Nucala 100 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, autres médicaments systémiques pour les maladies obstructives des voies respiratoires, Code ATC : R03DX09.
Mécanisme d'action
Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa), qui cible l'interleukine-5 (IL-5) humaine avec une affinité et une spécificité élevées. L'IL-5 est la principale cytokine intervenant dans la croissance et la différenciation, le recrutement, l'activation et la durée de vie des éosinophiles. Le mépolizumab inhibe l’activité biologique de l'IL-5 à une concentration nanomolaire en bloquant la liaison de l'IL-5 à la chaîne alpha du complexe récepteur de l'IL-5 exprimé sur la surface cellulaire des éosinophiles. Il inhibe ainsi la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit la production et la durée de vie des éosinophiles.
11 Effets pharmacodynamiques
Asthme sévère à éosinophiles
Chez les patients présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles (adultes/adolescents), après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 100 mg de mépolizumab toutes les 4 semaines pendant 32 semaines, le taux moyen (moyenne géométrique) d'éosinophiles sanguins a été réduit de 290 cellules/µl à l’inclusion à 40 cellules/µl à la semaine 32 (n=182) ; avec une réduction de 84 % par rapport au placebo. L’amplitude de cette réduction d’éosinophiles sanguins s’est maintenue chez les patients présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles (n=998) et traités pendant un temps médian de 2,8 ans (durée de traitement comprise entre 4 semaines et 4,5 ans) dans les études d’extension en ouvert. Chez des enfants âgés de 6 ans à 11 ans, présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles et recevant mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 52 semaines, la moyenne géométrique des taux d’éosinophiles sanguins est passée de 306 (n=16) (à l’inclusion) à 48 cellules/µL (semaine 52) (n=15) après administration de 40 mg (pour un poids < 40 kg) et de 331 à 44 cellules/µL (n=10) après administration de 100 mg (pour un poids ≥ 40 kg), avec une réduction par rapport aux taux à l’inclusion de respectivement 85 % et 87 %. Chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant, l’intensité de l’effet a été maintenue durant les 4 semaines du traitement.
Polypose naso-sinusienne
Chez les patients présentant une polypose naso-sinusienne, après l'administration d'une dose de 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 52 semaines, les éosinophiles sanguins ont été réduits : la moyenne géométrique des taux d’éosinophiles sanguins passant de 390 cellules/µL à l’inclusion (n=206) à 60 cellules/µL (n=126) à la semaine 52, ce qui correspond à une réduction de la moyenne géométrique de 83% comparé au placebo. L’intensité de la réduction a été observée durant les 4 semaines de traitement et a été maintenue tout au long de la période de traitement de 52 semaines.
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite
Chez les patients présentant une granulomatose éosinophilique avec polyangéite, après administration d’une dose de 300 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 52 semaines, la moyenne géométrique du taux d’éosinophiles sanguins a diminué, passant de 177 (n=68) à l’inclusion à 38 cellules/µL (n=64) à la semaine 52. Une réduction de la moyenne géométrique de 83 % comparé au placebo a été observée. L’intensité de cette réduction a été maintenue tout au long des 4 semaines de traitement.
Syndrome hyperéosinophilique
Chez les patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (adultes et adolescents), après administration d’une dose de 300 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 32 semaines, la réduction des éosinophiles sanguins a été observée après deux semaines de traitement. A la semaine 32, la moyenne géométrique du taux d’éosinophiles sanguins a diminué, passant de 1460 à l’inclusion (n=54) à 70 cellules/µL (n=48) et une réduction de la moyenne géométrique de 92% comparé au placebo a été observée. L’intensité de la réduction a été maintenue pendant 20 semaines supplémentaires chez les patients qui avaient continué le traitement par mépolizumab dans l’étude d’extension en ouvert.
12 Immunogénicité
Asthme sévère à éosinophiles, polypose naso-sinusienne, granulomatose éosinophilique avec polyangéite et syndrome hyperéosinophilique
Compte-tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et peptides utilisés en thérapeutique, des anticorps dirigés contre le mépolizumab peuvent apparaître suite au traitement. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, après avoir reçu au moins une dose de mépolizumab par voie sous-cutanée, des taux d’anticorps anti-mépolizumab détectables ont été observés chez 15/260 (6%) adultes et adolescents présentant un asthme sévère à éosinophiles traités à la dose de 100 mg, chez 6/196 (3%) adultes présentant une polypose naso-sinusienne traités à la dose de 100 mg, chez 1/68 (<2%) adultes présentant une granulomatose éosinophilique avec polyangéite traités à la dose de 300 mg et chez 1/53 (2%) adultes et adolescents présentant un syndrome hyperéosinophilique traités à la dose de 300 mg. Le profil d’immunogénicité du mépolizumab chez les patients présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles (n=998) traités pendant un temps médian de 2,8 ans (durée de traitement comprise entre 4 semaines et 4,5 ans) ou chez les patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (n=102) traités pendant 20 semaines dans les études d’extension en ouvert était similaire à celui observé dans les études contrôlées contre placebo. Chez les enfants âgés de 6 ans à 11 ans, présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles, des taux d’anticorps anti-mépolizumab ont été détectés chez 2/35 (6 %) d’entre eux après administration de 40 mg (pour un poids < 40 kg) ou de 100 mg (pour un poids ≥ 40 kg) de mépolizumab et ce, après administration d’au moins une dose de mépolizumab au cours de la phase d’initiation de courte durée de l’étude. Aucun enfant n’a développé d’anticorps anti-mépolizumab pendant toute la phase à long terme de l’étude. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez un patient adulte présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles. Il n’a pas été observé d’anticorps neutralisants chez les patients présentant une polypose naso-sinusienne, une granulomatose éosinophilique avec polyangéite ou un syndrome hyperéosinophilique. Les anticorps anti-mépolizumab n'ont pas eu d'impact notable sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du traitement chez la majorité des patients. Il n’a pas été établi de corrélation entre les taux d'anticorps et la variation du nombre d'éosinophiles circulants.
Efficacité clinique
Asthme sévère à éosinophiles
L'efficacité du mépolizumab a été évaluée dans la population cible des patients présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles, conduites sur une période allant de 24 à 52 semaines et incluant des patients âgés d'au moins 12 ans. Ces patients présentaient soit un asthme dont les symptômes n'étaient pas contrôlés (au moins deux exacerbations d'asthme au cours de l’année précédente) par leur traitement standard en cours, incluant au minimum des corticoïdes inhalés (CSI) à fortes doses et un ou plusieurs autre(s) traitement(s) de fond de l’asthme, soit un asthme corticodépendant. Les traitements de fond additionnels comprenaient les bêta2-agonistes de longue durée d'action (LABA), les antileucotriènes, les antagonistes muscariniques de longue durée d’action (LAMA), la théophylline et les corticoïdes oraux.
Les deux études ayant évalué l’effet du traitement sur les exacerbations, MEA112997 et MEA115588, ont inclus un total de 1 192 patients, âgés de 49 ans en moyenne (allant de 12 à 82 ans), dont 60 % de femmes. La proportion de patients recevant des corticoïdes oraux en traitement de fond a été respectivement dans chaque étude de 31 % et 24 %. A l’inclusion, les patients devaient avoir eu au moins 2 épisodes d’exacerbation de l’asthme sévère au cours des 12 derniers mois nécessitant de recourir à un traitement par corticoïdes oraux ou systémiques et une fonction pulmonaire altérée
13 (VEMS pré-bronchodilatateur < 80 % chez l’adulte et < 90 % chez l’adolescent). Le nombre moyen d’exacerbations rapportées au cours des 12 derniers mois était de 3,6 et le VEMS pré- bronchodilatateur moyen à l'inclusion était de 60 %. Les patients ont poursuivi leur traitement habituel de l’asthme tout au long des études.
L’étude ayant évalué la réduction des doses de corticoïdes oraux, MEA115575, a inclus un total de 135 patients, traités quotidiennement par des corticoïdes oraux (de 5 à 35 mg par jour) et des corticoïdes inhalés à fortes doses associés à un autre traitement de fond (55 % de femmes ; âge moyen 50 ans).
Étude de dose-efficacité MEA112997 (DREAM)
L'étude MEA112997, étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles, a été conduite sur 52 semaines chez 616 patients atteints d’asthme sévère réfractaire à éosinophiles. Le mépolizumab était administré par voie intraveineuse aux doses de 75 mg, 250 mg ou 750 mg. Une réduction significative des exacerbations cliniquement significatives de l'asthme (définies comme une aggravation de l'asthme imposant l'utilisation de corticoïdes oraux/systémiques et/ou une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences) a été observée par rapport au placebo (voir le tableau 1).
Tableau 1 : Fréquence des exacerbations cliniquement significatives à la semaine 52 (analyse en intention de traiter) Mépolizumab par voie intraveineuse Placebo 75 mg 250 mg 750 mg n = 153 n = 152 n = 156 n = 155 Taux annuel 1,24 1,46 1,15 2,40 d'exacerbations Pourcentage 48 % 39 % 52 % de réduction
Ratio des taux 0,52 0,61 0,48 (IC à 95 %) (0,39 - 0,69) (0,46 - 0,81) (0,36 - 0,64) Valeur de p < 0,001 < 0,001 < 0,001 -
Étude MEA115588 sur la réduction des exacerbations (MENSA)
L'étude MEA115588 était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, qui a évalué l'efficacité et la tolérance du mépolizumab en traitement additionnel chez 576 patients atteints d'asthme sévère réfractaire à éosinophiles défini par un taux d'éosinophiles dans le sang périphérique supérieur ou égal à 150 cellules/μl à l’instauration du traitement ou supérieur ou égal à 300 cellules/μl au cours des 12 derniers mois.
Les traitements étudiés étaient 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée, 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse ou le placebo, administrés une fois toutes les 4 semaines pendant 32 semaines. Le critère d’évaluation principal était la fréquence des exacerbations de l'asthme cliniquement significatives. Une réduction statistiquement significative de la fréquence des exacerbations cliniquement significatives a été observée dans les deux bras de traitement mépolizumab par comparaison au placebo (p < 0,001). Le tableau 2 présente les résultats du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires dans le groupe traité par le mépolizumab par voie sous-cutanée et dans le groupe placebo.
14 Tableau 2 : Résultats du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires à la semaine 32 dans la population en intention de traiter (MEA115588)
Mépolizumab Placebo 100 mg (voie sous-cutanée) n = 191 n = 194 Critère d’évaluation principal
Fréquence des exacerbations cliniquement significatives Taux annuel d'exacerbations 0,83 1,74 Pourcentage de réduction 53 % - Ratio des taux (IC à 95 %) 0,47 (0,35 - 0,64) Valeur de p < 0,001 Critères d’évaluation secondaires
Fréquence des exacerbations nécessitant des hospitalisations/consultations aux urgences Taux annuel d'exacerbations 0,08 0,20 Pourcentage de réduction 61 % _ Ratio des taux (IC à 95 %) 0,39 (0,18 - 0,83) Valeur de p 0,015 Fréquence des exacerbations nécessitant une hospitalisation Taux annuel d'exacerbations 0,03 0,10 Pourcentage de réduction 69 % _ Ratio des taux (IC à 95 %) 0,31 (0,11 - 0,91) Valeur de p 0,034 VEMS pré-bronchodilatateur (ml) à la semaine 32 Valeur à l’inclusion (écart- 1 730 (659) 1 860 (631) type) Changement moyen par 183 (31) 86 (31) rapport à la valeur initiale (écart-type) Différence (mépolizumab vs 98 placebo) IC à 95 % (11 - 184) Valeur de p 0,028 Score du questionnaire respiratoire de Saint George (SGRQ) à la semaine 32 Valeur à l’inclusion (écart- 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) type) Changement moyen du score -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) par rapport à la valeur initiale (écart-type) Différence (mépolizumab vs -7,0 placebo) IC à 95 % (-10,2 - -3,8) Valeur de p < 0,001
15 Réduction du taux d’exacerbations en fonction du taux d’éosinophiles sanguins à l’inclusion
Le tableau 3 présente les résultats d’une analyse groupée des deux études évaluant l’effet sur les exacerbations (MEA112997 et MEA115588) en fonction du taux d’éosinophiles sanguins à l’inclusion. Le taux d’exacerbations dans le groupe placebo a augmenté avec l’augmentation du taux d’éosinophiles sanguins à l’inclusion. Avec le mépolizumab, la réduction du taux d'exacerbations a été plus importante chez les patients ayant un taux d’éosinophiles sanguins plus élevé.
Table 3 : Analyse groupée du taux d’exacerbations cliniquement significatives en fonction du taux d’éosinophiles sanguins à l’inclusion chez les patients ayant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles
Mépolizumab Placebo 75 mg IV/100 mg SC n=538 n=346 MEA112997+MEA115588 <150 cellules/µl n 123 66 Taux annuel d’exacerbations 1,16 1,73 Mépolizumab vs. Placebo Ratio des taux (IC à 95 %) 0,67 (0,46 - 0,98) --- 150 à <300 cellules/µl n 139 86 Taux annuel d’exacerbations 1,01 1,41 Mépolizumab vs. Placebo Ratio des taux (IC à 95 %) 0,72 (0,47 - 1,10) --- 300 à <500 cellules/µl n 109 76 Taux annuel d’exacerbations 1,02 1,64 Mépolizumab vs. Placebo Ratio des taux (IC à 95 %) 0,62 (0,41 - 0,93) --- ≥500 cells/µL n 162 116 Taux annuel d’exacerbations 0,67 2,49 Mépolizumab vs. Placebo Ratio des taux (IC à 95 %) 0,27 (0,19 - 0,37) ---
Étude sur la réduction des corticoïdes oraux MEA115575 (SIRIUS)
L'étude MEA115575 a évalué chez des patients présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles, l'effet de 100 mg de mépolizumab administré par voie sous-cutanée sur la réduction du besoin de recourir à un traitement de fond par des corticoïdes oraux, tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Les patients présentaient un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150/µl à l’inclusion ou ≥ 300/µl dans les 12 mois précédant la sélection. Les patients ont reçu soit un traitement par mépolizumab, soit par placebo, une fois toutes les 4 semaines pendant la période de traitement. Les patients ont poursuivi leur traitement préexistant de l’asthme au cours de l’étude, à l’exception de leur dose de corticoïdes oraux qui était réduite progressivement toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des corticoïdes oraux (semaines 4 à 20) et ceci tant que l'asthme restait contrôlé.
16 Un total de 135 patients a été inclus (âge moyen 50 ans, 55 % de femmes) dont 48 % avaient reçu une corticothérapie orale pendant au moins 5 ans. La dose moyenne de prednisone (ou équivalent) à l’inclusion était d'environ 13 mg par jour.
Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose quotidienne de corticoïdes oraux (semaines 20 à 24) atteint tout en maintenant le contrôle de l'asthme selon des catégories de réduction de doses définies (voir le tableau 4). Les catégories ont été prédéfinies par des intervalles de pourcentage de réduction allant de 90-100 % de réduction jusqu’à aucune réduction de la dose de prednisone, à partir de la fin de la phase d’optimisation. La différence entre le mépolizumab et le placebo a été statistiquement significative (p=0,008).
Tableau 4 : Résultats du critère d’évaluation principal et les critères d’évaluation secondaires de l'étude MEA115575
Population en intention de traiter Mépolizumab Placebo 100 mg n = 66 (voie sous-cutanée) n = 69 Critère d’évaluation principal
Pourcentage de réduction de la dose des corticoïdes oraux par rapport à la valeur initiale (semaines 20 à 24) 90 % à 100 % 16 (23 %) 7 (11 %) 75 % à < 90 % 12 (17 %) 5 (8 %) 50 % à < 75 % 9 (13 %) 10 (15 %) > 0 % à < 50 % 7 (10 %) 7 (11 %) Aucune réduction des 25 (36 %) 37 (56 %) corticoïdes oraux / asthme non contrôlé / arrêt du traitement Odds ratio (IC à 95 %) 2,39 (1,25 - 4,56) Valeur de p 0,008 Critères d’évaluation secondaires (semaines 20 à 24) Réduction de la dose 10 (14 %) 5 (8 %) quotidienne de corticoïdes oraux jusqu’à 0 mg/jour Odds ratio (IC à 95 %) 1,67 (0,49 - 5,75) Valeur de p 0,414 Réduction de la dose 37 (54 %) 21 (32 %) quotidienne de corticoïdes oraux jusqu'à ≤ 5 mg/jour Odds ratio (IC à 95 %) 2,45 (1,12 - 5,37) Valeur de p 0,025 % médian de réduction de la 50,0 (20,0 - 75,0) 0,0 (-20,0 - 33,3) dose quotidienne de corticoïdes oraux par rapport à la valeur initiale (IC à 95 %) Différence médiane (IC à95 %) -30,0 (-66,7 - 0,0) Valeur de p 0,007
17 Etudes d’extension en ouvert chez les patients atteints d’asthme sévère réfractaire à éosinophiles : MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) et 201312 (COSMEX)
Le profil d’efficacité à long-terme du mépolizumab chez les patients présentant un asthme sévère réfractaire à éosinophiles (n=998) et traités pendant un temps médian de 2,8 ans (durée de traitement comprise entre 4 semaines et 4,5 ans) dans les études d’extension en ouvert MEA115666, MEA115661 et 201312 était généralement cohérent par rapport à celui observé dans les 3 études contrôlées contre placebo.
Polypose naso-sinusienne
L'étude 205687 (SYNAPSE) était une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, qui a évalué 407 patients âgés de 18 ans et plus présentant une polypose naso-sinusienne. Les patients inclus dans l'étude devaient avoir un score de symptômes d'obstruction nasale selon l’échelle visuelle analogique (EVA) >5 sur un score maximal de 10, un score de symptôme global >7 sur un score maximal de 10 et un score endoscopique bilatéral de polypose nasale ≥ 5 sur un score maximal de 8 (avec un score minimal de 2 dans chaque narine). Les patients devaient également avoir eu au moins une chirurgie des polypes nasaux au cours des 10 dernières années.
Les principales caractéristiques à l’inclusion comprenaient : score total moyen endoscopique de polypose nasale de 5,5 (ET=1,29) ; score d’obstruction nasale moyen selon l’EVA de 9,0 (ET = 0,83) ; score global moyen des symptômes selon l’EVA de 9,1 (ET = 0,74) ; score moyen de la perte d’odorat de 9,7 (ET = 0,72) ; score total moyen SNOT-22 de 64,1 (ET = 18,32). La moyenne géométrique du taux d’éosinophiles était de 390 cellules/µL (IC 95% : 360 ; 420). De plus, 27 % des patients présentaient une Maladie Respiratoire Aggravée par l'Aspirine et 48% avaient eu au moins un traitement par corticostéroïdes oraux pour la polypose naso-sinusienne au cours des 12 derniers mois.
Les patients ont reçu une dose de 100 mg de mépolizumab ou de placebo, administrée par voie sous- cutanée une fois toutes les 4 semaines, en plus de leur traitement de fond par corticothérapie intranasale.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la variation du score endoscopique total de polypose nasale entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 52 et la variation de la moyenne du score d’obstruction nasale selon l’EVA entre l'inclusion et les semaines 49 à 52. Le critère d’évaluation secondaire clé était le délai avant la première chirurgie des polypes nasaux pendant l’étude jusqu'à la semaine 52 (la chirurgie était définie comme toute intervention entraînant une incision et une ablation de tissu [par exemple, une polypectomie] dans la cavité nasale). Les patients qui ont reçu le mépolizumab ont présenté des améliorations (diminutions) significativement plus importantes du score total endoscopique de PN à la semaine 52 et du score d'obstruction nasale selon l’EVA au cours des semaines 49 à 52 par rapport au placebo, et tous les critères d'évaluation secondaires étaient statistiquement significatifs en faveur du mépolizumab (voir Tableau 5 et Figure 1).
18 Tableau 5 : Résumé des résultats des critères primaires et secondaires (population en intention de traiter) Placebo Mepolizumab 100 mg SC (N=201) (N=206) Co-critères d’évaluation Score total endoscopique à la semaine 52 a Score médian à l’inclusion dans l’étude (min ; max) 6.0 (0 ; 8) 5,0 (2 ; 8) Variation médiane par rapport à l’inclusion dans l’étude 0.0 -1,0 Valeur de p b <0,001 Différence de médianes (IC 95%) c -0,73 (-1,11 ; -0,34) Amélioration ≥1-point, n (%) 57 (28) 104 (50) Amélioration ≥2-point, n (%) 26 (13) 74 (36) Score d’obstruction nasale selon l’EVA (semaines 49 à 52) a Score médian à l’inclusion dans l’étude (min ; max) 9.14 (5,31 ; 10,00) 9.01 (6.54 ; 10,00) Variation médiane par rapport à l’inclusion dans l’étude -0,82 -4,41 Valeur de p b <0,001 Différence de médianes (IC 95%) c -3,14 (-4,09 ; -2,18) Amélioration ≥1-point, n (%) 100 (50) 146 (71) Amélioration ≥3-point, n (%)d 73 (36) (60) Critère secondaire clé Délai avant la première chirurgie des polypes nasaux Participants avec chirurgie 46 (23) 18 (9) Hazard ratio (Mepolizumab/Placebo) (IC 95%) e 0,43 (0,25 ; 0,76) Valeur de pe 0,003 Autres critères d’évaluation secondaires Score total selon l’EVA (semaines 49 à 52) a Score médian à l’inclusion dans l’étude (min ; max) 9,20 (7,21 ; 10,00) 9,12 (7,17 ; 10,00) Variation médiane par rapport à l’inclusion dans l’étude -0,90 -4,48 Valeur de p b <0,001 Différence de médianes (IC 95%) c -3,18 (-4,10 ; -2,26) Amélioration ≥ 2,5-point (%)f 40 64 Score total SNOT-22 à la semaine 52 a, g
n 198 205 Score médian à l’inclusion dans l’étude (min, max) 64,0 (19 ; 110) 64,0 (17 ; 105) Variation médiane par rapport à l’inclusion dans l’étude -14,0 -30,0 Valeur de p b <0,001 Différence de médianes (IC 95%) c -16,49 (-23,57 ; -9,42) Amélioration ≥28-point (%)f 32 54
19 Patients ayant eu recours à des corticostéroïdes systémiques pour des polypes nasaux jusqu'à la semaine 52 Nombre de patient avec ≥1 traitement 74 (37) 52 (25) Odds Ratio par rapport au Placebo (IC 95%)h 0,58 (0,36 ; 0,92) Valeur de ph 0,020 Score composite selon l’EVA – Symptômes nasaux (semaines 49 à 52) a, i Score médian à l’inclusion dans l’étude (min ; max) 9,18 (6.03 ; 10.00) 9,11 (4,91 ; 10,00) Variation médiane par rapport à l’inclusion dans l’étude -0.89 -3,96 Valeur de p b <0,001 Différence de médianes (95% IC) c -2,68 (-3,44 ; -1,91) Amélioration ≥2-point (%)f 40 66 Score de perte de l’odorat selon l’EVA (semaines 49 à 52) a
Score médian à l’inclusion dans l’étude (min ; max) 9,97 (6,69 ; 10,00) 9,97 (0,94 ; 10,00) Variation médiane par rapport à l’inclusion dans l’étude 0,00 -0,53 Valeur de p b <0,001 Différence de médianes (IC 95%) c -0,37 (-0,65 ; -0,08) Amélioration ≥3-point (%) f 19 36 a Les patients ayant subi une chirurgie nasale/sinusoplastie avant la visite se sont vus attribuer leur plus mauvais score observé avant leur chirurgie nasale/sinusoplastie. Les patients qui ont arrêtés l'étude sans avoir subi de chirurgie nasale/sinusoplastie se sont vu attribuer leur plus mauvais score observé avant leur retrait de l'étude. b Basé sur le test de la somme des rangs de Wilcoxon c Régression quantile avec comme co-variables : groupe de traitement, région géographique, score à l’inclusion et log(e) du taux d’éosinophiles à l’inclusion. d Une amélioration de trois points de l’obstruction nasale selon l’EVA a été identifiée comme étant un changement significatif pour le patient pour cette évaluation. e Estimé selon un modèle de Cox à risque proportionnel avec le groupe de traitement, la région géographique, le score total endoscopique à l’inclusion (lu au niveau central), l’obstruction nasale à l’inclusion selon l’EVA, le log(e) du taux d’éosinophiles à l’inclusion et le nombre de chirurgies précédentes (1, 2, >2 en ordinal) comme co-variables. f Le seuil d'amélioration a été identifié comme étant un changement significatif pour le patient pour cette évaluation. g Amélioration observée dans les 6 domaines des symptômes et conséquences associés à la polypose naso-sinusienne. h Analyse utilisant un modèle de régression logistique avec comme co-variables : groupe de traitement, région géographique, nombre de traitement par corticostéroïdes oraux pour les polypes nasaux au cours des 12 derniers mois (0, 1, >1 en ordinal), score endoscopique total de polypose nasale à l’inclusion (lu au niveau central), score d’obstruction nasale selon l’EVA à l’inclusion et log(e) du taux d’éosinophiles à l’inclusion. i Score composite selon l’EVA incluant l’obstruction nasale, l'écoulement nasal, les mucosités
dans la gorge et la perte d'odorat.
Délai avant la première chirurgie des polypes nasaux pendant l’étude
Au cours de la période de traitement de 52 semaines, les patients du groupe mépolizumab avaient une probabilité plus faible de recourir à une chirurgie des polypes nasaux que les patients du groupe placebo. Le risque de chirurgie sur la période de traitement était significativement plus faible de 57% pour les patients traités par mépolizumab par rapport au placebo (Hazard ratio : 0,43 ; IC 95% 0,25 ; 0,76 ; p=0,003).
20 Figure 1: Courbe de Kaplan Meier du délai avant la première chirurgie des polypes nasaux
Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg SC (N=206) Probabilité d’ événements (%)
Nombre d’individus à risque Placebo 100 mg SC
Délai avant l'événement (semaines)
Une analyse post-hoc de la proportion de patients avec chirurgie a montré une réduction de 61 % de la probabilité de chirurgie par rapport au placebo (OR : 0,39, IC 95 % : 0,21 ; 0,72 ; p= 0,003).
Patients présentant une polypose naso-sinusienne avec un asthme associé
Chez 289 (71%) patients avec un asthme associé, les analyses pré-définies ont montré des améliorations des co-critères d’évaluation principaux cohérentes avec celles observées dans la population globale chez les patients ayant reçu 100 mg de mépolizumab par rapport au placebo. De plus, chez ces patients, il a été observé une amélioration plus importante entre l’inclusion dans l'étude et la semaine 52 du contrôle de l'asthme mesuré par le Questionnaire de Contrôle de l’Asthme (ACQ- 5) pour le mépolizumab 100 mg par rapport au placebo (changement médian [Q1, Q3] de -0,80 [-2,20, 0,00] et 0,00 [-1,10 ; 0,20], respectivement).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite
L’étude MEA115921, une étude randomisée de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué 136 patients adultes atteints de granulomatose éosinophilique avec polyangéite avec antécédents de forme de la maladie récidivante ou réfractaire et recevant une dose stable de corticothérapie orale (corticostéroïdes par voie orale ; ≥ 7,5 à ≤50 mg/jour de prednisolone/prednisone), avec ou sans traitement immunosuppresseur avec dose stable (à l’exclusion de la cyclophosphamide). D’autres traitements de fond standards étaient autorisés pendant l’étude. 53% (n=72) des patients recevaient de façon concomitante un traitement immunosuppresseur avec dose stable. Les patients présentant une granulomatose éosinophilique avec polyangéite menaçant un organe ou le pronostic vital ont été exclus de l’étude MEA115921. Les patients ont reçu soit 300 mg de mépolizumab soit un placebo, administrés par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines, en plus de leur traitement de fond par prednisolone/prednisone, avec ou sans traitement immunosuppresseur. Les doses de corticostéroïdes par voie orale ont été ajustées selon l’appréciation de l’investigateur.
21 Rémission
Les co-critères d’évaluation principaux étaient : la durée totale cumulée de rémission, définie par un BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 4 mg/jour ; et la proportion de patients en rémission aux semaines 36 et 48 de la période de traitement de l’étude. Un BVAS=0 correspond à l’absence de vascularite active.
Par rapport au groupe placebo, une augmentation significative de la durée cumulée en rémission a pu être observée chez les patients recevant 300 mg de mépolizumab. De plus, une proportion significativement plus grande de patients recevant 300 mg de mépolizumab a été en rémission aux semaines 36 et 48 par rapport au groupe placebo (tableau 6).
Pour les deux co-critères d’évaluation principaux, l’effet bénéfique du traitement par 300 mg de mépolizumab a été observé par rapport au placebo, que les patients aient reçu ou non un traitement immunosuppresseur en plus de la corticothérapie de fond.
En utilisant comme définition de la rémission pour le critère d’évaluation secondaire (BVAS=0 et prednisolone/prednisone ≤ 7,5 mg/jour), la durée cumulée de la rémission était également significativement plus longue (p<0,001) et la proportion de patients en rémission aux semaines 36 et 48 plus large (p<0,001), pour les patients qui recevaient 300 mg de mépolizumab, par rapport au groupe placebo.
Tableau 6 : Analyse des co-critères d’évaluation principaux Nombre (%) de patients Placebo Mepolizumab (300 mg) N=68 N=68 Durée cumulée en rémission sur 52 semaines 0 55 (81) 32 (47) >0 à <12 semaines 8 (12) 8 (12) 12 à <24 semaines 3 (4) 9 (13) 24 à <36 semaines 0 10 (15) ≥36 semaines 2 (3) 9 (13) Odds ratio (mépolizumab/placebo) 5,91 IC 95 % --- 2,68 ; 13,03 Valeur du p --- <0,001 Patients en rémission aux Semaines 36 et 48 2 (3) 22 (32) Odds ratio (mépolizumab/placebo) 16,74 IC 95 % --- 3,61 ; 77,56 Valeur du p --- <0,001 Un odds ratio >1 est en faveur du mépolizumab. Rémission : BVAS=0 et dose de corticothérapie orale ≤ 4mg / jour.
Rechute
Par rapport au placebo, le délai de survenue de la première rechute était significativement plus long chez les patients recevant 300 mg de mépolizumab (p<0,001). De plus, une réduction de 50 % du taux de rechutes annuel a été observée par rapport au placebo : respectivement 1,14 vs 2,27.
Réduction des corticostéroïdes oraux
Au cours des semaines 48-52, une diminution significative de la dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux a été observée chez les sujets traités par mépolizumab par rapport à ceux
22 recevant le placebo. De la semaine 48 à la semaine 52, 59 % et 44 % des patients traités par mépolizumab ont réussi à réduire leur dose quotidienne moyenne de CSO respectivement ≤ 7,5 mg et ≤ 4 mg, comparé à 33 % et 7 % des patients du groupe placebo. 18 % des patients du groupe mépolizumab ont réussi à arrêter complètement leur corticothérapie orale par rapport à 3 % dans le groupe placebo.
Questionnaire de Contrôle de l’Asthme (Asthma Control Questionnaire) – 6 (ACQ-6)
Pendant les semaines 49 à 52, une amélioration significative de la moyenne du score ACQ a été rapportée chez les patients traités par mépolizumab par rapport aux patients recevant le placebo.
Syndrome hyperéosinophilique
L’étude 200622 était une étude de 32 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui a inclus 108 patients ≥ 12 ans présentant un syndrome hyperéosinophilique. Les patients recevaient soit 300 mg de mépolizumab soit du placebo, administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines concomitamment au traitement habituel de leur syndrome hyperéosinophilique. Dans l’étude 200622, les traitements du syndrome hyperéosinophilique incluaient entre autres : les corticostéroïdes oraux (CSO), les immunosuppresseurs, les traitements cytotoxiques ou d’autres traitements symptomatiques associés au syndrome hyperéosinophilique comme l’oméprazole. Les patients entrant dans l’étude avaient connu au moins deux poussées de syndrome hyperéosinophilique dans les 12 derniers mois et avaient un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 1 000 cellules/µL pendant la sélection. Les patients présentant un réarrangement FIP1L1-PDGFRα étaient exclus de l’étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude 200622 était la proportion de patients ayant eu une poussée de syndrome hyperéosinophilique au cours des 32 semaines de traitement. Une poussée de syndrome hyperéosinophilique est définie comme une aggravation des signes cliniques et des symptômes de syndrome hyperéosinophilique nécessitant l’augmentation de la posologie des CSO ou l’augmentation de la posologie/ajout d’un traitement cytotoxique ou d’immunosuppresseur utilisés dans le traitement du syndrome hyperéosinophilique, ou bien nécessitant une dose de CSO en aveugle en raison d’une augmentation des éosinophiles sanguins (à 2 occasions ou plus). L’analyse principale a comparé les patients qui ont présenté une poussée de syndrome hyperéosinophilique ou qui ont arrêté l’étude, dans les groupes mépolizumab et placebo. Sur les 32 semaines de traitement, 50% de patients en moins ont présenté une poussée de syndrome hyperéosinophilique ou ont arrêté l’étude lorsqu’ils étaient traités avec 300 mg de mépolizumab par rapport au placebo ; 28% versus 56% respectivement (OR 0,28, IC 95% : 0,12 ;0,64) (voir tableau 8). Les critères d’évaluation secondaires étaient : le délai de survenue de la première poussée du syndrome hyperéosinophilique, la proportion de patients ayant eu une poussée de syndrome hyperéosinophilique au cours des semaines 20 à 32, le taux de poussées de syndrome hyperéosinophilique et la variation par rapport à l’inclusion de la gravité de la fatigue. Tous les critères d’évaluation secondaires étaient statistiquement significatifs et confortaient le critère principal (voir Figure 2 et Tableau 8).
Tableau 7 : Résultats du critère principal/analyse dans la population en Intention de Traiter (Etude 200622) Mépolizumab Placebo 300 mg N= 54 N= 54 Proportion de patients ayant eu une poussée de syndrome hyperéosinophilique Patients avec ≥1 poussée de syndrome 15 (28) 30 (56) hyperéosinophilique ou qui ont arrêté l’étude (%)
23 Mépolizumab Placebo 300 mg N= 54 N= 54 Patients avec ≥1 poussée de syndrome 14 (26) 28 (52) hyperéosinophilique (%) Patients sans poussée de syndrome 1 (2) 2 (4) hyperéosinophilique qui ont arrêté l’étude (%) Odds ratio (IC 95%) 0.28 (0.12, 0.64) CMH p-value 0.002 CMH : Cochran-Mantel-Haenszel
Délai de survenue de la première poussée
Les patients qui ont reçu 300 mg de mépolizumab ont présenté une augmentation significative du délai de survenue de la première poussée de syndrome hyperéosinophilique comparé à ceux qui ont reçu le placebo. Le risque de première poussée de syndrome hyperéosinophilique pendant la période de traitement était 66% inférieur pour les patients traités avec Nucala par rapport à ceux recevant le placebo (Hazard Ratio : 0,34 ; IC 95 % 0,18 ; 0.67; p=0,002).
Figure 2 : Courbe de Kaplan Meier pour le délai de survenue de la première poussée de syndrome hyperéosinophilique
Placebo (N=54) Mépolizumab 300mg SC (N=54) Pro bab ilité de l’év ène me nt (%)
Nombre à risque Placebo 300mg SC
Durée jusqu’à l’évènement (Semaines)
24 Tableau 8 : Résultats des autres critères secondaires dans la population en intention de traiter (Etude 200622) Mépolizumab Placebo 300 mg N= 54 N= 54 Poussées de syndrome hyperéosinophilique au cours des semaines 20 à 32 Patients avec ≥1 poussée de 9 (17) 19 (35) syndrome hyperéosinophilique ou qui ont arrêté l’étude (%) Odds ratio (IC 95%) 0,33 (0,13;0,85) CMH p-value 0,02 Taux de poussées de syndrome hyperéosinophilique Taux moyen estimé/an 0,50 1,46 Ratio des taux (IC 95%)a 0,34 (0,19; 0,63) Test de la somme des rangs de 0,002 Wilcoxon Valeur de p Variation entre l’inclusion et la semaine 32 de la gravité de la fatigue basée sur l’item 3 du Brief Fatigue Inventory (BFI) (plus mauvais niveau de fatigue au cours des dernières 24h)b Variation médiane de l’item 3 du -0,66 0,32 BFI Comparaison (mepolizumab vs. 0,036 placebo) Test de la somme des rangs de Wilcoxon Valeur de p a Ratio des taux <1 en faveur de mépolizumab. b les patients avec des données manquantes incluaient la pire valeur observée. Item 3 du BFI : 0 = aucune fatigue à 10 = plus mauvais niveau de fatigue imaginable CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Etude d’extension en ouvert
L’étude 205203 de 20 semaines était une étude d’extension en ouvert de l’étude 200622. Il était permis d’ajuster le traitement du syndrome hyperéosinophilique selon les traitements standards locaux tout en maintenant le traitement par mépolizumab à 300 mg en commençant à la semaine 4. Dans cette étude, l’effet du traitement par mépolizumab sur la réduction des poussées de syndrome hyperéosinophilique rapportées pendant l’étude 200622 était maintenu pour les patients qui avaient continué le traitement par mépolizumab dans l’étude 205203, parmi ceux-ci, 94% (47/50) des patients n’ont pas présenté de poussée. Parmi les 72 patients nécessitant un traitement par CSO pendant les semaines 0 à 4 de l’étude d’extension, 28% des patients ont atteint une réduction de la dose de CSO quotidienne moyenne de ≥ 50% pendant les semaines 16 à 20.
Population pédiatrique
Asthme sévère réfractaire à éosinophiles
34 adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans) ont été inclus dans l’étude MEA115588 et dans l’étude en double-aveuble contrôlée contre placebo 200862. Sur ces 34 patients, 12 ont reçu le placebo, 9 ont reçu 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse et 13 ont reçu 100 mg de mépolizumab par voie
25 sous-cutanée. Une analyse combinée de ces études a montré une réduction cliniquement significative de 40 % des exacerbations chez les adolescents traités par mépolizumab par rapport à ceux recevant le placebo (ratio 0,60 ; IC 95 % : 0,17 ; 2,10).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite
Il n’y a pas de données cliniques disponibles chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans.
Syndrome hyperéosinophilique
4 adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ont été inclus dans l’étude 200622 ; 1 adolescent a reçu du mépolizumab 300 mg et 3 adolescents ont reçu du placebo pendant 32 semaines. L’adolescent traité avec mépolizumab dans l’étude 200622 de 32 semaines n’a pas eu de poussée de syndrome hyperéosinophilique. Les 4 adolescents qui ont terminé l’étude 200622 ont continué dans l’étude d’extension en ouvert de 20 semaines 205203 au cours de laquelle 1 adolescent sur les 4 a eu une poussée de syndrome hyperéosinophilique.