 333,6 mètres (ET 176,47) au jour 1 050. Deux patients ambulatoires non autonomes antérieurement (type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, ainsi qu'un patient qui n'était pas ambulatoire auparavant (type II).
Une étude clinique supplémentaire, l'étude CS7 (EMBRACE), a été ouverte pour les patients qui ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4 en raison de leur âge à la sélection ou du nombre de copies du gène SMN2. L'étude CS7 était une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé, menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA infantile (≤ 6 mois) ou d'apparition plus tardive (> 6 mois) et porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2 (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert à long terme (partie 2). Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.
Tous les patients ayant reçu Spinraza étaient toujours en vie au moment de l'interruption précoce de la partie 1, mais un des patients du groupe témoin est décédé au jour 289 de l'étude. De plus, aucun des patients du groupe Spinraza ou du groupe de traitement simulé n'a nécessité l'utilisation d'une ventilation permanente. Parmi les 13 patients atteints de SMA infantile, 7 sur 9 (78 % ; IC à 95 % : 45, 94) du groupe Spinraza et 0 sur 4 (0 % ; IC à 95 % : 0, 60) du groupe de traitement simulé ont répondu aux critères de réponse en termes d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE section 2 : augmentation ≥ 2 points [ou score maximal] de la capacité à donner des coups de pied OU augmentation ≥ 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher et une amélioration au lieu d'une détérioration dans plus de catégories d'étapes du développement moteur). Parmi les 8 patients atteints de SMA d'apparition plus tardive, 4 sur 5 (80 % ; IC à 95 % : 38, 96) du groupe Spinraza et 2 sur 3 (67 % ; IC à 95 % : 21, 94) du groupe de traitement simulé ont répondu à cette définition de réponse.
Adultes
Les observations cliniques en vie réelle corroborent l'efficacité du nusinersen dans la stabilisation ou l'amélioration de la fonction motrice chez des patients adultes présentant une SMA de type II ou III.
Au 14ème mois de traitement par nusinersen, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative du score HFMSE (≥ 3 points) était de 53 sur 129 patients, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative du score RULM (≥ 2 points) était de 28 sur 70 et parmi ceux pouvant marcher de 25 sur 49 pour le score TM6 (≥ 30 mètres).
Les données de sécurité dans la population adulte sont cohérentes avec le profil de sécurité connu du nusinersen et avec les comorbidités associées à la SMA sous-jacente.
Nourrissons présymptomatiques
L'étude CS5 (NURTURE) est une étude en ouvert menée chez des nourrissons présymptomatiques ayant un diagnostic génétique de SMA, qui ont été inclus à l'âge de 6 semaines ou moins. Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I ou II. L'âge médian au moment de la première dose était de 22 jours.
Une analyse intermédiaire a été réalisée quand la durée médiane de participation des patients à l'étude a atteint 27,1 mois (15,1 - 35,5 mois) et que l'âge médian lors de la dernière visite a atteint 26,0 mois (14,0 - 34,3 mois). Lors de l'analyse intermédiaire, les 25 patients (deux copies du gène SMN2, n = 15, trois copies, n = 10) étaient tous vivants et sans ventilation permanente. Le critère principal, à savoir le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une
ventilation invasive ou non invasive pendant ≥ 6 heures par jour en continu pendant ≥ 7 jours consécutifs OU une trachéotomie), n'a pas pu être évalué en raison du nombre trop faible d'événements. Quatre patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2) ont nécessité une assistance respiratoire pendant > 6 heures par jour en continu pendant ≥ 7 jours, pour tous cette assistance ventilatoire est intervenue au décours d'une affection aiguë réversible.
Les patients ont atteint des étapes non attendues lors d'une SMA de type I ou II et qui concordent plutôt avec un développement normal. Lors de l'analyse intermédiaire, la totalité des 25 patients (100 %) arrivaient à s'asseoir sans aide et 22 (88 %) arrivaient à marcher avec assistance (étapes de développement moteur selon l'échelle de l'OMS). Parmi les patients dont l'âge dépassait l'âge maximum défini par l'OMS pour les étapes de développement attendues, (95^e percentile), 17 sur 22 (77 %) arrivaient à marcher sans assistance. Le score CHOP INTEND moyen lors de la dernière évaluation était de 61,0 (46 – 64) chez les patients porteurs de 2 copies du gène SMN2, et de 62,6 (58 – 64) chez les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2. Tous les patients étaient capables de sucer et de déglutir lors de la dernière évaluation, et 22 (88 %) nourrissons avaient atteint le score maximal au sur l'échelle HINE section 1.
Le pourcentage de patients présentant des symptômes cliniques de SMA a été évalué chez les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n = 16). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient : poids pour l'âge en dessous du 5^e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids pour l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre les étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'échelle l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec une assistance, marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 11 (64 %) porteurs de deux copies du gène SMN2 et 0 patient sur 5 (0 %) porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole ; toutefois, ils ont présenté une prise de poids et atteint les étapes de l'OMS, y compris la capacité à s'asseoir sans aide, de façon non attendue avec la SMA de type I. La figure 3 présente une comparaison de l'atteinte des étapes du développement moteur chez les patients présentant une SMA infantile symptomatique ou une SMA présymptomatique.
Figure 3 : Variation des scores d'atteinte des étapes du développement moteur HINE par rapport aux jours d'étude dans les études CS3B (groupes de traitement actif et de traitement simulé), CS3A, CS5 et CS11
★ CS5 (n° 3) (N = 10)
■ _{CS3A (N = 17)} • CS5 (n° 2) (N = 15)

▲ CS3B-traitement actif + CS11 (N ▼ CS3B-traitement simulé (N = 40)

♦ CS11 (CS3B-traitement simulé) (N = 23) ^{= 81)}
Jour de visite
CS5 (n° 3)
CS5 (n° 2)
CS3A
CS3B-traitement actif + CS11
CS11 (CS3B-traitement simulé)
CS3B-traitement simulé
Populations: patients de l'étude CS5 inclus dans la population ITT, avec le nombre de copies du gène SMN2 entre parenthèses, CS3A : patients porteurs de 2 copies du gène SMN2, CS3B : patients porteurs de 2 copies du gène SMN2 inclus dans la population ITT.
Pour CS3B, les données sont présentées en fonction du temps écoulé depuis l'inclusion.
Pour chaque étude, les visites avec n < 5 ne figurent pas sur le graphique.