Nulojix 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être prescrit et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans l'utilisation des traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés rénaux.
Le bélatacept n'a pas été étudié chez les patients avec PRA (Panel Reactive Antibody) > 30 % (patients nécessitant souvent une augmentation de l'immunosuppression). En raison du risque de niveau global élevé de l'immunosuppression, le bélatacept ne doit être utilisé chez ces patients qu'après avoir pris en considération les alternatives thérapeutiques (voir rubrique 4.4).
Posologie :
<i>Instauration au moment de la transplantation </i>
Pour les patients mis sous traitement par NULOJIX au moment de la transplantation (« patients nouvellement transplantés »), il est recommandé d'ajouter un antagoniste du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2).
La dose recommandée est établie sur le poids du patient (kg). La dose et la fréquence du traitement sont données ci-après.
<u><b>Tableau 1 : Posologie du bélatacept pour les patients transplantés rénaux </b></u>
<b>Phase initiale Dose </b>
Jour de la transplantation, avant l'implantation (Jour 1) 10 mg/kg
Jour 5, Jour 14 et Jour 28 10 mg/kg
Fin des Semaines 8 et 12 après la transplantation 10 mg/kg
<b>Phase d'entretien Dose </b>
Toutes les 4 semaines (± 3 jours), à partir de la fin de la semaine 16 après la 6 mg/kg transplantation
Pour plus de détails sur le calcul de la dose, voir rubrique 6.6.
Une prémédication des patients n'est pas nécessaire avant l'administration du bélatacept.
Au moment de la transplantation, NULOJIX doit être administré en association au basiliximab en induction, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes. La décroissance des corticoïdes chez les patients recevant du bélatacept doit être mise en œuvre avec précaution, en particulier chez les patients avec 4 à 6 incompatibilités HLA (Antigènes des Leucocytes Humains) (voir rubriques 4.4 et 5.1).
<i>Conversion à partir d'un traitement incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) au moins 6 mois </i><i>après la transplantation </i>
Pour la conversion d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un traitement d'entretien par NULOJIX chez les patients au moins 6 mois après la transplantation, il est recommandé d'administrer une dose de 6 mg/kg de NULOJIX toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, suivie de la même dose toutes les 4 semaines par la suite. Après l'instauration du traitement par NULOJIX, il conviendra de poursuivre la prise de l'inhibiteur de la calcineurine, à doses décroissantes, pendant au moins 4 semaines après la perfusion de la première dose de NULOJIX (voir rubrique 5.1). Une surveillance plus fréquente du rejet aigu est recommandée, conformément aux standards locaux de soins, pendant au moins 6 mois après la conversion au NULOJIX (voir rubrique 4.4).
Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées lors de l'administration de bélatacept dans les études cliniques. En cas de survenue d'une réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par le bélatacept doit être immédiatement arrêté et un traitement adapté doit être initié (voir
rubrique 4.4).
Un suivi thérapeutique de bélatacept n'est pas nécessaire.
Lors des études cliniques, aucun ajustement de la dose de bélatacept n'a été effectué pour des modifications du poids corporel inférieures à 10 %.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale ou sous dialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiés dans les protocoles d'étude en transplantation rénale, par conséquent une modification de la dose de bélatacept dans l'insuffisance hépatique ne peut pas être recommandée.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du bélatacept chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration :
NULOJIX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse.
La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse à une vitesse relativement constante durant 30 minutes. La perfusion de la première dose sera effectuée durant la période préopératoire immédiate ou durant la chirurgie, mais avant la réalisation complète des anastomoses vasculaires du greffon.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Sérologie EBV-VCA négative
ou de statut sérologique inconnu pour le virus Epstein-Barr
Source : ANSM
Interactions
bélatacept <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par le bélatacept et ce jusqu'à 8 semaines après la dernière dose de traitement, le risque potentiel pour le développement de l'embryon / du fœtus n'étant pas connu.
Grossesse
On ne dispose pas de données suffisantes concernant l'utilisation du bélatacept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne le développement embryonnaire / fœtal à des doses atteignant 16 à 19 fois la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'aire sous courbe (AUC). Lors d'une étude du développement pré- et postnatal chez le rat, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées à 19 fois la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique 5.3). Le bélatacept ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
Les études chez le rat ont montré une excrétion de bélatacept dans le lait. On ignore si le bélatacept est excrété dans le lait humain (voir rubrique 5.3). Les femmes ne doivent pas allaiter en cas de traitement incluant du bélatacept.
Fertilité
On ne dispose pas de données concernant l'effet d'une utilisation du bélatacept sur la fécondité chez l'homme. Chez le rat, le bélatacept n'a présenté aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement par le bélatacept et ce jusqu'à 8 semaines après la dernière dose de traitement, le risque potentiel pour le développement de l'embryon / du fœtus n'étant pas connu.
Grossesse
On ne dispose pas de données suffisantes concernant l'utilisation du bélatacept chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne le développement embryonnaire / fœtal à des doses atteignant 16 à 19 fois la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'aire sous courbe (AUC). Lors d'une étude du développement pré- et postnatal chez le rat, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées à 19 fois la dose humaine de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique 5.3). Le bélatacept ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
Les études chez le rat ont montré une excrétion de bélatacept dans le lait. On ignore si le bélatacept est excrété dans le lait humain (voir rubrique 5.3). Les femmes ne doivent pas allaiter en cas de traitement incluant du bélatacept.
Fertilité
On ne dispose pas de données concernant l'effet d'une utilisation du bélatacept sur la fécondité chez l'homme. Chez le rat, le bélatacept n'a présenté aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA28.
Le bélatacept, un bloqueur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à la partie Fc (domaines charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1). Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules de mammifères. Deux substitutions d'acide aminé (L104 vers E ; A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
Mécanisme d'action
Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Par conséquent, le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe l'activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement et de l'échec de l'allogreffe médiés par l'immunité.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique, suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée dans le sang périphérique à la surface des cellules présentatrices d'antigène. Au cours du mois suivant la transplantation, une saturation à 85 % des CD86 était
maintenue. Jusqu'au 3ème mois post-transplantation avec le schéma posologique recommandé, le niveau de saturation des CD86 était maintenu à environ 70 %, et à environ 65 % à 12 mois.
Efficacité et tolérance cliniques
Etudes 1 et 2 : Etudes de Phase III chez des patients nouvellement transplantés
La tolérance et l'efficacité du bélatacept administré dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur suite à une transplantation rénale ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans, avec critère principal déterminé à 1 an. Ces études ont comparé deux schémas posologiques de bélatacept (MI et LI) à la ciclosporine chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères standards (Etude 1) ou élargis (Etude 2). Tous les patients recevaient du basiliximab, du MMF et des corticoïdes. Le schéma posologique plus intensif (more intensive : MI), qui comprenait des doses plus élevées et plus fréquentes durant les 6 premiers mois post-transplantation, a entraîné une exposition deux fois plus élevée au bélatacept que le schéma moins intensif (less intensive : LI) pendant les mois 2 à 7 post transplantation. L'efficacité était similaire entre les deux schémas MI et LI, alors que le profil de tolérance global était meilleur pour le schéma LI. Par conséquent, la dose recommandée de bélatacept est la dose correspondant au schéma posologique LI.
Etude 1 : Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur vivant et de donneur décédé à critères standards
Les organes de donneur à critères standards étaient définis comme les organes issus de donneur vivant, ou de donneur décédé avec un temps d'ischémie froide attendu < 24 heures et ne répondant pas à la définition d'organes issus de donneur à critères élargis. L'Etude 1 a exclu (1) les patients bénéficiant d'une première transplantation dont le PRA était ≥ 50 %, (2) les patients bénéficiant d'une retransplantation dont le PRA était ≥ 30 %, (3) les receveurs dont la perte du précédent greffon était due à un rejet aigu, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.
Dans cette étude, 666 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 219 bélatacept MI, 226 bélatacept LI et 221 ciclosporine. L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneur vivant ; 3 % étaient retransplantés ; 69 % de la population à l'étude était de sexe masculin ; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine, 31 % de race relevant d'autres catégories ; 16 % avaient un PRA ≥ 10 % ; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA.
La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 premiers mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
Etude 2 : Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères élargis
Les donneurs à critères élargis étaient définis comme des donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants : (1) âge du donneur ≥ 60 ans ; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes : accident vasculaire cérébral, hypertension, créatininémie
> 1,5 mg/dL ; (3) don après arrêt cardiaque, ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'Etude 2 a exclu les receveurs avec un PRA ≥ 30 %, les patients retransplantés, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.
Dans cette étude, 543 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 184 bélatacept MI, 175 bélatacept LI et 184 ciclosporine. L'âge médian était de 58 ans ; 67 % de la population à l'étude était de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine, 12 % de race relevant d'autres catégories ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 % ; et 53 % avaient 4 à
6 incompatibilités HLA.
La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
Le Tableau 5 résume les résultats du bélatacept LI comparativement à la ciclosporine pour les co-critères principaux d'efficacité, à savoir la survie du patient et du greffon, le critère composite d'insuffisance rénale, et le rejet aigu (défini comme étant un rejet aigu suspecté cliniquement et confirmé par biopsie). La survie du patient et du greffon était similaire entre les groupes bélatacept et ciclosporine. Un nombre moins important de patients ont répondu au critère de jugement composite d'insuffisance rénale dans le groupe bélatacept comparativement à la ciclosporine, et le DFG moyen était plus élevé avec le bélatacept comparativement à la ciclosporine.
Un rejet aigu (RA) est survenu plus souvent sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 1, et à une fréquence similaire sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 2. Environ 80 % des épisodes de RA sont survenus jusqu'à 3 mois, et ces épisodes étaient peu fréquents au-delà de 6 mois. Dans l'Etude 1, à 3 ans, 11/39 des rejets aigus sous bélatacept et 3/21 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Dans l'Etude 2, à 3 ans, 9/33 des rejets aigus sous bélatacept et 5/29 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Le RA était plus souvent traité par traitement de déplétion des lymphocytes (un facteur de risque des SLPT ; voir rubrique 4.4) dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Dans les deux études, chez les patients ayant présenté un RA à 2 ans, des anticorps spécifiques du donneur - l'un des critères diagnostiques du rejet médié par les anticorps - étaient présents à 3 ans chez 6 % (2/32, Etude 2)-8 % (3/39, Etude 1) et 20 % (4/20, Etude 1)-26 % (7/27, Etude 2) des patients au sein des groupes bélatacept et ciclosporine respectivement. A 3 ans, le taux de RA récurrent était similaire entre les groupes (< 3 %), et le taux de RA infraclinique, identifié par la biopsie à 1 an prévue par le protocole, était de 5 % dans les deux groupes. Dans l'étude 1, 5/39 des patients sous bélatacept versus 1/21 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/39 des patients ayant un RA sous bélatacept versus aucun patient sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans l'Etude 2, 5/33 des patients sous bélatacept versus 6/29 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/33 des patients ayant un RA sous bélatacept versus 5/29 sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans les deux études, le DFG moyen après un RA était similaire chez les patients traités par bélatacept et par ciclosporine.
Tableau 5 : Principaux critères d'efficacité à 1 an et à 3 ans
a Proportion de patients avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 ou avec une diminution du DFG mesuré ≥ 10 ml/min/1,73 m2 entre le Mois 3 et le Mois 12.
b Le DFG mesuré a été évalué par iothalamate aux Année 1 et 2 uniquement
c Le DFG calculé a été évalué par la formule MDRD au Mois 1 et aux Années 1, 2 et 3
Evolution du stade d'insuffisance rénale chronique (IRC)
Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 21 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 10 % et 20 % des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 11 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 27 % et 44 % des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement.
Néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)/ Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (FIAT)
Dans les Etudes 1 et 2, la prévalence de NCA/FIAT à 1 an était numériquement plus faible sous bélatacept que sous ciclosporine (~ 9.4 % et 5 %, respectivement).
Survenue de diabètes sucrés et pression artérielle
Dans une analyse groupée, prévue au protocole, des Etudes 1 et 2 à 1 an, la fréquence de survenue de diabète sucré, définie par le recours à un antidiabétique durant ≥ 30 jours ou par ≥ 2 glycémies à jeun > 126 mg/dL (7,0 mmol/L) post-transplantation, était de 5 % sous bélatacept et 10 % sous ciclosporine. A 3 ans, l'incidence de la survenue de diabètes sucrés était de 8 % sous bélatacept et
10 % sous ciclosporine.
Pour les Etudes 1 et 2 à 1 an et à 3 ans, le bélatacept était associé à une pression artérielle systolique moyenne inférieure de 6 à 9 mmHg, à une pression artérielle diastolique moyenne inférieure d'approximativement 2 à 4 mmHg, et à une moindre utilisation de médicaments antihypertenseurs que la ciclosporine.
Extension à long terme des Etudes 1 et 2
Un total de 321 patients traités par bélatacept (MI : 155 et LI : 166) et 136 patients traités par ciclosporine ont terminé les 3 ans de traitement dans l'Etude 1 et sont entrés dans la période d'extension en ouvert à long terme de 4 ans (jusqu'à 7 ans au total). Un nombre plus important de patients a arrêté le traitement dans le groupe ciclosporine (32,4 %) par rapport à chaque groupe bélatacept (17,4 % et 18,1 % respectivement dans les groupes MI et LI) pendant l'extension à long terme. Un total de 217 patients traités par bélatacept (MI : 104 et LI : 113) et 87 patients traités par
ciclosporine ont reçu 3 ans de traitement dans l'Étude 2 et sont entrés dans la période d'extension en ouvert à long terme de 4 ans (jusqu'à 7 ans au total). Un nombre plus important de patients a arrêté le traitement dans le groupe ciclosporine (34,5 %) par rapport à chaque groupe bélatacept (28,8 % et 25,7 % respectivement dans les groupes MI et LI) pendant l'extension à long terme.
Comparé à la ciclosporine et selon une évaluation du hazard ratio (HR) (risque de décès ou de perte du greffon) estimé par une analyse ad hoc de régression du Cox, la survie globale du patient et du greffon était plus élevée pour les patients traités par bélatacept dans l'Etude 1, HR 0,588 (IC à 95 % : 0,356-0,972) pour le groupe MI et HR 0,585 (IC à 95 % : 0,356-0,961) pour le groupe LI et comparable entre les groupes de traitement dans l'Etude 2, HR 0,932 (IC à 95 % : 0,635-1,367) pour le groupe MI et HR 0,944 (IC 95 % : 0,644-1,383) pour le groupe LI. La proportion globale de patients décédés ou ayant perdu leur greffon était plus faible chez les patients traités par bélatacept (MI :
11,4 %, LI : 11,9 %) que chez les patients traités par la ciclosporine (17,6 %) dans l'Etude 1. La proportion globale de patients décédés ou ayant perdu leur greffon était comparable dans les groupes de traitement (29,3 %, 30,9 %, et 28,3 % pour MI, LI et ciclosporine, respectivement) dans l'Etude 2. Dans les groupes MI, LI et ciclosporine de l'Etude 1, le décès est survenu respectivement chez 7,8 %, 7,5 % et 11,3 % des patients et la perte du greffon est survenue chez 4,6 %, 4,9 % et 7,7 % des patients. Dans les groupes MI, LI et ciclosporine de l'Etude 2, le décès est survenu respectivement chez 20,1 %, 21,1 % et 15,8 % des patients et la perte du greffon est survenue chez 11,4 %, 13,1 % et 15,8 % des patients. La plus grande proportion de décès dans le groupe LI de l'Etude 2 était principalement due à des néoplasmes (MI : 3,8 %, LI : 7,1 %, ciclosporine : 2,3 %).
Le DFG calculé le plus élevé, observé chez les patients traités par bélatacept par rapport aux patients traités par la ciclosporine pendant les trois premières années, s'est maintenu au cours de l'extension à long terme. Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 7 ans était de 74,0, 77,9 et 50,7 mL/min/1,73 m² dans les groupes bélatacept MI, bélatacept LI et ciclosporine, respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 7 ans était de 57,6, 59,1 et 44,6 mL/min/1,73 m2, respectivement dans les mêmes groupes. Le survenue du décès, de la perte du greffon ou d'un DFG < 30 mL/min/1,73 m2 ont été analysés sur une période de 7 ans : dans l'Etude 1, une réduction d'environ 60 % du risque de décès, de perte du greffon ou d'un DFG < 30 mL/min/1,73 m2 a été observée chez les patients dans les groupes bélatacept comparativement à ceux du groupe ciclosporine. Dans l'Etude 2, une réduction d'environ 40 % de ce risque a été observée chez les patients des groupes bélatacept par rapport à ceux du groupe ciclosporine.
Conversion d'un traitement incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un traitement incluant du bélatacept
Étude de conversion 1 :
Un total de 173 patients transplantés rénaux, sous traitement d'entretien incluant un ICN (ciclosporine ; CsA : 76 patients ou tacrolimus ; TAC : 97 patients) et receveurs d'une allogreffe rénale issue d'un donneur vivant ou décédé, réalisée entre 6 à 36 mois avant la participation à l'étude, a été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et en ouvert. Les patients réputés à risque immunologique plus élevé ont été exclus de l'étude : cela comprenait ceux ayant eu un traitement pour un rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) dans les 3 mois avant la participation à l'étude, un RAPB récurrent, un rejet cellulaire de grade IIA ou supérieur selon la classification de Banff ou un rejet à médiation humorale du greffon en cours ou en cas de perte d'une greffe antérieure par RAPB ou enfin en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité au moment de la transplantation actuelle. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre leur traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement incluant du bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose d'entretien de bélatacept a été administrée le Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines (voir rubrique 4.2). La dose d'ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29 : au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d'ICN, puis entre 40 et 60 % de la dose le Jour 15, entre 20 et 30 % de la dose le Jour 23 et ils n'ont reçu aucune dose le Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose d'entretien de bélatacept a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, à compter de 12 semaines après la première dose (voir rubrique 4.2). L'étude a duré 12 mois et comprenait une période d'extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36. Le critère principal (descriptif) était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la référence) à 12 mois.
Au mois 12, l'ensemble des 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN, étaient en vie, avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients du groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT), un taux de survie de 97 % (79/81) a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept et de 98,8 % (80/81) dans le groupe de poursuite de l'ICN, avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, des cas de RAPB ont été rapportés respectivement chez 6,2 % (5/81) des patients du groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade III selon la classification de Banff. Dans chaque groupe, un patient a présenté une perte du greffon après un RAPB. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la référence était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84) contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la référence était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion vers le bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69).
Étude de conversion 2 :
Un total de 446 patients transplantés rénaux, sous traitement d'entretien incluant un ICN (ciclosporine ; CsA : 48 patients ou TAC : 398 patients) et receveurs d'une allogreffe rénale issue d'un donneur vivant ou décédé, réalisée entre 6 à 60 mois avant la participation à l'étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et en ouvert. Les patients réputés à risque immunologique plus élevé ont été exclus de l'étude : cela comprenait ceux ayant eu un traitement pour un rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) dans les 3 mois avant la participation à l'étude, un RAPB récurrent, un rejet cellulaire de grade IIA ou supérieur selon la classification de Banff ou un rejet à médiation humorale du greffon en cours ou en cas de perte d'une greffe antérieure par RAPB ou enfin en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité au moment de la transplantation actuelle. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre leur traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement incluant du bélatacept. La phase de décroissance de l'ICN et de conversion au bélatacept a suivi un schéma semblable à l'Étude de conversion 1 (voir ci-dessus). L'étude a duré 24 mois. Le critère composite principal (descriptif) était le pourcentage de patients en vie avec un greffon fonctionnel au mois 24.
Un pourcentage similaire de patients en vie avec un greffon fonctionnel a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite de l'ICN (97,3 % ; 217/223) au mois 24. Quatre patients (1,8 %) dans chaque groupe sont décédés et deux patients
(0,9 %) dans le groupe de poursuite de l'ICN ont présenté une perte du greffon. Au mois 12, des cas de RAPB ont été rapportés chez 18 des 223 patients (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 des 223 patients (1,8 %) dans le groupe de poursuite de l'ICN. Au mois 24, aucun autre cas de RAPB n'a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept, mais 5 cas supplémentaires ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN (un total de 9/223 [4 %] au mois 24). La majorité des cas de RAPB rapportés dans le groupe de conversion au bélatacept est survenue au cours des 6 premiers mois ; tous ont été traités efficacement sans aucun cas ultérieur de perte du greffon. Dans l'ensemble, les événements de RAPB ont été plus sévères après la conversion au bélatacept que chez les patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Lors de l'analyse des cas de décès et de perte du greffon avec une imputation à zéro, les valeurs du DFGc moyen ajusté au mois 24 étaient respectivement de 55,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept et de 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN. Les valeurs ajustées correspondantes de variation du DFGc par rapport à la référence étaient respectivement de +5,2 et de -1,9 ml/min/1,73 m2.
Etude de transplantation hépatique de Phase II
Une seule étude contrôlée de Phase II, multicentrique et randomisée, a été conduite avec le bélatacept chez des patients transplantés hépatiques orthotopiques de novo. Un total de 250 patients ont été randomisés dans 1 des 5 groupes de traitement (3 groupes bélatacept et 2 groupes tacrolimus). La
posologie de bélatacept utilisée dans cette étude en transplantation hépatique était plus élevée dans les 3 bras bélatacept que la posologie de bélatacept utilisée dans les études de Phase II et III en transplantation rénale.
Un excès de mortalité et de perte du greffon ont été observés dans le groupe bélatacept LI + MMF, et un excès de mortalité a été observé dans le groupe bélatacept MI + MMF. Aucune étiologie particulière n'a été identifiée dans les causes de décès. Il y a eu une augmentation des infections virales et fongiques dans les groupes bélatacept versus les groupes tacrolimus, cependant la fréquence globale des infections graves n'a pas été différente parmi tous les groupes de traitement (voir rubrique 4.4).
Sujets âgés
Deux cent dix-sept (217) patients âgés de 65 ans et plus ont reçu du bélatacept au cours d'une étude de Phase II et de deux études de Phase III en transplantation rénale.
Une concordance a été observée entre les patients âgés et la population globale de l'étude en termes de tolérance et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale, et le rejet aigu.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bélatacept dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en transplantation rénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Le bélatacept, un bloqueur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à la partie Fc (domaines charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1). Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules de mammifères. Deux substitutions d'acide aminé (L104 vers E ; A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
Mécanisme d'action
Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Par conséquent, le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe l'activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement et de l'échec de l'allogreffe médiés par l'immunité.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique, suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée dans le sang périphérique à la surface des cellules présentatrices d'antigène. Au cours du mois suivant la transplantation, une saturation à 85 % des CD86 était
maintenue. Jusqu'au 3ème mois post-transplantation avec le schéma posologique recommandé, le niveau de saturation des CD86 était maintenu à environ 70 %, et à environ 65 % à 12 mois.
Efficacité et tolérance cliniques
Etudes 1 et 2 : Etudes de Phase III chez des patients nouvellement transplantés
La tolérance et l'efficacité du bélatacept administré dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur suite à une transplantation rénale ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans, avec critère principal déterminé à 1 an. Ces études ont comparé deux schémas posologiques de bélatacept (MI et LI) à la ciclosporine chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères standards (Etude 1) ou élargis (Etude 2). Tous les patients recevaient du basiliximab, du MMF et des corticoïdes. Le schéma posologique plus intensif (more intensive : MI), qui comprenait des doses plus élevées et plus fréquentes durant les 6 premiers mois post-transplantation, a entraîné une exposition deux fois plus élevée au bélatacept que le schéma moins intensif (less intensive : LI) pendant les mois 2 à 7 post transplantation. L'efficacité était similaire entre les deux schémas MI et LI, alors que le profil de tolérance global était meilleur pour le schéma LI. Par conséquent, la dose recommandée de bélatacept est la dose correspondant au schéma posologique LI.
Etude 1 : Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur vivant et de donneur décédé à critères standards
Les organes de donneur à critères standards étaient définis comme les organes issus de donneur vivant, ou de donneur décédé avec un temps d'ischémie froide attendu < 24 heures et ne répondant pas à la définition d'organes issus de donneur à critères élargis. L'Etude 1 a exclu (1) les patients bénéficiant d'une première transplantation dont le PRA était ≥ 50 %, (2) les patients bénéficiant d'une retransplantation dont le PRA était ≥ 30 %, (3) les receveurs dont la perte du précédent greffon était due à un rejet aigu, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.
Dans cette étude, 666 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 219 bélatacept MI, 226 bélatacept LI et 221 ciclosporine. L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneur vivant ; 3 % étaient retransplantés ; 69 % de la population à l'étude était de sexe masculin ; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine, 31 % de race relevant d'autres catégories ; 16 % avaient un PRA ≥ 10 % ; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA.
La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 premiers mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
Etude 2 : Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères élargis
Les donneurs à critères élargis étaient définis comme des donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants : (1) âge du donneur ≥ 60 ans ; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes : accident vasculaire cérébral, hypertension, créatininémie
> 1,5 mg/dL ; (3) don après arrêt cardiaque, ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'Etude 2 a exclu les receveurs avec un PRA ≥ 30 %, les patients retransplantés, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.
Dans cette étude, 543 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 184 bélatacept MI, 175 bélatacept LI et 184 ciclosporine. L'âge médian était de 58 ans ; 67 % de la population à l'étude était de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine, 12 % de race relevant d'autres catégories ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 % ; et 53 % avaient 4 à
6 incompatibilités HLA.
La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
Le Tableau 5 résume les résultats du bélatacept LI comparativement à la ciclosporine pour les co-critères principaux d'efficacité, à savoir la survie du patient et du greffon, le critère composite d'insuffisance rénale, et le rejet aigu (défini comme étant un rejet aigu suspecté cliniquement et confirmé par biopsie). La survie du patient et du greffon était similaire entre les groupes bélatacept et ciclosporine. Un nombre moins important de patients ont répondu au critère de jugement composite d'insuffisance rénale dans le groupe bélatacept comparativement à la ciclosporine, et le DFG moyen était plus élevé avec le bélatacept comparativement à la ciclosporine.
Un rejet aigu (RA) est survenu plus souvent sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 1, et à une fréquence similaire sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 2. Environ 80 % des épisodes de RA sont survenus jusqu'à 3 mois, et ces épisodes étaient peu fréquents au-delà de 6 mois. Dans l'Etude 1, à 3 ans, 11/39 des rejets aigus sous bélatacept et 3/21 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Dans l'Etude 2, à 3 ans, 9/33 des rejets aigus sous bélatacept et 5/29 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Le RA était plus souvent traité par traitement de déplétion des lymphocytes (un facteur de risque des SLPT ; voir rubrique 4.4) dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Dans les deux études, chez les patients ayant présenté un RA à 2 ans, des anticorps spécifiques du donneur - l'un des critères diagnostiques du rejet médié par les anticorps - étaient présents à 3 ans chez 6 % (2/32, Etude 2)-8 % (3/39, Etude 1) et 20 % (4/20, Etude 1)-26 % (7/27, Etude 2) des patients au sein des groupes bélatacept et ciclosporine respectivement. A 3 ans, le taux de RA récurrent était similaire entre les groupes (< 3 %), et le taux de RA infraclinique, identifié par la biopsie à 1 an prévue par le protocole, était de 5 % dans les deux groupes. Dans l'étude 1, 5/39 des patients sous bélatacept versus 1/21 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/39 des patients ayant un RA sous bélatacept versus aucun patient sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans l'Etude 2, 5/33 des patients sous bélatacept versus 6/29 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/33 des patients ayant un RA sous bélatacept versus 5/29 sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans les deux études, le DFG moyen après un RA était similaire chez les patients traités par bélatacept et par ciclosporine.
Tableau 5 : Principaux critères d'efficacité à 1 an et à 3 ans
| Etude 1 : donneurs vivants et donneurs décédés à critères standards |
Etude 2 : donneurs à critères élargis |
|||
| Paramètres | Bélatacept LI |
Ciclosporine | Bélatacept LI |
Ciclosporine |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| Survie du patient et du greffon (%) Année 1 [IC à 95 %] |
96,5 [94,1-98,9] |
93,2 [89,9-96,5] |
88,6 [83,9-93,3] |
85,3 [80,2-90,4] |
| Année 3 [IC à 95 %] |
92,0 [88,5-95,6] |
88,7 [84,5-92,9] |
82,3 [76,6-87,9] |
79,9 [74,1-85,7] |
| Décès (%) Année 1 |
1,8 | 3,2 | 2,9 | 4,3 |
| Année 3 | 4,4 | 6,8 | 8,6 | 9,2 |
| Perte du greffon (%) Année 1 |
2,2 | 3,6 | 9,1 | 10,9 |
| Année 3 | 4,0 | 4,5 | 12,0 | 12,5 |
| % de patients répondant au critère composite d'insuffisance rénale à 1 ana |
54,2 | 77,9 | 76,6 | 84,8 |
| P | < 0,0001 | - | < 0,07 | - |
| Etude 1 : donneurs vivants et donneurs décédés à critères standards |
Etude 2 : donneurs à critères élargis |
|||
| Paramètres | Bélatacept LI |
Ciclosporine | Bélatacept LI |
Ciclosporine |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| RA (%) Année 1 [IC à 95 %] |
17,3 [12,3-22,2] |
7,2 [3,8-10,7] |
17,7 [12,1-23,4] |
14,1 [9,1-19,2] |
| Année 3 [IC à 95 %] |
17,3 [12,3-22,2] |
9,5 [5,6-13,4] |
18,9 [13,1-24,7] |
15,8 [10,5-21,0] |
| DFG moyen mesuréb ml/min/1,73 m2 Année 1 |
63,4 | 50,4 | 49,6 | 45,2 |
| Année 2 | 67,9 | 50,5 | 49,7 | 45,0 |
| DFG moyen calculéc ml/min/1,73 m2 Mois 1 Année 1 |
61,5 65,4 |
48,1 50,1 |
39,6 44,5 |
31,8 36,5 |
| Année 2 | 65,4 | 47,9 | 42,8 | 34,9 |
| Année 3 | 65,8 | 44,4 | 42,2 | 31,5 |
a Proportion de patients avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 ou avec une diminution du DFG mesuré ≥ 10 ml/min/1,73 m2 entre le Mois 3 et le Mois 12.
b Le DFG mesuré a été évalué par iothalamate aux Année 1 et 2 uniquement
c Le DFG calculé a été évalué par la formule MDRD au Mois 1 et aux Années 1, 2 et 3
Evolution du stade d'insuffisance rénale chronique (IRC)
Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 21 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 10 % et 20 % des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 11 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 27 % et 44 % des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement.
Néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)/ Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (FIAT)
Dans les Etudes 1 et 2, la prévalence de NCA/FIAT à 1 an était numériquement plus faible sous bélatacept que sous ciclosporine (~ 9.4 % et 5 %, respectivement).
Survenue de diabètes sucrés et pression artérielle
Dans une analyse groupée, prévue au protocole, des Etudes 1 et 2 à 1 an, la fréquence de survenue de diabète sucré, définie par le recours à un antidiabétique durant ≥ 30 jours ou par ≥ 2 glycémies à jeun > 126 mg/dL (7,0 mmol/L) post-transplantation, était de 5 % sous bélatacept et 10 % sous ciclosporine. A 3 ans, l'incidence de la survenue de diabètes sucrés était de 8 % sous bélatacept et
10 % sous ciclosporine.
Pour les Etudes 1 et 2 à 1 an et à 3 ans, le bélatacept était associé à une pression artérielle systolique moyenne inférieure de 6 à 9 mmHg, à une pression artérielle diastolique moyenne inférieure d'approximativement 2 à 4 mmHg, et à une moindre utilisation de médicaments antihypertenseurs que la ciclosporine.
Extension à long terme des Etudes 1 et 2
Un total de 321 patients traités par bélatacept (MI : 155 et LI : 166) et 136 patients traités par ciclosporine ont terminé les 3 ans de traitement dans l'Etude 1 et sont entrés dans la période d'extension en ouvert à long terme de 4 ans (jusqu'à 7 ans au total). Un nombre plus important de patients a arrêté le traitement dans le groupe ciclosporine (32,4 %) par rapport à chaque groupe bélatacept (17,4 % et 18,1 % respectivement dans les groupes MI et LI) pendant l'extension à long terme. Un total de 217 patients traités par bélatacept (MI : 104 et LI : 113) et 87 patients traités par
ciclosporine ont reçu 3 ans de traitement dans l'Étude 2 et sont entrés dans la période d'extension en ouvert à long terme de 4 ans (jusqu'à 7 ans au total). Un nombre plus important de patients a arrêté le traitement dans le groupe ciclosporine (34,5 %) par rapport à chaque groupe bélatacept (28,8 % et 25,7 % respectivement dans les groupes MI et LI) pendant l'extension à long terme.
Comparé à la ciclosporine et selon une évaluation du hazard ratio (HR) (risque de décès ou de perte du greffon) estimé par une analyse ad hoc de régression du Cox, la survie globale du patient et du greffon était plus élevée pour les patients traités par bélatacept dans l'Etude 1, HR 0,588 (IC à 95 % : 0,356-0,972) pour le groupe MI et HR 0,585 (IC à 95 % : 0,356-0,961) pour le groupe LI et comparable entre les groupes de traitement dans l'Etude 2, HR 0,932 (IC à 95 % : 0,635-1,367) pour le groupe MI et HR 0,944 (IC 95 % : 0,644-1,383) pour le groupe LI. La proportion globale de patients décédés ou ayant perdu leur greffon était plus faible chez les patients traités par bélatacept (MI :
11,4 %, LI : 11,9 %) que chez les patients traités par la ciclosporine (17,6 %) dans l'Etude 1. La proportion globale de patients décédés ou ayant perdu leur greffon était comparable dans les groupes de traitement (29,3 %, 30,9 %, et 28,3 % pour MI, LI et ciclosporine, respectivement) dans l'Etude 2. Dans les groupes MI, LI et ciclosporine de l'Etude 1, le décès est survenu respectivement chez 7,8 %, 7,5 % et 11,3 % des patients et la perte du greffon est survenue chez 4,6 %, 4,9 % et 7,7 % des patients. Dans les groupes MI, LI et ciclosporine de l'Etude 2, le décès est survenu respectivement chez 20,1 %, 21,1 % et 15,8 % des patients et la perte du greffon est survenue chez 11,4 %, 13,1 % et 15,8 % des patients. La plus grande proportion de décès dans le groupe LI de l'Etude 2 était principalement due à des néoplasmes (MI : 3,8 %, LI : 7,1 %, ciclosporine : 2,3 %).
Le DFG calculé le plus élevé, observé chez les patients traités par bélatacept par rapport aux patients traités par la ciclosporine pendant les trois premières années, s'est maintenu au cours de l'extension à long terme. Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 7 ans était de 74,0, 77,9 et 50,7 mL/min/1,73 m² dans les groupes bélatacept MI, bélatacept LI et ciclosporine, respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 7 ans était de 57,6, 59,1 et 44,6 mL/min/1,73 m2, respectivement dans les mêmes groupes. Le survenue du décès, de la perte du greffon ou d'un DFG < 30 mL/min/1,73 m2 ont été analysés sur une période de 7 ans : dans l'Etude 1, une réduction d'environ 60 % du risque de décès, de perte du greffon ou d'un DFG < 30 mL/min/1,73 m2 a été observée chez les patients dans les groupes bélatacept comparativement à ceux du groupe ciclosporine. Dans l'Etude 2, une réduction d'environ 40 % de ce risque a été observée chez les patients des groupes bélatacept par rapport à ceux du groupe ciclosporine.
Conversion d'un traitement incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un traitement incluant du bélatacept
Étude de conversion 1 :
Un total de 173 patients transplantés rénaux, sous traitement d'entretien incluant un ICN (ciclosporine ; CsA : 76 patients ou tacrolimus ; TAC : 97 patients) et receveurs d'une allogreffe rénale issue d'un donneur vivant ou décédé, réalisée entre 6 à 36 mois avant la participation à l'étude, a été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et en ouvert. Les patients réputés à risque immunologique plus élevé ont été exclus de l'étude : cela comprenait ceux ayant eu un traitement pour un rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) dans les 3 mois avant la participation à l'étude, un RAPB récurrent, un rejet cellulaire de grade IIA ou supérieur selon la classification de Banff ou un rejet à médiation humorale du greffon en cours ou en cas de perte d'une greffe antérieure par RAPB ou enfin en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité au moment de la transplantation actuelle. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre leur traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement incluant du bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose d'entretien de bélatacept a été administrée le Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines (voir rubrique 4.2). La dose d'ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29 : au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d'ICN, puis entre 40 et 60 % de la dose le Jour 15, entre 20 et 30 % de la dose le Jour 23 et ils n'ont reçu aucune dose le Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose d'entretien de bélatacept a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, à compter de 12 semaines après la première dose (voir rubrique 4.2). L'étude a duré 12 mois et comprenait une période d'extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36. Le critère principal (descriptif) était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la référence) à 12 mois.
Au mois 12, l'ensemble des 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN, étaient en vie, avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients du groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT), un taux de survie de 97 % (79/81) a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept et de 98,8 % (80/81) dans le groupe de poursuite de l'ICN, avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, des cas de RAPB ont été rapportés respectivement chez 6,2 % (5/81) des patients du groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade III selon la classification de Banff. Dans chaque groupe, un patient a présenté une perte du greffon après un RAPB. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la référence était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84) contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la référence était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion vers le bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69).
Étude de conversion 2 :
Un total de 446 patients transplantés rénaux, sous traitement d'entretien incluant un ICN (ciclosporine ; CsA : 48 patients ou TAC : 398 patients) et receveurs d'une allogreffe rénale issue d'un donneur vivant ou décédé, réalisée entre 6 à 60 mois avant la participation à l'étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et en ouvert. Les patients réputés à risque immunologique plus élevé ont été exclus de l'étude : cela comprenait ceux ayant eu un traitement pour un rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) dans les 3 mois avant la participation à l'étude, un RAPB récurrent, un rejet cellulaire de grade IIA ou supérieur selon la classification de Banff ou un rejet à médiation humorale du greffon en cours ou en cas de perte d'une greffe antérieure par RAPB ou enfin en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité au moment de la transplantation actuelle. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre leur traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement incluant du bélatacept. La phase de décroissance de l'ICN et de conversion au bélatacept a suivi un schéma semblable à l'Étude de conversion 1 (voir ci-dessus). L'étude a duré 24 mois. Le critère composite principal (descriptif) était le pourcentage de patients en vie avec un greffon fonctionnel au mois 24.
Un pourcentage similaire de patients en vie avec un greffon fonctionnel a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite de l'ICN (97,3 % ; 217/223) au mois 24. Quatre patients (1,8 %) dans chaque groupe sont décédés et deux patients
(0,9 %) dans le groupe de poursuite de l'ICN ont présenté une perte du greffon. Au mois 12, des cas de RAPB ont été rapportés chez 18 des 223 patients (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 des 223 patients (1,8 %) dans le groupe de poursuite de l'ICN. Au mois 24, aucun autre cas de RAPB n'a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept, mais 5 cas supplémentaires ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN (un total de 9/223 [4 %] au mois 24). La majorité des cas de RAPB rapportés dans le groupe de conversion au bélatacept est survenue au cours des 6 premiers mois ; tous ont été traités efficacement sans aucun cas ultérieur de perte du greffon. Dans l'ensemble, les événements de RAPB ont été plus sévères après la conversion au bélatacept que chez les patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Lors de l'analyse des cas de décès et de perte du greffon avec une imputation à zéro, les valeurs du DFGc moyen ajusté au mois 24 étaient respectivement de 55,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept et de 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN. Les valeurs ajustées correspondantes de variation du DFGc par rapport à la référence étaient respectivement de +5,2 et de -1,9 ml/min/1,73 m2.
Etude de transplantation hépatique de Phase II
Une seule étude contrôlée de Phase II, multicentrique et randomisée, a été conduite avec le bélatacept chez des patients transplantés hépatiques orthotopiques de novo. Un total de 250 patients ont été randomisés dans 1 des 5 groupes de traitement (3 groupes bélatacept et 2 groupes tacrolimus). La
posologie de bélatacept utilisée dans cette étude en transplantation hépatique était plus élevée dans les 3 bras bélatacept que la posologie de bélatacept utilisée dans les études de Phase II et III en transplantation rénale.
Un excès de mortalité et de perte du greffon ont été observés dans le groupe bélatacept LI + MMF, et un excès de mortalité a été observé dans le groupe bélatacept MI + MMF. Aucune étiologie particulière n'a été identifiée dans les causes de décès. Il y a eu une augmentation des infections virales et fongiques dans les groupes bélatacept versus les groupes tacrolimus, cependant la fréquence globale des infections graves n'a pas été différente parmi tous les groupes de traitement (voir rubrique 4.4).
Sujets âgés
Deux cent dix-sept (217) patients âgés de 65 ans et plus ont reçu du bélatacept au cours d'une étude de Phase II et de deux études de Phase III en transplantation rénale.
Une concordance a été observée entre les patients âgés et la population globale de l'étude en termes de tolérance et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale, et le rejet aigu.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bélatacept dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en transplantation rénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anxiété
anémie
arthralgie
bronchite
céphalée
diarrhée
diminution de la créatininémie
dorsalgie
douleur abdominale
douleur aux extrémités
dysfonction primaire du greffon
dyslipidémie
dyspnée
dysurie
herpès
hyperglycémie
hyperkaliémie
hypertension
hypocalcémie
hypokaliémie
hypophosphatémie
hypotension
hématurie
infection
infection des voies aériennes supérieures
infection des voies urinaires
infection fongique
infection virale
infection à cytomégalovirus
insomnie
leucopénie
nausée
protéinurie
toux
tumeur maligne
vomissement
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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