Novoeight 500 ui, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Surveillance du traitement
Au cours du traitement, une mesure appropriée des taux de facteur VIII est recommandée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence de renouvellement des injections. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, ce qui démontre la variabilité des demi-vies et des taux de récupération. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Une étude pharmacocinétique à dose unique menée chez des patients adultes a montré que la concentration maximale (C<sub>max</sub>) et l'exposition totale (ASC) ont augmenté avec l'IMC croissant, ce qui indique que des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients en insuffisance pondérale (IMC < 18,5 kg/m²) et une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²), cependant les données ne sont pas suffisantes pour recommander un ajustement de la dose spécifique, voir rubrique 5.2.
Dans le cas particulier d'une intervention chirurgicale majeure, un suivi précis du traitement substitutif par des tests de la coagulation (activité plasmatique de facteur VIII) est indispensable.
Lors de l'utilisation d'un test <i>in vitro </i>chronométrique en un temps basé sur le temps de céphaline activée (TCA) pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons sanguins des patients, les
résultats de l'activité du facteur VIII plasmatique peuvent être significativement affectés à la fois par le type de réactif pour le TCA et par l'étalon de référence utilisé dans le test. Par ailleurs, il peut y avoir des différences significatives entre les résultats obtenus par un test chronométrique en un temps basé sur le TCA et le test chromogénique selon la Pharmacopée Européenne. Ceci a son importance en particulier lors du changement de laboratoire et/ou des réactifs utilisés dans le test.
Posologie
La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au taux plasmatique humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité coagulante du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal.
<i>Traitement à la demande </i>
Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :
Nombre d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque patient en fonction de l'efficacité clinique constatée.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la durée correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour la détermination des posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et en cas de chirurgie :
<b>Tableau 1 Guide pour la détermination des posologies à administrer lors des épisodes </b><b>hémorragiques et en cas de chirurgie </b>
Intensité de l'hémorragie / type Taux de FVIII nécessaire Fréquence des injections (heures) /
<u>d'intervention chirurgicale (%) (UI/dl) durée du traitement (jours) </u>
Hémorragie
Début d'hémarthrose, d'hémorragie 20 à 40 Répéter l'injection toutes les 12 à musculaire ou buccale 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation
Hémarthrose, hémorragie musculaire 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 12 à ou hématome plus étendus 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë
Hémorragies mettant en jeu le 60 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à
<u>pronostic vital 24 heures jusqu'à disparition du </u>
Intensité de l'hémorragie / type Taux de FVIII nécessaire Fréquence des injections (heures) /
<u>d'intervention chirurgicale (%) (UI/dl) durée du traitement (jours) </u>
<u>risque vital </u>
Chirurgie
<i>Mineure dont extraction dentaire </i>30 à 60 Injection toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation
<i>Majeure </i>80 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à (pré- et post-opératoire) 24 heures jusqu'à obtention d'une cicatrisation suffisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité coagulante du facteur VIII
<u>entre 30 % et 60 % (UI/dl) </u>
<i>Prophylaxie </i>
Pour le traitement prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients présentant une hémophilie A sévère, les doses usuelles recommandées sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine. Chez les adultes et les adolescents (> 12 ans) un schéma posologique moins fréquent (40 à 60 UI/kg tous les 3 jours ou 2 fois par semaine) sera envisagé. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
<i>Chirurgie </i>
Il existe une expérience limitée concernant la chirurgie chez les enfants.
<i>Sujets âgés </i>
Il n'existe aucune expérience chez les patients de plus de 65 ans.
<i>Population pédiatrique </i>
Pour le traitement prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients de moins de 12 ans, des doses de 25 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou de 25 à 60 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine sont recommandées. Pour les enfants de plus de 12 ans, les doses recommandées sont identiques à celles des adultes.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
La vitesse d'injection recommandée pour NovoEight est de 1 à 2 ml/min. Elle doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
NovoEight contient du turoctocog alfa, un facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec un domaine B tronqué. Cette glycoprotéine possède la même structure que le facteur VIII endogène humain activé et les modifications post-traductionnelles sont similaires à celles du FVIII dérivé du plasma. Le site de sulfatation de la tyrosine, présent en position Tyr1680 du FVIII endogène humain, site important pour la liaison du FVIII au facteur von Willebrand, est entièrement sulfaté dans la molécule de turoctocog alfa. Lorsque le FVIII est injecté à un patient hémophile, il se lie au facteur von Willebrand endogène dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII et le facteur von Willebrand constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique en FVIII est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
À noter, le taux de saignement annualisé (ABR) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.
Efficacité clinique
Quatre essais multicentriques en ouvert et non contrôlés ont été conduits afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de NovoEight dans la prévention et le traitement des hémorragies et durant une intervention chirurgicale chez les patients présentant une hémophilie A sévère (activité FVIII ≤ 1 %). Trois de ces essais ont été réalisés chez des patients préalablement traités et le quatrième chez des patients non préalablement traités. Les essais portaient sur 298 patients exposés : 175 adultes ou adolescents d'au moins 12 ans sans inhibiteurs (≥ 150 jours d'exposition), 63 enfants préalablement traités de moins de 12 ans sans inhibiteurs (≥ 50 jours d'exposition) et 60 non préalablement traités âgés de moins de 6 ans.
Cent-quatre-vingt-huit patients préalablement traités sur 238 ont également participé à l'essai d'extension de sécurité. La sécurité du traitement par NovoEight, ainsi que l'effet hémostatique et
préventif attendu ont été démontrés. Sur les 3 293 hémorragies rapportées chez 298 patients, 2 902 (88,1 %) ont été corrigées par une à deux injections de NovoEight.
Tableau 3 Consommation de NovoEight et taux de succès hémostatique chez des patients non préalablement traités et des patients préalablement traités
| Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablemen t traités |
Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablemen t traités |
Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablemen t traités |
Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablemen t traités |
Adultes (≥ 18 ans) Patients préalablemen t traités |
Total | |
| Nombre de patients |
60 | 31 | 32 | 24 | 151 | 298 |
| Dose prophylactiqu e par patient (UI/kg PC) Moyenne (DS) Min ; Max |
45,2 (14,4) 4,5 ; 363,8 |
41,5 (8,1) 3,4 ; 196,3 |
38,4 (9,4) 3,2 ; 62,5 |
28,5 (9,3) 17,4 ; 73,9 |
28,5 (8,3) 12,0 ; 97,4 |
32,8 (10,9) 3,2 ; 363,8 |
| Dose de traitement des épisodes hémorragique s (UI/kg PC) Moyenne (DS) Min ; Max |
43,6 (15,2) 11,9 ; 118,9 |
44,0 (12,6) 21,4 ; 193,8 |
40,4 (10,5) 24,0 ; 71,4 |
29,3 (10,3) 12,4 ; 76,8 |
35,0 (12,3) 6,4 ; 104,0 |
37,5 (13,4) 6,4 ; 193,8 |
| Taux de succèsa % |
87,0 % | 92,2 % | 88,4 % | 85,1 % | 89,6 % | 88,9 % |
PC : poids corporel, DS : déviation standard
a Le succès est défini par un classement « Excellent » ou « Bon ».
Les données cliniques pré-autorisation ont été corroborées par une étude de sécuritée non interventionnelle post-autorisation, menée afin de fournir une documentation supplémentaire de l'immunogénicité ainsi que de l'efficacité et de la sécurité de NovoEight dans la pratique clinique de routine. Au total, 68 patients précédemment traités (> 150 JCPA), dont 14 patients < 12 ans et 54 patients ≥ 12 ans, ont reçu un traitement à la demande (N = 5) ou prophylactique (N = 63) pour un total de 87,8 patients-années et 8 967 JCPA.
Chirurgie
Au total, 30 interventions chirurgicales ont été réalisées chez 25 patients, dont 26 interventions majeures et 4 interventions mineures. L'hémostase a été obtenue avec succès lors de toutes les interventions et aucun échec thérapeutique n'a été rapporté.
Les données sur l'induction de tolérance immune (ITI) ont été collectées chez des patients atteints d'hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs au facteur VIII. Au cours des essais cliniques menés sur des patients non préalablement traités, 21 patients ont été traités par ITI et 18 patients (86 %) ont terminé l'ITI avec un résultat négatif au test de l'inhibiteur.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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