Nomanesit 85 mg/500 mg comprimé pelliculé

Absorption

Les essais cliniques comparatifs d'interaction et de biodisponibilité avec l'association de sumatriptan et de naproxène ont démontré que le produit d'association, NOMANESIT, n'avait pas d'effet significatif sur la biodisponibilité totale du sumatriptan et du naproxène par rapport à l'administration des principes actifs en tant que composants uniques. Dans un essai croisé sur 16 sujets, la pharmacocinétique des deux composants administrés sous forme de sumatriptan/naproxène était similaire pendant une crise de migraine et pendant une période sans migraine.

Sumatriptan

Le succinate de sumatriptan, administré sous forme de NOMANESIT, a une concentration maximale moyenne (Cmax) d'environ 40 ng/ml lorsqu'il est administré pendant la migraine. Le Tmax médian du succinate de sumatriptan, lorsqu'il est administré sous forme de NOMANESIT, était de 1,5 heure (intervalle : 0,5 à 4,0 heures).

Le naproxène n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du sumatriptan après l'administration de NOMANESIT. L'exposition (AUC) au sumatriptan après l'administration de NOMANESIT est proportionnelle à la dose de sumatriptan. La Cmax est 17 % plus élevée que celle du sumatriptan 85 mg administré seul chez des volontaires sains.

La Cmax du sumatriptan est multipliée par 1,6 et l'AUC augmente proportionnellement à la dose après deux doses prises à 2 heures d'intervalle par rapport à une dose unique de NOMANESIT.

La biodisponibilité du succinate de sumatriptan est d'environ 14 %, principalement en raison du métabolisme présystémique (premier passage) et en partie en raison d'une absorption incomplète.

Naproxène

Après l'administration de NOMANESIT, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de naproxène est retardé et la Cmax est inférieure de 25 % par rapport au naproxène administré seul chez des volontaires sains. Le naproxène sodique, administré sous forme de NOMANESIT, a une Cmax d'env. 50 µg/ml et un Tmax médian de 6 heures (intervalle : 3 à 16 heures) pendant la migraine, soit environ 3 à 5,5 heures plus tard que l'administration d'une dose unique de naproxène selon la documentation. Ceci est probablement dû à un retard de vidange gastrique induit par le sumatriptan.

L'exposition (AUC) du naproxène après l'administration de NOMANESIT est proportionnelle à la dose de naproxène.

La Cmax du naproxène est multipliée par 1,5 et l'AUC par 1,6 après deux doses prises à 2 heures d'intervalle, par rapport à une dose unique de NOMANESIT.

Le naproxène sodique est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité in vivo de 95 %.

Administration concomitante avec des aliments

Les aliments n'ont pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité du succinate de sumatriptan ou du naproxène sodique administré sous NOMANESIT, mais ont légèrement retardé le Tmax du succinate de sumatriptan d'environ 0,6 heure. Ces données indiquent que NOMANESIT peut être administré sans tenir compte de l'alimentation.

Distribution

Sumatriptan

La liaison du sumatriptan aux protéines plasmatiques est faible (14-21 %) et le volume moyen de distribution est de 170 litres.

Naproxène

La liaison du naproxène aux protéines à des doses normales est supérieure à 99 %.

Biotransformation

Sumatriptan

Le sumatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase A. Le principal métabolite du sumatriptan, l'analogue de l'acide indole acétique, est principalement excrété dans les urines, où il est présent sous forme d'acide libre et de glucuronide conjugué. Il n'a pas d'activité 5HT1 ou 5HT2 connue. Les métabolites mineurs n'ont pas été identifiés.

Naproxène

30 % du naproxène est converti dans le foie (isoenzymes CYP450 1A2, 2C8 et 2C9) en 6-O-déméthyl-naproxène, pharmacologiquement inactif. Le naproxène et le 6-O-déméthyl-naproxène sont tous deux métabolisés en leurs métabolites conjugués respectifs, glucuronide ou sulfate.

Élimination

Sumatriptan

La demi-vie d'élimination du sumatriptan est d'environ 2 heures. La clairance plasmatique totale moyenne est d'environ 1 160 ml/min et la clairance rénale moyenne est d'environ 260 ml/min. La clairance non rénale représente environ 80 % de la clairance totale, ce qui suggère que le sumatriptan est principalement éliminé par le métabolisme oxydatif médié par la monoamine oxydase A.

Naproxène

Avec l'augmentation de la dose, l'excrétion urinaire du naproxène est plus rapide que ce que l'on pourrait attendre d'un processus linéaire. La demi-vie plasmatique est d'environ 11 à 15 heures. Environ 95 % de la dose administrée est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de naproxène, de 6-O-déméthyl-naproxène ou de formes conjuguées des substances mentionnées.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacologique clinique formelle n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de l'association sumatriptan/naproxène chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

Sumatriptan

Le sumatriptan n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, la clairance non rénale représente environ 80 % de la clairance totale. Le sumatriptan doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Naproxène

La pharmacocinétique du naproxène chez les sujets atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale ne montre aucune différence dans la demi-vie, aucun signe d'accumulation du naproxène ou de diminution de la liaison aux protéines. Cependant, comme le naproxène est métabolisé en conjugués principalement excrétés par les reins, il existe un risque d'accumulation des métabolites du naproxène en cas d'insuffisance rénale, bien que cela soit moins probable avec le traitement épisodique proposé pour l'association sumatriptan/naproxène. Cependant, la prudence est de mise lorsque l'association sumatriptan/naproxène est administré à des patients souffrant d'insuffisance rénale. La prise de sumatriptan/naproxène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacologique clinique formelle n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de l'association sumatriptan/naproxène chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique.

Sumatriptan

La biodisponibilité du sumatriptan après administration orale peut être nettement augmentée chez les patients souffrant d'une maladie du foie. Les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée présentaient une augmentation d'environ 80 % de l'AUC (Aire Sous la Courbe) et de la Cmax par rapport aux sujets sains. Le profil pharmacocinétique du sumatriptan chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) a montré que ces patients, après une dose orale de 50 mg, ont des concentrations plasmatiques de sumatriptan beaucoup plus élevées que les sujets sains. L'association sumatriptan/naproxène contenant 85 mg de sumatriptan, son utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée n'est pas recommandée. L'association sumatriptan/naproxène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Naproxène

Le naproxène est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une maladie hépatique active (voir rubrique 4.3).

Population âgée

Aucune étude pharmacologique clinique formelle n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de l'association sumatriptan/naproxène chez les personnes âgées.

Sumatriptan

La pharmacocinétique du sumatriptan ne semble pas être modifiée chez les personnes âgées. Cependant, son utilisation chez les patients âgés n'est pas recommandée en raison de la présence probable de maladies concomitantes, d'une diminution de la fonction hépatique et de facteurs de risque cardiovasculaire.

Naproxène

Des études sur le naproxène indiquent que, bien que la concentration plasmatique totale du naproxène soit inchangée, la fraction non liée est augmentée chez les personnes âgées.

La signification clinique de ce résultat n'est pas claire, bien qu'il soit possible que l'augmentation de la concentration libre de naproxène puisse être associée à une augmentation du taux d'événements indésirables pour une dose donnée chez certains patients âgés.

Origine ethnique

L'effet de la race sur la pharmacocinétique de l'association sumatriptan/naproxène n'a pas été étudié.

Toxicité à doses répétées

Des études de toxicologie orale à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées chez la souris avec l'association de sumatriptan/naproxène. La toxicité de l'association sumatriptan/naproxène après administration orale répétée à des souris était caractéristique de la toxicité connue du naproxène (cibles du tractus gastro-intestinal et des reins) ; les types de toxicité qui sont apparus n'ont pas été modifiés par l'administration combinée avec le sumatriptan. En général, les femelles étaient plus sensibles que les mâles à une dose similaire de naproxène ; cela peut être lié aux différences d'exposition (Cmax), qui était généralement plus élevée (~1,5 fois) chez les femelles que chez les mâles à une dose similaire. Des décès sont survenus à des doses de ≥100 mg/kg/jour de naproxène chez les souris mâles et de ≥50 mg/kg/jour chez les souris femelles lorsqu'elles étaient administrées seules et en association avec le sumatriptan.

Les principales toxicités ont été observées au niveau de l'estomac et des reins. Dans l'estomac, les changements étaient principalement localisés dans la région pylorique de l'estomac glandulaire (s'étendant au duodénum et au jéjunum chez les femelles) et se caractérisaient par des érosions et des ulcères accompagnés d'inflammation et d'hyperplasie glandulaire chez les animaux ayant reçu de fortes doses de naproxène seul ou en association avec le sumatriptan. Dans les reins, la dilatation des tubules corticaux a été identifiée comme toxicité primaire (suite à l'administration de naproxène seul ou en association avec le sumatriptan). La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) était de 100/30 mg/kg/jour de sumatriptan/naproxène après 13 semaines d'administration orale quotidienne répétée à des souris mâles et femelles. L'exposition moyenne (AUC0 inf) des souris au sumatriptan à la NOAEL était 30 à 38 fois supérieure à l'exposition humaine au sumatriptan et 0,8 à 1,4 fois à l'exposition au naproxène après une dose orale unique de comprimé de sumatriptan/naproxène.

Génotoxicité

Le sumatriptan et le naproxène testés seuls et en association se sont révélés négatifs dans un test de mutation inverse bactérienne in vitro et dans un test du micronoyau in vivo chez la souris. L'association de sumatriptan et de naproxène s'est révélée négative dans un essai tk in vitro sur lymphome de souris, en présence et en l'absence d'activation métabolique. Le naproxène seul et en association avec le sumatriptan s'est révélé positif dans un test de clastogénicité in vitro sur des cellules de mammifères en présence et en l'absence d'activation métabolique, tandis que le sumatriptan seul s'est révélé négatif dans ces tests. Les aberrations chromosomiques n'ont pas été induites dans les lymphocytes du sang périphérique après 7 jours d'administration biquotidienne d'une association de sumatriptan et de naproxène chez des volontaires humains.

Cancérogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association sumatriptan/naproxène.

Le potentiel cancérogène du sumatriptan a été évalué dans des études de cancérogénicité par voie orale chez la souris et le rat. Il n'y a pas eu de preuve d'une augmentation des tumeurs chez les deux espèces liées à l'administration de sumatriptan. Le potentiel cancérogène du naproxène a été évalué dans deux études de cancérogénicité par voie orale chez le rat. Aucune preuve de tumorigénicité n'a été trouvée dans l'une ou l'autre étude.

Fertilité

L'effet de l'association sumatriptan/naproxène sur la fertilité des animaux n'a pas été étudié.

Dans une étude au cours de laquelle des rats mâles et femelles ont reçu quotidiennement du sumatriptan par voie orale avant et pendant la période d'accouplement, on a observé une diminution de la fertilité liée au traitement, secondaire à une diminution de l'accouplement chez les animaux traités à raison de 50 et 500 mg/kg/jour. La dose sans effet la plus élevée pour ce résultat était de 5 mg/kg/jour, soit environ la moitié de la dose orale humaine de 100 mg sur une base de mg/m2. Dans une étude similaire sur le sumatriptan administré par voie sous-cutanée, aucun signe d'altération de la fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour, la dose maximale testée, ce qui équivaut à environ 6 fois la dose orale humaine de 100 mg sur une base de mg/m2.

L'administration orale d'une dose maximale tolérée de naproxène à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou les performances de reproduction. L'AUC du naproxène à l'état d'équilibre a été estimée à environ 0,6-0,8 de l'exposition humaine au naproxène après la prise d'un seul comprimé de sumatriptan/naproxène.

Toxicité pour le développement

L'étude de toxicité sur le développement (embryon-fœtus) de l'association sumatriptan/naproxène a été menée uniquement chez le lapin.

Le traitement oral de lapines gravides par le naproxène et l'association sumatriptan/naproxène a entraîné une toxicité maternelle, une réduction du poids des fœtus et une augmentation des résorptions totales et précoces et des morts fœtales. La toxicité maternelle s'est manifestée par une diminution du gain de poids corporel ou une perte de poids corporel pendant les périodes de traitement et une réduction de la consommation d'aliments. Le poids des fœtus (croissance) a été significativement réduit à toutes les doses administrées à la mère. Des augmentations du nombre moyen de résorptions totales par portée, de résorptions précoces par portée et de conceptus résorbés par portée ont été observées dans tous les groupes de dosage. L'incidence de trois types de malformations a été légèrement plus élevée dans les groupes traités : fusion des vertèbres caudales, anomalie septale interventriculaire isolée et artériose persistante du tronc avec anomalie septale interventriculaire secondaire. La NOAEL n'a pas été identifiée dans cette étude, et la plus faible dose combinée évaluée était associée à une exposition au naproxène (AUC) des mères inférieure ou égale à l'exposition chez l'homme après un seul comprimé de sumatriptan/naproxène.

Dans des études antérieures, le traitement oral de rates gravides par le sumatriptan pendant la période d'organogenèse a été associé à une incidence accrue d'anomalies des vaisseaux sanguins cervico-thoraciques et ombilicaux, à une toxicité embryonnaire/fœtale, à une incidence accrue d'un syndrome de malformations et à une diminution du taux de survie des petits. La dose sans effet la plus élevée était d'environ 60 mg/kg/jour, soit environ 6 fois la dose orale unique maximale recommandée chez l'homme de 100 mg sur une base de mg/m2. Le traitement oral de rates gravides au naproxène (25 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a été associé à une diminution du nombre de fœtus vivants, à une augmentation de la perte pré- et post-implantatoire et à une augmentation de l'incidence de la côte cervicale secondaire à une toxicité maternelle significative. L'exposition des femelles gravides au naproxène à l'état d'équilibre correspondait à 0,6-0,8 de l'exposition humaine au naproxène après la prise d'un seul comprimé de sumatriptan/naproxène. Les concentrations plasmatiques de naproxène chez le fœtus correspondaient à environ 0,6 des concentrations maternelles.

Toxicité pour la reproduction péri- et postnatale

Aucune étude sur le développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec l'association sumatriptan/naproxène.

Le traitement oral des rates par sumatriptan à la fin de la gestation et pendant toute la durée de la lactation a été associé à une diminution du taux de survie des petits. La dose sans effet la plus élevée pour ce résultat était de 100 mg/kg/jour, soit environ 10 fois la dose orale unique maximale recommandée chez l'homme de 100 mg sur une base de mg/m2. Le traitement oral des rates par naproxène pendant la gestation et la lactation a été associé à une diminution de la viabilité et du poids corporel de la génération F1, à un retard de maturation et à une taille légèrement inférieure de la portée vivante de la génération F2. L'AUC du naproxène à l'état d'équilibre pour les mères F0 dans cette étude a été estimée à environ 0,6-0,8 de l'exposition humaine au naproxène après un seul comprimé de sumatriptan/naproxène.